Etikett: ALTABAX-retapamulin salve

12.1 Virkningsmekanisme

ALTABAX er et antibakterielt middel .

12,2 Farmakodynamikk

i post-hoc-analyser av manuelt overlestede 12-bly Ekg fra friske forsøkspersoner (N = 103) ble det ikke observert signifikante effekter på qt/QTc-intervaller etter lokal påføring av retapamulinsalve på intakt og slipt hud. PÅ grunn av den lave systemiske eksponeringen for retapamulin ved lokal applikasjon, er qt-forlengelse usannsynlig hos pasienter .

12.3 Farmakokinetikkabsorpsjon

i en studie av friske voksne forsøkspersoner, retapamulinsalve, ble 1% påført en gang daglig på intakt hud (800 cm2 overflateareal) og på slipt hud (200 cm2 overflateareal) under okklusjon i opptil 7 dager. Systemisk eksponering etter topikal påføring av retapamulin gjennom intakt og slipt hud var lav. Tre prosent av blodprøvene som ble tatt På dag 1 etter topikal påføring på intakt hud, hadde målbare konsentrasjoner av retapamulin (nedre kvantifiseringsgrense 0,5 ng / mL). Cmax-verdier På dag 1 kunne derfor ikke fastslås. Åttito prosent av blodprøver som ble tatt på dag 7 etter topikal påføring på intakt hud og 97% og 100% av blodprøver som ble tatt etter topisk påføring på slipt hud på Henholdsvis dag 1 og 7, hadde målbare retapamulinkonsentrasjoner. Median cmax-verdi i plasma etter påføring på 800 cm2 intakt hud var 3,5 ng / mL på dag 7 (område 1,2 til 7,8 ng / mL). Median cmax-verdi i plasma etter påføring på 200 cm2 av slipt hud var 11,7 ng/mL På dag 1 (område 5,6 til 22,1 ng/mL) og 9,0 ng / mL på dag 7 (område 6,7 til 12,8 ng/mL).

Plasmaprøver ble tatt fra 380 voksne pasienter og 136 pediatriske pasienter (i alderen 2-17 år) som fikk topisk behandling med ALTABAX topisk to ganger daglig. Elleve prosent hadde målbare retapamulinkonsentrasjoner (nedre kvantifiseringsgrense 0,5 ng / mL), hvorav median konsentrasjon var 0,8 ng/mL. Maksimal målt retapamulinkonsentrasjon hos voksne var 10,7 ng/mL og hos pediatriske pasienter var 18,5 ng / mL.

Distribusjon

Retapamulin er ca. 94% bundet til humane plasmaproteiner, og proteinbindingen er uavhengig av konsentrasjon. Tilsynelatende distribusjonsvolum av retapamulin er ikke fastslått hos mennesker.

Metabolisme

in vitro-studier med humane hepatocytter viste at hovedveiene for metabolisme var monooksygenering og dioksygenering. In vitro-studier med humane levermikrosomer viste at retapamulin i stor grad metaboliseres til tallrike metabolitter, hvorav de dominerende metabolismeveiene var monooksygenering og n-demetylering. Hovedenzymet ansvarlig for metabolismen av retapamulin i humane levermikrosomer var cytokrom P450 3a4 (CYP3A4).

Eliminasjon

Eliminasjon Av Retapamulin hos mennesker er ikke undersøkt på grunn av lav systemisk eksponering etter topikal påføring.

12.4 Mikrobiologi

Retapamulin Er et semisyntetisk derivat av forbindelsen pleuromutilin, som isoleres gjennom gjæring Fra Clitopilus passeckerianus (tidligere Pleurotus passeckerianus). In vitro-aktivitet av retapamulin mot isolater Av Staphylococcus aureus samt Streptococcus pyogenes er vist.

Antimikrobiell Virkningsmekanisme

Retapamulin hemmer selektivt bakteriell proteinsyntese ved å interagere på ET sted PÅ 50S-underenheten av bakteriell ribosom gjennom en interaksjon som er forskjellig fra andre antibiotika. Dette bindingsstedet involverer ribosomalt protein L3 og er i regionen av det ribosomale p-området og peptidyltransferasesenteret. På grunn av binding til dette området hemmer pleuromutiliner peptidyloverføring, blokkerer interaksjoner På P-stedet og forhindrer normal dannelse av aktive 50s ribosomale underenheter. Retapamulin er bakteriostatisk mot Staphylococcus aureus og Streptococcus pyogenes ved retapamulin in vitro minimum inhibitorisk konsentrasjon (mic) for disse organismene. Ved konsentrasjoner 1000 x IN vitro MIC er retapamulin bakteriedrepende mot de samme organismene. Retapamulin viser no i vitrotarget-spesifikk kryssresistens med andre klasser av antibiotika.

Mekanismer Med Redusert Følsomhet For Retapamulin

In vitro har 2 mekanismer som forårsaker redusert følsomhet for retapamulin blitt identifisert, spesielt mutasjoner i ribosomalt protein L3 eller tilstedeværelsen av en effluksmekanisme. Redusert følsomhet Av s. aureus overfor retapamulin (høyeste retapamulin MIC var 2 mikrog/mL) utvikles langsomt in vitro via flertrinns mutasjoner I L3 etter seriell passering i sub-hemmende konsentrasjoner av retapamulin. Det var ingen tilsynelatende behandlingsassosiert reduksjon i følsomhet for retapamulin i Det Kliniske Fase 3-programmet. Den kliniske signifikansen av disse funnene er ikke kjent.

Andre

Basert på sensitivitetstesting av buljongmikrodilusjon in vitro, ble det ikke observert forskjeller i følsomhet Av s. aureus overfor retapamulin om isolatene var meticillinresistente eller meticillinsensitive. Følsomhet for retapamulin korrelerte ikke med klinisk suksessrate hos pasienter med meticillinresistent s. aureus. Årsaken til dette er ikke kjent, men kan ha blitt påvirket av tilstedeværelsen av spesielle stammer Av S. aureus besitter visse virulensfaktorer, som Panton-Valentine Leukocidin (PVL). Ved behandlingssvikt assosiert Med s. aureus (uavhengig av meticillinfølsomhet), bør tilstedeværelse av stammer med ytterligere virulensfaktorer (SOM PVL) vurderes.

Retapamulin har vist seg å være aktiv mot følgende mikroorganismer, både in vitro og i kliniske studier.

Aerobe Og Fakultative Gram-Positive Bakterier

Staphylococcus aureus(kun meticillinsensitive isolater)

Streptococcus pyogenes

Følsomhetstesting

det kliniske mikrobiologilaboratoriet skal gi legen kumulative resultater av in vitro følsomhetstestresultater for antimikrobielle legemidler som brukes på lokale sykehus og praksisområder, som periodiske rapporter som beskriver følsomhetsprofilen til nosokomiale og samfunnservervede patogener. Disse rapportene skal hjelpe legen med å velge det mest effektive antimikrobielle stoffet.

Følsomhetstestteknikkerdilusjonsteknikker

Kvantitative metoder kan brukes til å bestemme den minste hemmende konsentrasjonen (MIC) av retapamulin som vil hemme veksten av bakteriene som testes. MIC gir et estimat av bakteriens følsomhet overfor retapamulin. MIC bør bestemmes ved hjelp av en standardisert prosedyre.1,2 Standardiserte prosedyrer er basert på en fortynningsmetode (buljong eller agar) eller tilsvarende med standardiserte inokulumkonsentrasjoner og standardiserte konsentrasjoner av retapamulinpulver.

Diffusjonsteknikker

Kvantitative metoder som krever måling av sonediametre, gir også reproduserbare estimater av bakteriens følsomhet overfor antimikrobielle forbindelser. En slik standardisert prosedyre krever bruk av standardiserte inokulumkonsentrasjoner.2,3 denne prosedyren bruker papirskiver impregnert med 2 mcg retapamulin for å teste følsomheten av mikroorganismer til retapamulin.

Følsomhetstest Tolkningskriterier

in vitro følsomhetstest tolkningskriterier for retapamulin er ikke fastslått for dette aktuelle antimikrobielle stoffet. Forholdet mellom IN vitro mic-og / eller diskdiffusjonsfølsomhetstestresultater og klinisk effekt av retapamulin mot de testede bakteriene bør overvåkes.

Kvalitetskontrollparametere For Følsomhetstesting

in vitro følsomhetstest kvalitetskontrollparametere ble utviklet for retapamulin slik at laboratorier som tester følsomheten av bakterieisolater til retapamulin, kan avgjøre om følsomhetstesten fungerer korrekt. Standardiserte fortynningsteknikker og diffusjonsmetoder krever bruk av laboratoriekontrollmikroorganismer for å overvåke de tekniske aspektene ved laboratorieprosedyrene. Standard retapamulinpulver skal gi følgende MIC og en 2 mcg retapamulin disk skal produsere følgende sonediametere med de angitte kvalitetskontrollstammene I Tabell 3.

NA = Not applicable.

A dette kvalitetskontrollområdet gjelder ved bruk Av kationjustert Mueller-Hinton-buljong med 2-5% lysert hesteblod.

B denne kvalitetskontrollgrensen gjelder Ved Bruk Av Mueller-Hinton agar med 5% saueblod.