Omim Entry – * 188060-TROMBOSPONDIN i; THBS1

TEKST

Trombospondin I er et multimodulært utskilt protein som assosieres med den ekstracellulære matrisen og har en rekke biologiske funksjoner, inkludert en potent antiangiogen aktivitet. Andre trombospondingener inkluderer trombospondiner II (THBS2; 188061), III (THBS3; 188062) og IV (THBS4; 600715).

Trombospondin (THBS) er et homotrimert glykoprotein med disulfidbundne underenheter på 180 kD. THBS ble først beskrevet som en komponent i alfa-granulatet av blodplater, frigjort ved blodplateaktivering. Det er forbundet med blodplatemembranen i nærvær av divalente kationer og har en rolle i blodplateaggregering. THBS er imidlertid ikke begrenset til blodplater. Det syntetiseres og utskilles for inkorporering i den ekstracellulære matrisen av en rekke celler, inkludert endotelceller, fibroblaster, glatte muskelceller og type II pneumocytter. THBS binder heparin, sulfatider, fibrinogen, fibronektin, plasminogen og type v kollagen. Dixit et al. (1986) rapportert karakterisering av en cDNA koding N-terminal 376 aminosyrerester av humane THBS. Asch et al. (1987) identifiserte et 88-kD glykoprotein som de konkluderte med fungerer som den cellulære THBS-reseptoren. Frazier (1987) gjennomgikk den molekylære strukturen av trombospondin.

Ved hjelp av SANNTID RT-PCR, Hirose et al. (2008) oppdaget spesifikke og høye uttrykksnivåer av BÅDE THBS1 OG THBS2 i humant intervertebralskivevev.

De Fraipont et al. (2000) målt cytosoliske konsentrasjoner av 3 proteiner involvert i angiogenese, nemlig blodplate-avledet endotelcellevekstfaktor (PDECGF; 131222), VEGFA (192240) OG THBS1 i en serie av 43 humane sporadiske adrenokortiske svulster. Svulstene ble klassifisert som adenomer, overgangstumorer eller karsinomer. PDECGF / tymidinfosforylasenivåer var ikke signifikant forskjellige blant disse 3 gruppene. Ett hundre prosent av adenomene og 73% av overgangstumorene viste VEGFA-konsentrasjoner under terskelverdien av 107 ng / g protein, mens 75% av karsinomene hadde VEGFA-konsentrasjoner over denne terskelverdien. Tilsvarende viste 89% av adenomene thbs1-konsentrasjoner over terskelverdien av 57 mikrog/g protein, mens bare 25% av karsinomene og 33% av overgangstumorprøvene gjorde det. IGF2 (147470) overuttrykk, en vanlig genetisk endring av adrenokortikale karsinomer, var signifikant korrelert med høyere VEGFA og lavere thbs1 konsentrasjoner. Forfatterne konkluderte med at en reduksjon I THBS1-uttrykk er en hendelse som går foran en økning I VEGFA-uttrykk under adrenokortisk tumorprogresjon. Populasjonen av premaligne svulster med lave THBS1 og normale VEGFA-nivåer kan representere et selektivt mål for antiangiogene terapier.

Naturlige hemmere av angiogenese er i stand til å blokkere patologisk neovaskularisering uten å skade den eksisterende vaskulaturen. Volpert et al. (2002) viste at 2 slike inhibitorer, trombospondin I og pigmentepitel-avledet faktor (172860), utlede spesifisitet for remodellerende fartøy fra deres avhengighet Av Fas/Fas ligand (134637; 134638)-mediert apoptose for å blokkere angiogenese. Begge inhibitorene oppregulerte FasL på endotelceller. Ekspresjon av fasls essensielle partner, Fas-reseptor, var lav på hvilende endotelceller og kar, men sterkt forbedret av induktorer av angiogenese, og derved spesielt sensibilisere de stimulerte cellene til apoptose ved inhibitorgenerert FasL. Den antiangiogene aktiviteten til trombospondin I og pigmentepitelderivert faktor både in vitro og in vivo var avhengig av denne doble induksjonen Av Fas og FasL og den resulterende apoptosen. Volpert et al. (2002) konkluderte med at dette eksemplet på samarbeid mellom pro-og antiangiogene faktorer i inhiberingen av angiogenese gir en forklaring på inhibitorens evne til å velge remodelleringskapillærer for destruksjon.

Volpert et al. (2002) fant At Id1 (600349) er en potent hemmer Av tsp1 transkripsjon i musembryonale fibroblaster. I Id1 null-mus førte oppregulert ekspresjon av Tsp1 til undertrykkelse av angiogenese.

Kjemoterapeutiske legemidler som kronisk administreres til tumorbærende mus ved hjelp av en hyppig tidsplan ved doser som er vesentlig lavere enn maksimal tolerert dose (dvs.metronomisk dosering) kan forårsake vedvarende og potente antiangiogene effekter ved å målrette endotelceller i nylig voksende tumorblodkar. Berit et al. (2003) fant at langvarig eksponering av endotelceller in vitro til lave konsentrasjoner av flere forskjellige anticancermidler forårsaket markert induksjon Av Tsp1. Økning i sirkulerende Tsp1 ble også påvist i plasma hos humane tumorbærende alvorlige kombinerte immunsviktmus behandlet med metronomisk lavdose cyklofosfamid. De antiangiogene og antitumoreffektene av lavdose kontinuerlig cyklofosfamid gikk tapt i Tsp1-null-mus, mens disse effektene ble beholdt ved bruk av en maksimal tolerert dose av det samme legemidlet. Berit et al. (2003) konkluderte MED AT TSP1 er en sekundær mediator av de antiangiogene effektene av minst noen lavdose metronomiske kjemoterapiregimer.

Christopherson et al. (2005) fant at umodne, men ikke modne astrocytter uttrykte TSP1 og TSP2, og Disse Tsp-ene fremmet synaptogenese i sentralnervesystemet (CNS) in vitro og in vivo. Tsp-er induserte ultrastrukturelt normale synapser som var presynaptisk aktive, men postsynaptisk stille og jobbet sammen med andre, som ennå ikke er identifisert, astrocyt-avledede signaler for å produsere funksjonelle synapser. Disse studiene identifiserte Tsp-er som cns-synaptogene proteiner, ga bevis på at astrocytter er viktige bidragsytere til synaptogenese i DET utviklende CNS, og foreslo AT TSP1 og TSP2 virker som en permissiv bryter som ganger cns-synaptogenese ved å gjøre det mulig for nevronmolekyler å samle seg i synapser innenfor et bestemt VINDU AV cns-utvikling.

Isenberg et al. (2005) fant at endogen Tsp1 begrenset angiogen respons på nitrogenoksid (NO) i musmuskeleksplantanalyser. I endotelceller fra humane umbilical vein var TSP1 en potent antagonist for no-indusert kjemotaksis, adhesjon og proliferasjon. TSP1 antagoniserte disse cGMP-avhengige endotelresponsene til NO både oppstrøms og nedstrøms for cGMP-signalering.

Ridnour et al. (2005) fant at langsom og langvarig frigjøring AV NO ved forskjellige konsentrasjoner ga en trifasisk respons i TSP1-proteinuttrykk i humane navlestrengendotelceller. Ekspresjon AV TSP1 redusert ved 0,1 mikromolar NEI, opp igjen ved 100 mikromolar NEI, og redusert igjen ved 1000 mikromolar NEI. Disse samme forholdene ga en doseavhengig økning I tp53 (191170) fosforylering og inverse bifasiske responser AV ERK (se ERK1 ELLER MAPK3; 601795) OG KARTKINASEFOSFATASE-1 (DUSP1; 600714). Den vekststimulerende aktiviteten til LAVDOSE NO og suppresjonen AV tsp1-ekspresjon var begge AVHENGIGE AV ERK. Ridnour et al. (2005) konkluderte med at doseavhengige positive og negative tilbakemeldingsløkker eksisterer MELLOM NO og TSP1.

ved hjelp av cDNA mikroarrays, Thakar et al. (2005) fant At Tsp1 var transkripsjonen som viste høyest induksjon ved 3 timer etter iskemi / reperfusjon (IR) skade i rotte og mus nyrer. Northern blot-analyse viste At Tsp1-ekspresjon var uoppdagelig ved baseline, indusert ved 3 og 12 timer, og returnerte til baseline ved 48 timers reperfusjon. Immunocytokjemisk farging viste skadede proksimale tubuli var det dominerende stedet for ekspresjon Av Tsp1 I IR-skade og At Tsp1 kolokalisert med aktivert caspase-3 (600636). Tilsetning av renset Tsp1 til normale proksimale tubuleceller fra rottenyre eller til celler utsatt for ATP-uttømming in vitro-indusert skade, og knockout Av Tsp1 hos mus ga betydelig beskyttelse mot IR-skadeindusert nyresvikt og tubulær skade. Thakar et al. (2005) konkluderte MED AT TSP1 er en regulator av iskemisk skade i nyrene og spiller en rolle i patofysiologien av iskemisk nyresvikt.

Taxaner, som taxol og docetaxel, er en familie av kjemoterapeutiske midler som har antineoplastiske effekter mot et bredt spekter av kreftformer. Lih et al. (2006) viste at oppregulering AV TXR1 (PRR13; 610459) hindret taksanindusert apoptose i tumorceller ved transkripsjonelt nedregulerende produksjon AV TSP1. Reduserte TXR1-nivåer eller behandling MED TSP1-eller tsp1-mimetisk peptid-sensibiliserte celler for taksan cytotoksisitet ved å aktivere signalering GJENNOM CD47 (601028), mens interferens MED CD47-funksjonen reduserte taksanindusert celledød. Cellulær overflod av TXR1 og TSP1 varierte omvendt, og taxol cytotoksisitet viste en negativ korrelasjon MED TXR1-uttrykk og en positiv korrelasjon MED TSP1-uttrykk i 13 av 19 undersøkte kreftcellelinjer. Lih et al. (2006) konkluderte MED AT TXR1 er en regulator AV tsp1 produksjon.

Staniszewska et al. (2007) identifiserte human THBS1 som en ligand for alfa-9 (ITGA9; 603963)/beta-1 (ITGB1; 135630) integrin, og de identifiserte et integrinbindende sted innenfor DET N-terminale domenet (NTD) AV THBS1. Binding AV NTD til humane dermale mikrovaskulære endotelceller som uttrykker alfa-9 / beta – 1 integrinaktiverte signalproteiner som ERK1 / ERK2 (MAPK1; 176948) og paxillin (PXN; 602505). Blokkering av alfa-9 / beta-1-integrin ved monoklonalt antistoff eller slangegift disintegrin hemmet celleproliferasjon og NTD-indusert cellemigrasjon. THBS1 NTD induserte også neovaskularisering i dyremodellsystemer, og denne proangiogene aktiviteten ble hemmet av alfa-9/beta-1-hemmere.

Ulv et al. (1990) viste at type i-repeterende underenheter av trombospondin er kodet av symmetriske eksoner, og at heparinbindende domene er kodet av en enkelt ekson. THBS1-meldingen er kodet av 21 exons.

ved in situ hybridisering, Jaffe et al. (1990) kartlagt THBS1-genet til humant 15q15 og det beslektede genet til musekromosom 2 (region F). Wolf et al. (1990) lokalisert THBS1-genet til 15q11-qter Ved Sørlig analyse av human-gnager somatiske cellehybrider.

for å utforske funksjonen av trombospondin i in vivo, Lawler et al. (1998) forstyrret Thbs1-genet ved homolog rekombinasjon i musgenomet. Blodplater fra disse musene var fullstendig mangelfull I thbs1-protein, men trombinindusert blodplateaggregasjon ble ikke redusert. De mangelfulle musene viste en mild og variabel lordotisk krumning i ryggraden som var tydelig fra fødselen. De viste også en økning i antall sirkulerende hvite blodlegemer, med monocytter og eosinofiler som har den største prosentøkningen. Selv om andre store organer viste ingen avvik forenlig med høye nivåer Av ekspresjon Av Thbs1 i lunge, Lawler et al. (1998) observerte abnormiteter i lungene til musene som manglet Thbs1. Omfattende akutt og organiserende lungebetennelse med nøytrofiler og makrofager utviklet av 4 ukers alder. Makrofager farget for hemosiderin, noe som indikerer at diffus alveolær blødning forekom. Senere ble antallet nøytrofiler redusert, og en slående økning i antall hemosiderinholdige makrofager ble observert assosiert med multiple-lineærepitel hyperplasi og avsetning av kollagen og elastin. RESULTATENE indikerte AT THBS1 er involvert i normal lungehomeostase.

For å fastslå deltakelsen av den endogene angiogene inhibitoren trombospondin I i tumorprogresjon, Rodriguez-Manzaneque et al. (2001) genererte mammary tumor-prone mus som enten manglet, Eller spesielt overexpressed, Thbs1 i brystkjertelen. Tumorbelastning og vaskulatur ble signifikant økt Hos Thbs1-mangelfulle dyr, og kapillærene i svulsten dukket opp oppblåst og sinusformet. I kontrast viste Thbs1 overekspressorer forsinket tumorvekst eller manglet frank tumorutvikling. Fravær Av Thbs1 resulterte i økt assosiasjon av vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF; 192240) med sin reseptor VEGFR2 (191306) og høyere nivåer av aktiv matriksmetalloproteinase-9 (MMP9; 120361), et molekyl som tidligere er vist å lette både angiogenese og tumorinvasjon. In vitro ble enzymatisk aktivering av pro-MMP9 undertrykt Av Thbs1. Sammen argumenterte disse resultatene for en beskyttende rolle av endogene inhibitorer av angiogenese i tumorvekst og impliserte Thbs1 i in vivo regulering av metalloproteinase-9-aktivering og VEGF-signalering.

Tran Og Neary (2006) fant at ekstracellulær ATP, gjennom aktivering AV P2RY4-reseptorer (300038), stimulerte Tsp1-ekspresjon og frigjøring i rotte kortikale astrocytter, og at denne nukleotidinduserte økningen ble mediert av proteinkinase-signalveier. De fant også At Tsp1-uttrykket ble økt etter mekanisk belastning ved hjelp av en in vitro-modell AV CNS-traumer, og at økningen igjen var avhengig Av P2-reseptorer og proteinkinasesignalering.