Cellesignalering

Reseptorer med intrinsisk enzymatisk aktivitet er den nest største gruppen av reseptorer etter GPCRs. De inkluderer fire typer i henhold til form av enzymatisk aktivitet av det intracellulære domenet (Figur 23a).

• Reseptor tyrosinkinaser (RTKs) ved aktivering fosforylerer kinasedomenet tyrosin aminosyrerester. DET er syv KLASSER AV RTK med forskjellige ekstracellulære domener (Figur 23b).

• Reseptor serin-treoninkinaser ved aktivering fosforylerer kinasedomenet serin og / eller treonin aminosyrerester.

• Reseptortyrosinfosfataser den iboende tyrosinfosfataseaktiviteten til det enzymatiske domenet undertrykkes ved aktivering.

• Reseptor guanylyl cyclases det enzymatiske domenet genererer den andre messenger cGMP fra GTP etter aktivering.

Figur 23 (a) de fire klasser av reseptorer med iboende enzymatisk aktivitet. Merk at kinasedomenene kan fosforylere rester som ligger på den andre reseptorkjeden (autofosforylering) eller på andre signalproteiner (som vist her). Merk at reseptorer med egen enzymatisk aktivitet med unntak av tyrosinfosfataser, har vært representert i deres aktive tilstand, det vil si etter dannelsen av dimerer ved ekstracellulær ligand. I motsetning til andre reseptorer undertrykker reseptortyrosinfosfataser deres enzymatiske aktivitet ved ligandbinding. (B) de syv underfamilier av reseptor tyrosinkinaser (RTK). Den funksjonelle rollen til de fleste av de cysteinrike, immunoglubulinlignende og fibronektinlignende ekstracellulære domenene er ikke kjent. Bare ett medlem av hver underfamilie er angitt. MERK AT PDGF -, FGF-og VEGF-reseptorene har et delt tyrosinkinase-domene; PDGF-reseptoren er vist mer detaljert I Figur 25. (EGF = epidermal vekstfaktor; NGF = nerve vekstfaktor; PDGF = blodplate-avledet vekstfaktor; FGF = fibroblast vekstfaktor; VEGF = vaskulær endotelial vekstfaktor; Eph = ephrin.)

den grunnleggende modellen for aktivering for reseptorer med egen enzymatisk aktivitet er at ligandbinding induserer dimerisering (i noen tilfeller oligomerisering) av reseptoren, som bringer sammen de cytoplasmatiske enzymatiske domenene og fører til en endring i enzymatisk aktivitet. Dimerisering kan forekomme mellom forskjellige reseptorer som binder samme ligand (heterodimerisering), eller mellom samme type reseptorkjeder (homodimerisering), eller enten. Rtk, Rtp og guanylylcyklasereseptorer danner generelt homodimerer (et unntak er epidermal vekstfaktor (EGF) reseptor tyrosinkinase), mens reseptor serin-treoninkinaser generelt danner heterodimerer. I noen tilfeller er oligomerisering av flere reseptorer nødvendig for aktivering.

vi skal nå beskrive den generelle mekanismen for aktivering Av RTKs mer detaljert. DET er flere strategier som et ekstracellulært signal kan oppnå RTK dimerization fører til aktivering av reseptoren:

• Ligander SOM EGF, SOM ER en monomer, har to bindingssteder for hver reseptorenhet.

• Blodplatederivert vekstfaktor (PDGF) er en kovalent koblet dimer, hvor en underenhet binder seg til EN PDGF-reseptorkjede, og den andre underenheten binder seg til en ANNEN PDGF-reseptorkjede (Figur 24).

• Fibroblastvekstfaktor (Fgf) binder seg til proteoglykaner (plassert på celleoverflaten eller på den ekstracellulære matrisen) og induserer clustering AV FGF-reseptorer.

• Ephriner er bundet til plasmamembranen i signalcellen i klynger, og induserer dermed assosiasjon av deres reseptorer (Kalt Eph–reseptorer) på målcellene etter celle-cellekontakt.

• insulinreseptoren er en tetramer før binding av insulin: ved insulinbinding skjer aktivering ved omlegging av de forskjellige reseptorkjedene som bringer kinasedomenene i umiddelbar nærhet.

Figur 24 Rtk aktiveres ved autofosforylering av deres intracellulære kinase-domener etter dimerisering som respons på binding av det ekstracellulære signalet (i dette eksemplet, en dimer som PDGF).

Selv om Det kan være stor variasjon i De ekstracellulære domenene Til Rtk (Figur 23b) og på måtene det ekstracellulære signalet binder seg til sin reseptor, gjelder den grunnleggende mekanismen for reseptoraktivering fortsatt (Figur 24). Assosiasjon mellom reseptorer resulterer i kryssfosforylering av kinasedomenet på HVER intracellulær hale AV RTK, en prosess som kalles autofosforylering. Dette resulterer i en økning i sin egen kinaseaktivitet, noe som forårsaker fosforylering av tyrosiner i andre deler av det cytoplasmatiske domenet (og/eller andre proteiner). Autofosforylering genererer dokkingssteder på reseptoren for nedstrøms signalproteiner som inneholder sh2-domener.

Mange proteiner kan binde seg til fosfotyrosin (pY) rester, men disse interaksjonene påvirkes av nærliggende aminosyre sidekjeder (se forrige avsnitt). FOR eksempel HAR PDGF-reseptoren spesifikke fosfotyrosinsteder, som kan binde den regulatoriske (p85) underenheten av fosfatidylinositol 3-kinase (PI 3-kinase), Et GTPase-aktiverende protein (p120 RasGAP) og fosfolipase C-g (PLC-γ), blant andre (Figur 25). Insulinreseptoren utvider sitt dockingspotensial ved å knytte seg til et stort protein, insulinreseptorsubstrat 1 (IRS-1), som har mange tyrosinrester som kan fosforyleres av insulinreseptoren (Avsnitt 4). Disse proteinene kalles ‘docking proteiner’ og kan aktiveres ved å være direkte fosforylert AV RTK, eller ved interaksjoner med andre docking proteiner eller plasmamembran molekyler. Noen dokkingproteiner er adapterproteiner som bare tjener til å bringe andre signalmolekyler på plass. Den samlede effekten av dette systemet er rekruttering av mange forskjellige signalveier, slik at modulering av mange cellulære prosesser.

Figur 25 noen av bindingsstedene (docking) på den aktiverte PDGF-reseptoren FOR sh2-holdige proteiner. (Domenestrukturen til disse proteinene er vist I Figur 1.13.) Merk at disse ikke er de eneste autofosforyleringsstedene på PDGF-reseptoren. Ytterligere fosforylerte tyrosiner er dockingssteder for ANDRE sh2-holdige proteiner (ikke vist). For enkelhet er bare EN PDGF-reseptorkjede og EN PDGF-monomer vist her.