Label: ALTABAX-retapamuline zalf

12.1 werkingsmechanisme

ALTABAX is een antibacterieel middel .

12.2 farmacodynamiek

in post-hoc analyses van handmatig overbelezen 12-lead ECG ‘ s van gezonde proefpersonen (N = 103) werden geen significante effecten op QT/QTc-intervallen waargenomen na lokale toediening van retapamulinezalf op intacte en geschaafde huid. Vanwege de lage systemische blootstelling aan retapamuline bij topische toepassing is QT-verlenging bij patiënten onwaarschijnlijk .

12.Farmacokinetische absorptie

in een studie met gezonde volwassen proefpersonen, retapamuline zalf, werd 1% eenmaal daags aangebracht op intacte huid (800 cm2 oppervlakte) en op geschaafde huid (200 cm2 oppervlakte) onder occlusie gedurende maximaal 7 dagen. Systemische blootstelling na topische toepassing van retapamuline via intacte en geschaafde huid was laag. Drie procent van de bloedmonsters die op Dag 1 na topische toediening op de intacte huid werden verkregen, had meetbare retapamulineconcentraties (ondergrens van kwantificering 0,5 ng / mL); daardoor konden de Cmax-waarden op Dag 1 niet worden bepaald. 82% van de bloedmonsters verkregen op dag 7 na topische toepassing op intacte huid en 97% en 100% van de bloedmonsters verkregen na topische toepassing op geschaafde huid op respectievelijk dag 1 en 7, had meetbare retapamulineconcentraties. De mediane Cmax-waarde in plasma na toediening op 800 cm2 intacte huid was 3,5 ng/mL op dag 7 (bereik 1,2 tot 7,8 ng/mL). De mediane Cmax-waarde in plasma na toepassing op 200 cm2 geschaafde huid was 11,7 ng / mL op Dag 1 (bereik 5,6 tot 22,1 ng/mL) en 9,0 ng/mL op dag 7 (bereik 6,7 tot 12,8 ng / mL).

plasmamonsters werden verkregen van 380 volwassen patiënten en 136 pediatrische patiënten (leeftijd 2-17 jaar) die topisch behandeld werden met ALTABAX tweemaal daags. Elf procent had meetbare retapamulineconcentraties (ondergrens van kwantificering 0,5 ng/mL), waarvan de mediane concentratie 0,8 ng/mL was. De maximaal gemeten retapamulineconcentratie bij volwassenen was 10,7 ng/mL en bij pediatrische patiënten was 18,5 ng / mL.Distributie

distributie

Retapamuline wordt voor ongeveer 94% gebonden aan humane plasma-eiwitten en de eiwitbinding is onafhankelijk van de concentratie. Het schijnbare verdelingsvolume van retapamuline is niet vastgesteld bij mensen.

metabolisme

in vitro-onderzoeken met humane hepatocyten toonden aan dat mono-oxygenatie en di-oxygenatie de belangrijkste metabolismeroutes waren. In vitro studies met humane levermicrosomen toonden aan dat retapamuline extensief wordt gemetaboliseerd tot talrijke metabolieten, waarvan mono-oxygenatie en N-demethylering de belangrijkste metabolismeroutes waren. Het belangrijkste enzym dat verantwoordelijk is voor het metabolisme van retapamuline in humane levermicrosomen was cytochroom P450 3A4 (CYP3A4).Eliminatie

eliminatie

de eliminatie van Retapamuline bij de mens is niet onderzocht vanwege een lage systemische blootstelling na topische toediening.

12.4 Microbiologie

Retapamuline is een semisynthetisch derivaat van de verbinding pleuromutiline, dat wordt geïsoleerd door fermentatie van Clitopilus passeckerianus (voorheen Pleurotus passeckerianus). In vitro activiteit van retapamuline tegen isolaten van Staphylococcus aureus en Streptococcus pyogenes is aangetoond.

antimicrobieel werkingsmechanisme

Retapamuline remt selectief de bacteriële eiwitsynthese door interactie op een plaats in de 50S-subeenheid van het bacteriële ribosoom via een interactie die verschilt van die van andere antibiotica. Deze bindingsplaats impliceert ribosomal proteã ne L3 en is in het gebied van de plaats van ribosomal P en peptidyltransferase centrum. Door binding aan deze plaats remmen pleuromutilinen de peptidyloverdracht, blokkeren p-site interacties en voorkomen ze de normale vorming van actieve 50S ribosomale subeenheden. Retapamuline is bacteriostatisch tegen Staphylococcus aureus en Streptococcus pyogenes bij de retapamuline in vitro minimum inhibitory concentration (Mic) voor deze organismen. Bij concentraties van 1.000 x de in vitro MIC is retapamuline bactericide tegen dezelfde organismen. Retapamuline vertoont geen vitrotarget-specifieke kruisresistentie met andere klassen antibiotica.

mechanismen van verminderde gevoeligheid voor Retapamuline

in vitro zijn 2 mechanismen die een verminderde gevoeligheid voor retapamuline veroorzaken geïdentificeerd, met name mutaties in ribosomaal eiwit L3 of de aanwezigheid van een effluxmechanisme. Verminderde gevoeligheid van S. aureus voor retapamuline (hoogste retapamuline MIC was 2 mcg/mL) ontwikkelt zich langzaam in vitro via multistapmutaties in L3 na seriële passage in sub-remmende concentraties van retapamuline. Er was geen duidelijke, met de behandeling geassocieerde vermindering van de gevoeligheid voor retapamuline in het klinische fase 3-programma. De klinische significantie van deze bevindingen is niet bekend.

andere

op basis van in vitro testen op gevoeligheid voor bouillon microdilutie werden geen verschillen waargenomen in gevoeligheid van S. aureus voor retapamuline, ongeacht of de isolaten methicilline-resistent of methicilline-gevoelig waren. Retapamulinegevoeligheid correleerde niet met klinische succespercentages bij patiënten met methicilline-resistente S. aureus. De reden hiervoor is niet bekend, maar kan beïnvloed zijn door de aanwezigheid van bepaalde stammen van S. goudhoudende bezittende bepaalde virulentiefactoren, zoals Panton-Valentine Leukocidin (PVL). In het geval van falen van de behandeling geassocieerd met S. aureus (ongeacht de gevoeligheid voor methicilline), moet rekening worden gehouden met de aanwezigheid van stammen met extra virulentiefactoren (zoals PVL).

Retapamuline is werkzaam tegen de volgende micro-organismen, zowel in vitro als in klinische studies .

aërobe en facultatieve Grampositieve bacteriën

Staphylococcus aureus (alleen voor methicilline gevoelige isolaten)

Streptococcus pyogenes

gevoeligheidstesten

het laboratorium voor klinische microbiologie dient de arts cumulatieve resultaten van de in vitro gevoeligheidstesten voor antimicrobiële geneesmiddelen die in lokale ziekenhuizen en praktijkgebieden worden gebruikt, te verstrekken als periodieke rapporten waarin het gevoeligheidsprofiel van nosocomiale en in de gemeenschap verworven pathogenen wordt beschreven. Deze rapporten moeten de arts helpen bij het selecteren van de meest effectieve antimicrobiële.

Gevoeligheidstestenverwijderingstechnieken

kwantitatieve methoden kunnen worden gebruikt om de minimale remmende concentratie (Mic) van retapamuline te bepalen die de groei van de geteste bacteriën zal remmen. De MIC geeft een schatting van de gevoeligheid van bacteriën voor retapamuline. De MIC moet worden bepaald met behulp van een gestandaardiseerde procedure.1,2 gestandaardiseerde procedures zijn gebaseerd op een verdunningsmethode (bouillon of agar) of gelijkwaardig met gestandaardiseerde entmateriaal concentraties en gestandaardiseerde concentraties van retapamuline poeder.

Diffusietechnieken

kwantitatieve methoden waarbij zonediameters moeten worden gemeten, leveren ook reproduceerbare schattingen op van de gevoeligheid van bacteriën voor antimicrobiële verbindingen. Een dergelijke gestandaardiseerde procedure vereist het gebruik van gestandaardiseerde entconcentraties.2,3 deze procedure maakt gebruik van papieren schijven geïmpregneerd met 2 mcg retapamuline om de gevoeligheid van micro-organismen voor retapamuline te testen.

gevoeligheidstest interpretatieve Criteria

in vitro gevoeligheidstest er zijn geen interpretatieve criteria voor retapamuline vastgesteld voor deze lokale antimicrobiële stof. De relatie tussen de resultaten van de in vitro mic-en/of diskdiffusiegevoeligheidstest en de klinische werkzaamheid van retapamuline tegen de geteste bacteriën moet worden gecontroleerd.

Kwaliteitscontroleparameters voor gevoeligheidstesten

in vitro gevoeligheidstesten kwaliteitscontroleparameters werden ontwikkeld voor retapamuline, zodat laboratoria die de gevoeligheid van bacteriële isolaten voor retapamuline testen, kunnen bepalen of de gevoeligheidstesten correct functioneren. Gestandaardiseerde verdunningstechnieken en diffusiemethoden vereisen het gebruik van laboratoriumcontrolemicro-organismen om de technische aspecten van de laboratoriumprocedures te controleren. Standaard retapamulinepoeder moet de volgende MIC leveren en een retapamulineschijf van 2 mcg moet de volgende zonediameters produceren met de aangegeven kwaliteitscontrolestammen in Tabel 3.

NA = Not applicable.

A Dit kwaliteitscontrolebereik is toepasbaar met op kationen afgestemde Mueller-Hinton bouillon met 2-5% gelyseerd paardenbloed.

b deze grenswaarde voor kwaliteitscontrole is van toepassing met Mueller-Hinton agar met 5% schapenbloed.