OMIM Entry – # 139090 – GRÅ BLODPLATESYNDROM; GPS

TEKST

et nummertegn (#) brukes med denne oppføringen fordi grå blodplatesyndrom (GPS) er forårsaket av homozygot eller sammensatt heterozygot mutasjon I NBEAL2-genet (614169) på kromosom 3p21.

det grå blodplatesyndromet (GPS) er en sjelden arvelig lidelse preget av mild til moderat blødningstendens, moderat trombocytopeni og en markert reduksjon eller fravær av blodplate alfa-granulat og proteiner som finnes i alfa-granulat. Blodplater er forstørret, men ikke gigantiske, og har et grått utseende på lysmikroskopi Av wright-farget perifert blodutstryk på grunn av reduserte granulater. Mange pasienter med grå blodplatesyndrom utvikler en stabil myelofibrose (sammendrag Av Nurden Og Nurden, 2007).

Tilfeller som tyder på autosomal dominant og autosomal recessiv arv er beskrevet, noe som indikerer at GPS sannsynligvis er en genetisk heterogen lidelse med mer enn en molekylær årsak.

Raccuglia (1971) ga den første rapporten om grått blodplatesyndrom, som de beskrev som en kvalitativ defekt i blodplater (Gerrard et al., 1980). Gutten hadde petekkier og ekkymoser som en nyfødt, og en blåmerker tendens gjennom hele barndommen. Blodplatetallet ble svakt redusert sammenlignet med normalt, men økte etter splenektomi ved 9 års alder. Perifere blodplater var relativt store, vakuolerte og nesten uten cytoplasmatisk granulering. Ved elektronmikroskopi av denne pasientens blodplater viste Hvite (1979) at de inneholdt normale antall mitokondrier, tette legemer, peroksisomer og lysosomer, men manglet spesielt alfa-granulater.

Gerrard et al. (1980) rapporterte en jente med grå blodplatesyndrom som også hadde Goldenhar syndrom (164210), en sannsynlig tilfeldighet. Hun utviklet en tilbakevendende petechial utslett og blåmerker tendens på ca 8 måneders alder assosiert med en lav-normal blodplatetall. Ultrastrukturell analyse av blodplater fra jenta og pasienten rapportert Av Raccuglia (1971) viste redusert alfa-granulat (mindre enn 15% av kontrollene) samt mangler av alfa-granulatproteiner, inkludert beta-tromboglobulin (se PPBP, 121010), blodplatederivert vekstfaktor (PDGFB; 190040), fibrinogen (FGA; 134820), blodplatefaktor-4 (PF4; 173460), og trombospondin (thbs1; 188060). Funksjonelle studier viste mangel på blodplateaggregasjon som respons på kollagen og trombin, men normal respons på arakidonsyre og ristocetin. Alfa-granulat var forskjellig fra tette granulater og lysosomer. Gerrard et al. (1980) postulerte en defekt i montering eller binding av visse proteiner i alfa-granulatene.

Berrebi et al. (1988) rapporterte en 68 år gammel Mann Av Ashkenazi Jødisk opprinnelse med en 18-årig historie med trombocytopeni og mild splenomegali. Blødningsepisoder besto av ekkymoser og postkirurgisk blødning. Perifert blodutstryk viste store agranulære grå blodplater, og elektronmikroskopi viste fravær av alfa-granulat. Benmargsbiopsi viste normalt antall små megakaryocytter. Blodplatederivert trombospondin og fibronektin (FN1; 135600) var fraværende. En 4-års oppfølging viste ingen endringer og ingen tegn på myeloproliferativ lidelse, noe som tyder på at PASIENTER med FASTLEGER kan ha lang overlevelse.

Lutz et al. (1992) anslått at 40 TILFELLER AV GPS hadde blitt rapportert. De rapporterte en 4 år gammel gutt som presenterte hyppige ekkymoser. Blødningstiden var lang, og blodplater på blodutstryk syntes grå. Stimulerte blodplater frigjorde ikke faktor 4 eller beta-tromboglobulin.

Jantunen et al. (1994) rapporterte en pasient MED GPS og splenomegali, som indikerer ekstramedullær hematopoiesis, som utviklet myelofibrose. Han hadde normalisering av blodplateantallet etter splenektomi, men blødningstendensen fortsatte. Myelofibrose forble ikke-progressiv etter mer enn 15 års oppfølging.

Alkhairy (1995) beskrev det grå blodplatesyndromet hos en tenåring med menorrhagia og trombocytopeni fra menarche på 11 år. Hun hadde en historie med lett blåmerker og epistaxis siden barndommen. Tre av hennes 5 sibs, alle mannlige, hadde en blødende tendens. Alle 3 blødde i 24 timer etter sykehusbasert omskjæring og krevde flere ligasjoner for å oppnå hemostase. Alle 4 berørte sibs viste typisk morfologi av grå blodplatesyndrom. Foreldrene var søskenbarn Av Palestinsk opprinnelse med normale hematologiske parametere. Denne familien hevet muligheten for en recessiv form av sykdommen, selv om gonadal mosaikk for en dominerende genet defekt ikke kunne utelukkes.

Gunay-Aygun et al. (2010) rapporterte 21 PASIENTER MED FASTLEGER fra 14 familier. Diagnosen var basert på elektronmikroskopisk bevis på mangel på alfa-granulat i blodplater. Perifere smører viste typiske store, blekgrå blodplater, med normale granulocytter. De fleste pasientene hadde blødningssymptomer fra tidlig barndom, med en gjennomsnittsalder på 2,6 år (variasjon, fødsel til 6 år). Av 19 pasienter var blødningsgraden variabel: 7 (37%) hadde mild, 4 (21%) moderat og 8 (42%) alvorlig blødning. Av de 8 pasientene med alvorlig blødning var 7 kvinner hvor menoragi og resulterende alvorlig anemi krevde gjentatte blodtransfusjoner, noe som resulterte i død i 2. To menn hadde ingen blødningssymptomer. Fem pasienter hadde milde symptomer i form av blåmerker og epistaxis. De fleste pasientene trengte supplerende jern, perioperativ OG peripartum DDVAP, eller blodplatetransfusjoner. Trombocytopeni var variabel, men økte med alderen, og 7 av 8 pasienter viste varierende grad av myelofibrose på benmargsbiopsi, som også utviklet seg med alderen. Blodplateaggregeringsresponser for de fleste legemidler var normale. Tolv av 13 undersøkte pasienter viste markant økt serum vitamin b12.

Klinisk Variasjon

Drouin et al. (2001) beskrev 3 sibs fra normale foreldre med klassiske blodplateabnormaliteter AV FASTLEGER. I tillegg til grå blodplater på blodutstryk, var det også grå polymorfonukleære nøytrofiler med reduserte eller unormalt fordelte komponenter i sekretoriske rom. Sekundære granulater ble også redusert i antall som analysert ved immunoelektronmikroskopi, og bekrefter dermed at sekretoriske rom i nøytrofiler også var mangelfulle i denne familien.

Nurden et al. (2004) rapporterte en 55 år gammel kvinne, født av consanguineous foreldre, med en livslang blødningsforstyrrelse manifestert som epistaxis, blødning ved menarche og under levering og blødning under operasjon. Hun hadde en forstørret milt og hadde også utviklet en dyp venetrombose. Laboratoriestudier viste trombocytopeni og forstørrede grå blodplater. Hun hadde 2 upåvirket sønner, indikerer en autosomal recessiv tilstand. Funksjonelle studier viste normal agglutinering med arakidonsyre og ristocetin, men ingen aggregering med ulike former for kollagen. Flowcytometri, immunostholdende og Western blot-analyse viste mangel på blodplateglykoprotein VI (GP6; 605546). Resterende GP6-protein virket normalt, og det var ingen mutasjoner I gp6-genet, noe som tyder på normal syntese. Ekspresjon Av Fc-reseptor-gamma-kjeden (FCER1G; 147139) ble redusert, men nedstrøms signalering virket normal. Nurden et al. (2004) foreslo AT GPS er et heterogent syndrom, og AT GP6-mangel kan representere en spesifikk undergruppe av lidelsen. I pasienten rapportert Av Nurden et al. (2004), Nurden et al. (2008) fant også reduserte nivåer AV blodplatemembran TLT1 (TREML1; 609714), som ligger i membranen av alfa-granulater, og reduserte nivåer Av P-selektin (SELP; 173610). Forfatterne postulerte at overflødig aktivitet av metalloproteaser kan ha forårsaket reduksjonen i utvalgte proteiner. I motsetning til DETTE hadde en ikke-relatert PASIENT med FASTLEGER som hadde relativt normal kollagenindusert blodplateaggregasjon, normale nivåer AV GP6, TLT1 og P-selektin, noe som tyder på biokjemisk, fenotypisk og molekylær heterogenitet i FASTLEGER. Den andre pasienten var Fra Manouche Gypsy stamme I Frankrike, og lidelsen var i samsvar med autosomal dominant arv.

Nurden et al. (1982) studerte en bror og søster MED GPS. Detaljert analyse av blodplater viste reduserte konsentrasjoner av alfa-granulatproteiner.

weibel-Palade-kroppene (WPB) av endotelceller, som alfa-granulatene av megakaryocytter og blodplater, inneholder von Willebrand-faktor (VWF; 613160) og P-selektin (SELP; 173610). Gebrane-Younes et al. (1993) foretok en ultrastrukturell studie av endotelceller i dermis kapillærnettverket ved transmisjonselektronmikroskopi hos 2 pasienter med grå blodplatesyndrom. De viste normal WPB som inneholdt BÅDE VWF og P-selektin med en normal intracellulær distribusjon i endotelceller. Forfatterne konkluderte med at disse proteinene normalt syntetiseres, men feil målrettet mot alfa-granulatene. Den grunnleggende målrettingsdefekten i det grå blodplatesyndromet syntes å være spesifikk for megakaryocytisk cellelinje.

I Japan, Mori et al. (1984) fant 24 berørte pasienter i en enkelt familie. Det var minst 1 forekomst av hann-til-hann-overføring, i samsvar med autosomal dominant arv. Mori et al. (1984) foreslo at familiene rapportert Av Crowell og Eisner (1972) Og Chesney et al. (1974) kan ha samme lidelse. Arv var autosomal dominant i begge familier.

Alkhairy (1995) rapporterte det grå blodplatesyndromet i 4 sibs fra En consanguineous Palestinsk Arabisk familie, noe som tyder på mulig autosomal recessiv arv.

Gunay-Aygun et al. (2010) rapporterte 14 familier MED FASTLEGER, inkludert 11 med klar autosomal recessiv arv, noe som fremgår av slektskap eller flere berørte sibs med upåvirkede foreldre. Familiene hadde ulik bakgrunn, Inkludert Beduin, tyrkisk, Mennonitt, fransk, tysk, Somali, Afroamerikansk, og blandet Nord-Og Søreuropeisk.

ved genomewide koblingsanalyse av 6 familier med autosomal recessiv GPS, etterfulgt av fin kartlegging i 12 familier, Gunay-Aygun et al. (2010) raffinert GPS locus til en 9.4-Mb region på kromosom 3p22.1-3p21.1 (chr3:42,663,630 til 52,036,954, NCBI36) med en kombinert lod score på 11.3. Eksomsekvensering av 1423 (69%) av de 2075 eksonene i kandidatregionen identifiserte ingen patogene varianter, og de resterende 652 eksonene kunne ikke forsterkes eller sekvenseres til tross for flere forsøk.

Samtidig Og uavhengig, Gunay-Aygun et al. (2011), Albers et al. (2011), Og Kahr et al. (2011) identifiserte bialleliske mutasjoner I NBEAL2-genet hos pasienter med grått blodplatesyndrom. Ved hjelp av exome sekvensering av 3p21 locus, Gunay-Aygun et al. (2011) identifiserte homozygote eller sammensatte heterozygote mutasjoner I NBEAL2-genet (se f.eks. 614169.0001-614169.0003) hos 15 urelaterte pasienter med lidelsen som hadde vært knyttet til 3p21 locus (Gunay-Aygun et al., 2010). Det var 5 missense, 3 nonsens, 4 frameshift og 3 splice site mutasjoner. Mutasjonene ble ikke funnet i 629 kontrollgenomer eller 100 kontrollpersoner. Det var ingen tilsynelatende genotype / fenotype korrelasjoner. Albers et al. (2011) brukte også eksomsekvensering av 3p21-lokus for å identifisere homozygote ELLER sammensatte heterozygote NBEAL2-mutasjoner (se f. eks. 614169.0003-614169.0005) hos berørte medlemmer av 4 familier med GPS. Mutasjonene skjedde gjennom hele genet. Kahr et al. (2011) brukte blodplate-avledet mRNA for å identifisere NBEAL2-genet som mutant hos EN PASIENT med GPS. Sekvensering av genet identifiserte bialleliske mutasjoner (se f. eks. 614169.0006 og 614169.0007) hos berørte individer av 3 familier med sykdommen. En familie var Pakistansk, 1 Var Indiansk, og en tredje Var Indiansk / Meksikansk. ALLE forfatterne bemerket AT NBEAL2 tilhører en familie av proteiner involvert i membrandynamikk og intracellulær vesikkelhandel. ET slikt protein, LYST (606897), er mutant I Chediak-Higashi syndrom (CHS; 214500), som er preget av defekter i blodplategranuler og andre lysosomrelaterte organeller. Funnene indikerte AT NBEAL2 er kritisk for utviklingen av alfa-granulat.

Albers et al. (2011) fant at knockout av sebrafisk Nbeal2 via morpholino oligonukleotider resulterte i spontan haleblødning i 41% av embryoer. Morpholino knockdown resulterte i fullstendig opphevelse av trombocytter, sebrafisk tilsvarende blodplater, mens modne erytrocytter ikke ble påvirket.