To Distinkte Veier Til Utvikling Av Plateepitelkarsinom I Vulva

Abstract

Plateepitelkarsinom (SCC) står for ca 95% av maligne svulster i vaginal vulva Og er hovedsakelig funnet hos eldre kvinner. Det fremtidige antallet pasienter med vulvar SCC forventes å stige, hovedsakelig på grunn av den proporsjonale økningen i gjennomsnittsalderen for den generelle befolkningen. To forskjellige veier for vulvar SCC har blitt lagt frem. Den første banen utløses av infeksjon Med Et høyrisiko-Type Humant Papillomavirus (HPV). Integrering AV HPV-DNA i vertsgenomet fører til utvikling av en typisk vulvar intraepitelial neoplasi (VIN), ledsaget av overuttrykk av og . Denne lesjonen danner deretter EN vass – ELLER basaloid-TYPE SCC. HPV-vaksinen er et lovende nytt verktøy for forebygging av DENNE HPV-relaterte SCC av vulva. DEN andre banen er HPV-uavhengig. Keratiniserende SCC utvikler seg innenfor en bakgrunn av lichen sclerosus (LS) gjennom en differensiert VIN. Den har et annet sett av genetiske endringer enn de i den første banen, inkludert p53-mutasjoner, ALLELISKE ubalanser (AI) og mikrosatellitt ustabilitet (MSI). Videre klinisk og grunnleggende forskning er fortsatt nødvendig for å forstå OG forebygge vulvar SCC. Kapsel. To veier for patogenese av squamouscellekarsinom av verdien blir vurdert.

1. Innledning

Plateepitelkarsinom (SCC) står for bare 5% av maligne svulster i kvinnelige kjønnsorgan, men det representerer 95% av vaginal vulva svulster . Forekomsten av ondartede vulvartumorer i Usa er 1,5 per 100 000 kvinner per år, og denne forekomsten øker med alderen. Gjennomsnittlig alder ved diagnose er i 7. til 8. tiår av livet, med en fremtidig økning i absolutt antall vulvar SCC forventet, hovedsakelig på grunn av den proporsjonale økningen i gjennomsnittsalderen for den generelle befolkningen .

To forskjellige typer vulvar SCC har blitt avgrenset, hver med sine egne forløpere. Den første typen er forbundet med en infeksjon med en av høyrisikotypene Av Humane Papillomavirus( HPV), og det påvirker primært yngre kvinner. Den andre typen er assosiert med en lichen sclerosis (LS) tilstand, og det forekommer hovedsakelig hos eldre pasienter uavhengig AV HPV-infeksjon . Selv om patogenesen av vulva SCC har blitt undersøkt, har det ikke blitt dokumentert nesten så vel som patogenesen av den mer vanlige cervical SCC.

her gir vi en oversikt, med fokus på molekylære hendelser av disse to distinkte HPV-assosierte og uavhengige veier for utvikling av vulvar SCC.

2. Kliniske Og Patologiske Trekk VED SCC og Dets Forløpere

2.1. SCC

Vulvar SCC står for 90% av vulvar kreft og 5% av gynekologisk kreft. Pasienter har vanligvis en vulvarmasse, som kan være pruritisk eller smertefull eller være forbundet med blødning, og noen ganger med en lyskemasse. Kliniske faktorer som har negativ prognostisk betydning inkluderer økt stadium, eldre alder, røyking og faste eller sårede lyskenoder .

de tre viktigste histologiske subtyper av vulva SCC er: warty, basaloid, og keratinizing (Tabell 1 Og Figur 1). Den dominerende typen, keratiniserende, står for 65%-80% av vulvar SCCs; basaloid og vorte typer SCC står for de resterende 20%-35% . Den keratiniserende typen forekommer vanligvis hos postmenopausale kvinner; de vorte / basaloide typene har en tendens til å forekomme oftere hos premenopausale eller perimenopausale kvinner. Den keratiniserende typen dannes vanligvis av brønn eller moderat differensierte celler med fravær av koilocytose. Det er vanligvis en eller flere tilstøtende epitel lesjoner, inkludert LS, plateepitel hyperplasi (SCH), og differensiert vulva intraepitelial neoplasi (VIN), som hver vil bli beskrevet nærmere i de følgende avsnittene.

de vorte eller basaloide typer SCC følger ofte en normal TYPE VIN. Basaloid-typen vokser vanligvis i bånd, ark eller reir i en desmoplastisk stroma, og fokal cytoplasmatisk modning og keratinisering kan observeres. Den vorte typen utviser invasjon som bulbous eller uregelmessige hakkede reir, ofte med fremtredende keratinisering. De koilocytotiske tumorcellene har pleomorfe til bisarre, ofte multiple, kjerner med uregelmessige konturer som varierer fra hyperkromatisk og krympet til de med klumpet eller flekkete kromatin .

andre histologiske subtyper inkluderer verrucous karsinom, kjempecellekarsinom og akantholytisk plateepitelkarsinom. Verrucous karsinom er svært differensiert squamous karsinom som har et verrucous mønster og invaderer med en skyvegrense i form av pærepinner av neoplastiske celler. Squamouscellekarsinom med tumorgigantceller er en variant AV SCC preget av multinukleerte tumorgigantceller, store kjerner med fremtredende nukleoler og fremtredende eosinofil cytoplasma. Denne varianten er relativt sjelden og er forbundet med en dårlig prognose. Det akantolytiske squamouscellekarsinom danner avrundede rom, eller pseudoacini, foret med et enkelt lag av squamous celler. Dyskeratotiske og akantholytiske celler er noen ganger tilstede i det sentrale lumen .

2.2. VIN

Ulike termer har blitt brukt til å definere forløperne til vulvar SCC. Bowen først rapportert om disse plateepitel intraepiteliale lesjoner i 1912, og de er nå ofte referert Til Som Bowens sykdom; siden da, en myriade av kliniske og histopatologiske termer har vært ansatt for å beskrive disse vulva forstadier lesjoner . Det Internasjonale Samfunnet for Studier Av Vulvar Sykdom (ISSVD) forenklet terminologien for carcinoma in situ og vulvar atypia i 1976; i 1986 vedtok DE den eneste termen VIN og et 3-graders VIN-system basert på terminologien fra cervikal intraepitelial neoplasi (CIN) . I VIN 1 var modning tilstede i de øvre to tredjedelene av epitelet. I vin 2 involverer dysplasi de nedre to tredjedelene av epitelet, og I VIN 3 strekker dysplasi seg inn i den øvre tredjedel . Vilkårene for warty, basaloid og differensiert (simplex) brukes på samme måte som for cervical SCC.

de siste klassifiseringene er vist I Tabell 2. Verdens Helseorganisasjon (WHO) klassifiserer VIN i henhold til 3-gradersystemet for både vorte / basaloidtyper og simplex-typen . I 2004 endret ISSVD SIN VIN terminologi og foreslo en 2-lags klassifisering: VIN vanlig type OG VIN differensiert type. Videre bestemte de seg for å avskaffe begrepet VIN 1. Begrepet VIN brukes nå bare til de histologisk høyverdige squamous lesjonene som var TIDLIGERE VIN 2 og VIN 3 eller differensiert VIN . Denne revisjonen ble gjort basert på observasjon at det var verken bevis for AT de morfologiske spektrum AV VIN 1, 2, og 3 reflektere en biologisk kontinuum eller AT VIN 1 var en kreft forløper . I 2005 Ble Medeiros et al. foreslått Et Bethesda-lignende graderingssystem av lavgradige vulva intraepiteliale lesjoner (Lavgradige VILs) og høyverdige vulva intraepiteliale lesjoner (høyverdig VILs) . Lavgradige VILs tilsvarer lesjoner assosiert med LAVRISIKO HPV-infeksjoner. Condyloma acuminatum og diskrete hevede lesjoner med minimal atypi og mangler egenskapene til dermatose (VIN 1) ble kategorisert i lavgradig VIL .

en systematisk oversikt over progresjonsraten FRA VIN 3 til invasiv SCC, etter ulike kliniske behandlinger, ble rapportert å være 3,3% . Ni prosent av 88 ubehandlede pasienter utviklet SEG TIL SCC i løpet av 12 til 96 måneder. Komplett regresjon av vanlige vin 3 lesjoner ble observert hos 1,2% av 3322 pasienter, hovedsakelig i løpet av de første 10 månedene etter diagnose, hvorav 41% remisjon var relatert til graviditet. En annen studie viste at den totale prosentandelen av differensierte VIN-lesjoner med påfølgende DIAGNOSE AV SCC var 32,8%, og DEN av vanlig TYPE VIN var 5,7% . Median tid for progresjon fra VANLIG TYPE VIN TIL SCC var 41,4 måneder, mens den fra differensiert VIN til SCC var signifikant kortere: 22,8 måneder (). En annen studie viste at gjennomsnittlig tid fra forekomst AV HPV-infeksjon til utvikling AV VIN 1-3 var 18,5 måneder (95% konfidensintervall, 13,4–23,6) .

den typiske presentasjonen av vanlig VIN er en pruritisk, brennende eller asymptomatisk, hvit, rød eller pigmentert lesjon. Forekomsten av DENNE FORMEN FOR VIN har nesten doblet de siste tiårene, med en betydelig økning i yngre kvinner. Lesjonene av differensiert VIN varierer vanligvis fra 0,5 til 3,5 cm, som vises som enkle eller flere gråhvite områder med en grov overflate eller dårlig definerte hvite plaketter eller knuter. Lesjonene forekommer vanligvis hos postmenopausale kvinner .

2.3. LS

ls kjører en relapsing og remitting kurs og presentere symptomer inkluderer kløe, sårhet, brenning og irritasjon. Vanligvis er lesjonene hvite plakk og papiller, ofte med områder av erytem hyperkeratose, pallor og sår .

de histologiske egenskapene til lichen sclerosus (LS) inkluderer en fortynnet epidermis med tap av normale rete-plugger, basalsjikt vacuolar endringer og en mangel på melanocytter, og dessuten er et bredt bånd av homogent kollagen under det dermatoepidermale krysset og et båndlignende lymfocytisk infiltrat under det homogeniserte området tilstede (Figur 1). Dermis viser ofte variable grader av ødem .

LS rammer oftest det anogenitale området (85% til 98%), med ekstragenitale lesjoner som forekommer hos 15% til 20% av pasientene . LS forekommer i alle aldre; imidlertid har den en bimodal topp av forekomst hos prepubertale jenter og postmenopausale kvinner . Ifølge en tidligere studie lider 1 av 30 eldre kvinner AV LS . Som forening AV LS med autoimmune sykdommer har blitt påvist. Ifølge tidligere studier har rundt 30% av pasientene aktiv autoimmun sykdom, og autoantistoffer ble påvist i omtrent halvparten av serumet TIL ls-pasientene . LS anses å forekomme på steder av skadet hud hos kvinner med den følsomme immunfenotypen som riper på området på grunn av kjønnsirritasjon .

risikoen for utvikling av vulvar SCC hos kvinner med LS ble vist å være 4% til 5% . En tidligere oversiktsstudie estimerte også en 4,5% FREKVENS AV SCC som oppsto ved LS med et intervall på ca. 10 år (1,67 til 12,5 år) etter diagnose AV LS uten SCC .

3. Mekanismer For Karsinogenese

3.1. HPV-Relatert Karsinogenese

TO distinkte veier, HPV-relatert og HPV-uavhengig, ble foreslått for vulvarkarsinogenese (Figur 2). Warty / basaloid TYPE SCC utvikler seg gjennom vanlig (warty/basaloid) TYPE VIN utløst av infeksjon med høyrisiko Type HPVs, hovedsakelig HPV16 og 18 . Vanlig TYPE VIN lesjoner er observert ved siden av større enn 10%-67% av vulva SCC lesjoner . En tidligere studie viste at 69% til 100% av warty / basaloid TYPE SCC var positive for høyrisiko Type HPVs . Høyrisikotype Hpver ble påvist i 84% av 45 vanlige VIN-tilfeller . Åttisju prosent (13 av 15) AV DE VANLIGE høyrisikotypene HPV-positive VIN-lesjonene viste seg å uttrykke både p14 (en cellesyklusregulator som medierer p53-aktivering) og p16 (en syklinavhengig kinasehemmer). Hoevenaars viste at alle 38 vanlige VIN-lesjoner viste positiv immunhistokjemisk farging, og at i alle disse tilfellene ble det observert en høy mib1-indeks. Ingen ekspresjon av p53 og p16 ble påvist i normal epitel av vulva . Imidlertid har så langt lite blitt funnet om mekanismen for forbedret ekspresjon av p14 og p16 i karsinogenese av vulvar SCC.

Figur 2

Patogenesen av plateepitelkarsinom i vulva. (Distinkte veier for karsinogenese av keratiniserende og vorte/basaloid typer vulvar SCC fra normalt epitel gjennom forløperlesjoner er påvist.)

hpv-genproduktene E6 og E7 interagerer med vertscelle p53-og Rb-proteiner, noe som resulterer i henholdsvis p53-dysfunksjon og inaktivering av Rb. I cervikal karsinogenese utløst av høyrisiko TYPE HPV-infeksjon, hemmer E7 Rb, noe som resulterer i frigjøring av aktiv vert E2F-1, som positivt regulerer verts p14. E6 hemmer p53-funksjonen ved binding Med e6-AP ubiquitinligase, og fører til p14 oppregulering via p53 degradering ved negativ feedback mekanisme . Funksjonell inaktivering Av Rb Med e7-protein fører også til p16 overuttrykk. Samlet sett var p14 og p16 overuttrykt som en konsekvens AV HPV E6 og E7-ekspresjon i livmorhalskreft.

ved karsinogenese AV HPV-relatert SCC synes lignende mekanismer som cervikal karsinogenese å spille en viktig rolle. Nedbrytning og inaktivering av tumorsuppressorgenene p53 og Rb fører til fravær av celle-syklusstans og hyperproliferasjon av tumorceller. Hyppig påvisning av overekspresjon av p14 og p16 i VIN antyder at degradering og inaktivering av p53 og Rb er tidlige hendelser ved karsinogenese AV HPV-relatert SCC i vulvaen.

3.1.1. Integrering av HØYRISIKOTYPE HPV DNA

i livmorhalskreft ble integrering AV HØYRISIKOTYPEN HPV DNA i vertsgenomet vist å være et første skritt for monoklonal utvidelse av dysplastiske celler . I integrasjonsprosessen blir noen deler Av e2 open reading frame (ORF), som koder for et 48-kd fosforylert protein involvert i reguleringen av viral DNA-transkripsjon og replikasjon, vanligvis forstyrret eller slettet FRA HPV-genomet, noe som forårsaker oppregulering av onkogene e6-og E7-gener . HPV-integrasjonssteder ble påvist å være semirandom fordelt over hele genomet, med en klar predileksjon for genomiske skjøre steder, men det var ingen bevis for målrettet forstyrrelse eller funksjonell endring av kritiske cellulære gener ved de integrerte virale sekvensene. HOVEDFUNKSJONEN TIL HPV-integrasjon anses å være for stabilisering av viral onkogen transkripsjon .

lignende mekanismer som for livmorhalskreft ser ut til å spille en viktig rolle under utviklingen AV HPV-relatert vulva SCC utløst av HØYRISIKOTYPE HPV-infeksjon. Integrering AV HPV-16 DNA, med sletting Av E2 ORF i BÅDE SCC-delen og dens tilstøtende VIN 3-lesjoner, som alle var underforstått å bli dannet fra en enkelt opprinnelsescelle gjennom monoklonal ekspansjon, ble først demonstrert i et tilfelle av vulvar SCC Av Ueda et al. . Monoklonal sammensetning ble også påvist i 3 av 7 tilfeller AV VIN 1/2, og 12 AV 13 VIN 3 tilfeller i studien. Senere har ytterligere støttestudier også vist VIN 3 tilfeller assosiert med INFEKSJON AV HPV i en integrert form .

3.1.2. HPV-Vaksine

HPV-vaksinen er et enormt lovende nytt verktøy for forebygging AV HPV-relatert SCC av vulva, som det allerede har vært for livmorhalsen. FUTURE i-studien har vist at en profylaktisk quadrivalent HPV – (6/11/16/18) L1 VLP-vaksine signifikant reduserte forekomsten AV HPV-assosierte anogenitale sykdommer hos unge kvinner . Den profylaktiske effekten i studien var 100% for vulvakondylom, VIN 1 og VIN 2/3 i per-protokollpopulasjonen. Andre studier viste også at den profylaktiske quadrivalente HPV-vaksinen fullstendig beskyttet VIN 2/3 .

Interessant nok ble en serie på 3-4 vaksinasjoner mot et syntetisk langpeptid AV HPV-16 onkoproteiner E6 Og E7 vist å være terapeutisk effektive for HPV-16-positive VIN 3-pasienter . 3 måneder etter siste vaksinasjon hadde 5 (25%) av 20 pasienter fullstendig remisjon av lesjonen, OG HPV-16 ble ikke lenger påvist i 4 tilfeller (20%). Ved 12 måneders oppfølging hadde 9 (47%) av 19 pasienter en komplett respons med tolerable bivirkninger. Pasientene som hadde en komplett respons etter 3 måneder viste en signifikant sterkere interferonassosiert proliferativ CD4 T – cellerespons og en bredere respons AV cd8 interferon – t-celler. En fase II klinisk studie av den aktuelle immunmodulatoren imiquimod, etterfulgt AV terapeutisk HPV-16-vaksine ved bruk AV et fusjonsprotein AV HPV-16 E6E7L2 på 19 tilfeller MED VIN 2/3, viste at fullstendig regresjon AV VIN 2/3-lesjoner ble observert i 63% av tilfellene (12 av 19).

3.2. HPV-Uavhengig Karsinogenese

flertallet av vulvar SCC anses å forekomme hos eldre kvinner gjennom differensiert VIN i bakgrunn AV LS . Høyrisikotype Hpver ble påvist i ingen av 75 differensierte VIN-tilfeller . De viste også at alle 75 differensierte VIN-lesjoner viste negativ p16 immunhistokjemisk farging, og en lav mib1-indeks ble observert i 96% (72 av 75 tilfeller) av tilfellene . INGEN sammenheng MELLOM HPV-infeksjon og LS ble funnet hos disse kvinnene . Disse resultatene tyder sterkt på AT det finnes EN HPV-uavhengig vei for karsinogenese av vulvar SCC fra ls gjennom differensiert VIN, men mekanismen FOR HPV-uavhengig karsinogenese er ennå ikke fullstendig klarlagt.

Vi har tidligere vist at 2 av 6 ls-lesjoner viste monoklonalitet, noe som tyder på at visse viktige molekylære endringer kan forekomme i noen ls-lesjoner godt før histologisk tilsynelatende malign transformasjon til differensiert VIN eller keratiniserende SCC oppstår . Rolfe et al. viste at 10 AV 12 LS-assosierte Scc-er viste en p53-mutasjon, og i 7 av de 10 tilfellene viste ls-lesjonene p53-mutasjonen ved samme kodon som I SCC-lesjonene, noe som tyder på at en p53-mutasjon muligens er involvert tidlig i hpv-uavhengig vei for vulvarkarsinogenese . SOMATISK mutasjon AV PTEN ble også påvist i noen tilfeller av vulva SCC og VIN, noe som tyder på AT PTEN mutasjon muligens spilte en rolle tidlig i karsinogenesen av vulva SCC . Pinto et al. fant at en allelisk ubalanse (AI) var tilstede i henholdsvis 67%, 53% og 43% av vanlig TYPE VIN, differensiert VIN og lss, og at mikrosatellitt ustabilitet (msi) ble detektert i 3 (20%) av 15 differensiert VIN og 2 (12%) av 17 LS, men ingen av vanlig TYPE VIN, noe som innebærer at disse molekylære endringene også er muligens tidlige hendelser i vulvarkarsinogenese, og AT MSI kan spille en kritisk rolle for malignt potensial FOR LS .

en nylig studie viste hyppigere hypermetylering av RASSF2A -, MGMT-og TSP-1-gener i SCC assosiert MED LS enn I SCC som ikke er assosiert MED LS, noe som tyder på en mulig rolle av disse genene i HPV-uavhengig karsinogenese .

en fraksjon av plateepitel hyperplasi (SCH) lesjoner ble vist å være monoklonale i sammensetning og p53 mutasjon, AI og MSI ble observert i HENHOLDSVIS 22%, 50% og 20% AV SCH tilfeller . SCH med atypi kan være en forløper FOR SCC, MEN SCH uten atypi er for tiden ikke ansett som en direkte forløper FOR SCC. Forholdet MELLOM sch og keratiniserende SCC er fortsatt å bli bestemt .

4. Konklusjoner

To forskjellige veier som fører TIL vulvar SCC har blitt foreslått. Den ene er en vei primært knyttet til infeksjon med høyrisikotyper HPV; den ANDRE er ET HPV-uavhengig scenario. Mekanismer som ligner på de som driver cervikal karsinogenese, spiller muligens en viktig rolle i HPV-relatert karsinogenese av vulvar SCC. Hpv-profylaktiske og terapeutiske vaksiner er begge lovende for å forhindre HPV-infeksjon og forhindre utvikling av vorte / basaloid TYPE SCC fra sin forløper, den vanlige TYPEN VIN. På den annen side forekommer keratiniserende type vulvar SCC, som langt representerer flertallet av vulvar SCC, uavhengig av HPV-infeksjon i en bakgrunn AV LS. Mekanismen for kreftfremkallende progresjon frem fra LS i denne andre veien er ikke fullt avgrenset, og det er ennå ikke klart om medisinsk behandling AV LS hindre malign transformasjon. Videre klinisk og grunnleggende forskning på disse viktige områdene er fortsatt nødvendig.

Forkortelser

Bekreftelse

forfatterne vil gjerne takke Gregory S. Buzard, CDCP, for hans konstruktive kritikk av vårt papir.