OMIM Entry – # 142900-HOLT – Oram syndroom; HOS

tekst

bij deze entry wordt een cijferteken (#) gebruikt vanwege het bewijs dat Holt-Oram syndroom (HOS) wordt veroorzaakt door heterozygote mutatie in het tbx5-gen (601620) op chromosoom 12q24.

het Holt-Oram-syndroom is een autosomaal dominante aandoening die wordt gekarakteriseerd door afwijkingen van de bovenste ledematen en de schoudergordel, geassocieerd met een aangeboren hartlaesie. De typische combinatie wordt beschouwd als een triphalangeale duim met een secundum Atrium septum defect (ASD), maar er is een groot bereik in de ernst van zowel het hart en skelet laesies (samenvatting door Hurst et al., 1991).

hoewel de afwijking van de bovenste ledematen in sommige gevallen groter is, zijn de karakteristieke bevindingen bij het Holt-Oram-syndroom duim-anomalie en atriumseptumdefect. De duim kan afwezig zijn of kan een triphalangeale, niet tegenstand, vinger-achtige digit zijn. Het middenhandsbeentje van de duim heeft zowel een proximaal als een distaal epifysair ossificatiecentrum (Temtamy en McKusick, 1978).

dit syndroom werd voor het eerst duidelijk beschreven door Holt en Oram (1960), die atriumseptumdefect waargenomen bij leden van vier generaties van een familie, geassocieerd met ‘een aangeboren anomalie van de duimen die in hetzelfde vlak lagen als de vingers, waarbij hun eindkootjes naar binnen gebogen waren.’McKusick (1961) meldde moeder en dochter met Atrium septum defect en afwezig of triphalangeale, vingerachtige duim. In 1966 beviel de dochter van een mannelijke zuigeling met bovenste extremiteit phocomelia en ventriculair septum defect (VSD). De betrokkenheid van de arm was uitgebreider en de cardiovasculaire betrokkenheid varieerde meer in de families beschreven door Lewis et al. (1965) en Harris en Osborne (1966) dan in de familie Van Holt en Oram (1960). Het is echter niet zeker dat deze een afzonderlijke mutatie vertegenwoordigden (McKusick, 1966). De familie gemeld door Kuhn et al. (1963) kan een voorbeeld zijn van het Lewis type van het hart-handsyndroom. Lenz (1968) merkte op dat de betrokkenheid van de armen bij het Holt-Oram-syndroom voldoende ernstig kan zijn om thalidomide-embryopathie te simuleren.

Boehme and Shotar (1989) beschreven een Jordaanse familie van normale intelligentie waarin leden van 3 generaties complexe misvormingen van de armen hadden gecombineerd met variabel tot uitdrukking gebrachte congenitale hartziekte. Wegens het stamboompatroon, dat 1 exemplaar van man-aan-man transmissie omvatte, stelden zij autosomal dominante overerving voor, maar concludeerden dat de wanorde van HOS verschillend was.

Poznanski et al. (1970) wees erop dat carpale afwijkingen, b.v. extra carpale botten, specifieker zijn voor het Holt-Oram syndroom dan veranderingen in de duim. Posterioraal en lateraal werden uitstulpende mediale epicondylen van het opperarmbeen gezien bij verschillende patiënten. De linkerkant werd ernstiger getroffen in 27 van de 39 gevallen (Smith et al., 1979). Cardiale betrokkenheid kan afwezig zijn bij patiënten met ledemaatdefecten; 5 van de 39 hadden normale klinische en ECG bevindingen ondanks typische ledemaatdefecten (Smith et al., 1979). Hoewel een secundum Atrium septum defect is het meest voorkomende, een grote verscheidenheid van andere hartafwijkingen optreden, met inbegrip van ventriculaire septum defecten en mitralisklep prolaps. Patiënten met alleen ledemaatdefecten kunnen nakomelingen met het volledige syndroom krijgen.

Glauser et al. (1989) beschreven een familie waarin de vader Atrium septum defect en een hypoplastische duim, en een zoon had triphalangeale duim en syndactylie van cijfers 1 en 2 aan de linkerkant met aplasie van de rechterduim, en hypoplastisch linker hart syndroom met grote atrium septum defect, coarctatie van de aorta, patent ductus arteriosus (PDA), ernstige aortastenose, kleine linker ventrikel, en pulmonale hypertensie. Een oudere zus van deze zoon had Atrium septum defect maar geen klinisch of radiologisch zichtbare afwijkingen van de bovenste ledematen.

Moens et al. (1993) meldde een 4-generatie familie met HOS. Naast de typische veranderingen in de duim en het atriumseptumdefect, was er postaxiale/centrale polydactylie bij sommige familieleden.

Basson et al. (1994) rapporteerde 2 uitgebreid aangetaste kindreds met HOS die linkage aan chromosoom 12 tonen. De eerste familie werd eerder gemeld door Gall et al. (1966). Van de 49 risicovolle familieleden in 5 generaties werden 26 (11 mannen en 15 vrouwen) getroffen. Elk beà nvloed lid was de nakomelingen van een beà nvloede ouder, waardoor de hoge penetrantie van het ziektegen wordt bevestigd. Alle aangetaste leden hadden enkele skeletafwijkingen, hoewel veel van deze subtiel waren en alleen door radiografie werden gedetecteerd. Skeletafwijkingen manifesteerden zich over het algemeen als misvormingen van de thenar en carpaal botten, soms in combinatie met licht hypoplastische sleutelbenen en verkorte radii. De afwijkingen van de Thenar omvatten distale verplaatsing van de thenar eminence in de aanwezigheid of afwezigheid van een triphalangeale digit. Slechts één persoon had een aplastische duim aan één kant; de contralaterale duim was triphalangeaal. Geen van de proefpersonen had phocomelie of ernstige ectromelie. Alle aangetaste leden hadden hart-en vaatziekten. Septumdefecten waren aanwezig in 15 van de overlevende familieleden; 4 hadden atriumseptumdefecten, 9 hadden ventriculaire septumdefecten en 2 hadden beide. De atriumseptumdefecten waren allemaal van het ostium secundum type, behalve één die een ostium primum defect betrof. Vier hadden chirurgische correctie van hemodynamisch significante defecten nodig. Een lid van de familie stierf aan complicaties gerelateerd aan een volledig atrioventriculair kanaaldefect. Eisenmenger-syndroom, als gevolg van een ongecorrigeerd ventriculair septumdefect, was aanwezig in 1. Hartgeleidingsziekte, waaronder bradycardie, atrioventriculair blok, atriumfibrilleren en sinusknoopdisfunctie, was aanwezig bij 11 van de overlevende getroffen familieleden, en 6 vereiste permanente pacemakers. De tweede familie bestudeerd door Basson et al. (1994) hadden 18 getroffen leden (10 mannen en 8 vrouwen) overleven met HOS. Ze hadden allemaal skeletafwijkingen, die meestal ernstiger waren dan die in de eerste familie. Bilaterale Frank phocomelia of ernstige ectromelia gekenmerkt door hypoplastische opperarmbeen, radii, en sleutelbeenderen, met thenar aplasie en carpaal en digitale misvormingen, was aanwezig in 7. Aan de andere kant was congenitale cardiovasculaire aandoening milder en minder frequent in de tweede familie waarin 6 hartaandoeningen hadden, alle bestaande uit atriumseptumdefect van het ostium secundum type. In 3 van deze gevallen was een operatie voor het septumdefect vereist. Slechts één lid van de familie had geleidingsziekte (onvolledige rechter bundeltakblok), en geen van hen had een patente ductus arteriosus of superieure vena cava anomalie, die aanwezig waren in leden van de eerste verwante. Aangezien de 2 families dezelfde linkage relatie met markers op 12q toonden, zijn de wanorde waarschijnlijk toe te schrijven aan verschillende veranderingen in hetzelfde gen, wat voor de ontwikkeling van zowel de ledematen als het cardiovasculaire systeem belangrijk is.

Newbury-Ecob et al. (1996) rapporteerde een gedetailleerde studie van een groot cohort van patiënten die 44 familiale en 11 sporadische gevallen omvatten. De associatie van hart-en radiale afwijkingen was een criterium voor het opnemen van familiale gevallen. Defecten aan ledematen werden gevonden bij alle getroffen personen. De duim was de meest getroffen structuur, hoewel in 7 van de 44 gevallen, de duimen normaal waren. In de meeste gevallen werden de duimdefecten (afwezigheid in 19/44, hypoplasie in 17/44, trifalangeale duimen in 8/44) geassocieerd met hypoplastische thenar of beperkte supinatie van de onderarm. Radiale hypoplasie (18/44) kwam vaker voor dan afwezigheid van radius (10/44). Ulnaire hypoplasie trad alleen op bij patiënten met radiale defecten. De meeste patiënten hadden smalle, schuine schouders. Defecten aan de ledematen waren altijd bilateraal en vaak asymmetrisch, waarbij de linkerkant ernstiger werd getroffen. Cardiale betrokkenheid werd gevonden in 95% van de familiale gevallen; secundum atriumseptumdefect (15) en ventriculair septumdefect (11) waren de meest voorkomende defecten. In 17 van de familiale gevallen werden alleen ECG-afwijkingen gevonden. Zowel hart-als ledemaatafwijkingen waren ernstiger in de sporadische groep. Newbury-Ecob et al. (1996) vond een significante positieve correlatie (r = 0,49) tussen de ernst van de ledematen en hartafwijkingen. De patiënten met atriumseptumdefecten hadden ernstigere afwijkingen van de ledematen. De correlatie tussen SIB ‘ s was groter dan die tussen ouder en nageslacht.

Sletten en Pierpont (1996) beschreven een familie waarin de proband hypoplastisch linkerduim, hypoplastisch linker ventrikel en endocardiale kussendefect had. Zijn moeder, tante, oom, grootvader en enkele andere familieleden hadden minder uitgesproken manifestaties van HOS. Analyse van de literatuur toonde aan dat enkelvoudige cardiovasculaire misvormingen (CVM) zoals ASD, VSD of PDA werden gemeld in 125 van de 189 gevallen (66%) en 33 patiënten (17.5%) complexere hartafwijkingen had (hypoplastisch linkerhart, totaal afwijkende pulmonale veneuze return, truncus arteriosus). Sletten en Pierpont (1996) benadrukten dat het aandeel van ernstige CVM bij patiënten met HOS is onderschat en moet worden overwogen in counseling families met de aandoening.

Kantaputra et al. (2002) beschreven een Thaise familie waarin de moeder en 3 nakomelingen werden beïnvloed met een dominant geërfd malformatiesyndroom met korte gestalte, bovenste ledemaat anomalie, en kleine craniofaciale anomalieën wijzend op HOS; moleculaire studies toonden echter geen mutaties in het tbx5-gen aan. Een van de nakomelingen, een 23-jarige man, was cardiologisch asymptomatisch, hoewel echocardiografie onthulde dat hij een quadricuspide aortaklep geassocieerd met milde aorta regurgitatie had.

Tseng et al. (2007) meldde een Taiwanese mannelijke zuigeling met genetisch bevestigde HOS en rechterlong agenese. Hij presenteerde zich bij de geboorte met ernstige ademhalingsproblemen, schuine schouder, en afwezigheid van bilaterale duimen en radii. Cardiale echografie toonde atriale en ventriculaire septum defecten, patent ductus arteriosus, en dextroposition van het hart. Borst CT scan toonde afwezigheid van de rechter long en bronchiale boom. Hij had ook afwezigheid van de rechter longslagader en ader. Tseng et al. (2007) opgemerkt dat pulmonale afwijkingen zijn ongewoon in HOS, maar kan de fenotypische afwijkingen geassocieerd met de aandoening uit te breiden.

Brons et al. (1988) besprak de prenatale diagnose van HOS bij 2 zwangerschappen. Ernstigere vormen van de aandoening werden in het begin van de zwangerschap uitgesloten. Bij de eerste foetus werden na 22 weken ventriculaire septumdefect, atriumseptumdefect en een klein skeletdefect gevonden. In een tweede foetus in hetzelfde sibship, werden geen structurele afwijkingen ontdekt tot de dertigste week, toen een klein Atrium septumdefect werd ontdekt.

Rybak et al. (1971) beschreven veel gevallen in 4 generaties van een Poolse familie en concludeerde dat gedeeltelijke deletie van de lange arm van een B-groep chromosoom gerelateerd was aan de afwijking. Ze suggereerden dat het enkele geval van Ockey et al. (1967) had het Holt-Oram syndroom; een soortgelijke deletie van de lange arm van een groep B chromosoom was aanwezig. Rybak (1981) meldde dat de familie weigerde te worden gerestudeerd met banding technieken.

Turleau et al. (1984) beschreven de novo deletie van de q23-q24.2 gebied van chromosoom 14 bij een jongen met arm-en hartafwijkingen mogelijk consistent met het Holt-Oram syndroom. Daarnaast had hij mentale retardatie, synophrys, strabismus, dunne bovenlip, bilaterale pretragische huid tags, en cryptorchidisme. Met behulp van linkage studies, Ruiz et al. (1994) uitgesloten van de 14q23-q24 regio als de site van het hos gen in een Belgische familie met verschillende getroffen personen in 4 generaties.

Kristoffersson et al. (1987) vond normale hoge resolutie karyotypen bij 3 patiënten: een moeder, haar dochter, en een niet-verwante vrouw. Yang et al. (1990) beschreven een sporadisch geval van HOS geassocieerd met een de novo pericentrische inversie van chromosoom 20. De breekpunten in chromosoom 20 waren bij p13 en q13. 2. Zij stelden voor dat de hos mutatie zich op de plaats van een van deze breekpunten bevindt.

Basson et al. (1999) beschreven een kind met een chromosoom 5;12 translocatie die ernstige skelet en samengestelde cardiale misvormingen veroorzaakt. Het aangetaste kind had linker arm phocomelia, rechter radiale hypoplasie, en rechter duim aplasie. Cardiale angiografie toonde een gemeenschappelijke atrium en een volledige atrioventriculaire kanaal defect.

Terrett et al. (1994) bestudeerde de koppeling tussen microsatelliet DNA markers en HOS in 7 families. In 5 werd een verband gevonden tussen HOS en markers op 12q, terwijl de 2 resterende families, fenotypisch niet te onderscheiden van de andere families, dit verband niet lieten zien. Analyse van de familiegegevens met het computerprogramma HOMOG gaf aan dat HOS een heterogene aandoening is. In de vijf 12Q-verbonden families, Terrett et al. (1994) versmalde de opdracht tot een interval van 21 cM in het distale gebied.

In elk van de twee sterk getroffen soorten, Basson et al. (1994) aangetoond koppeling van HOS aan markers in de 12q2 regio; gecombineerde multipoint lod score = 16,8. Te oordelen naar de locatie van de gebruikte markeringen, HOS is waarschijnlijk in de q21. 3-q22 regio.

Fryns et al. (1996) rapporteerde een familie waarin koppeling aan 12q werd uitgesloten, waardoor genetische heterogeniteit in het Holt-Oram syndroom werd aangetoond.

het Holt-Oram-syndroom wordt geërfd als autosomaal dominante eigenschap (Hurst et al., 1991).

Braulke et al. (1991) rapporteerde een waarschijnlijk geval van germinaal mozaïek: een onaangetaste man verwekte 4 nakomelingen met HOS door 3 verschillende vrouwen.

Li et al. (1997) en Basson et al. (1997) aangetoond mutaties in het tbx5 gen als de basis van Holt-Oram syndroom (zie, bijvoorbeeld, 601620.0001-601620.0005). Het dominante fenotype van HOS lijkt het gevolg te zijn van haploinsufficiëntie van TBX5. De glu69-tot-ter-mutatie (601620.0002) geïdentificeerd door Basson et al. (1997) in getroffen leden van One kindred werd voorspeld om een duidelijk afgeknotte tbx5 eiwit dat de meeste T-box residuen ontbrak coderen.

Basson et al. (1999) toonde aan dat de veranderingen tbx5 voorspelden om nul allelen te creëren substantiële abnormaliteiten in zowel ledemaat als hart veroorzaakten. Daarentegen produceerden missense mutaties van het tbx5 gen verschillende fenotypen: gly80 tot arg (601620.0004) veroorzaakten significante cardiale misvormingen maar slechts kleine skeletafwijkingen, terwijl 2 mutaties van codon 237, arg237 tot gln (601620.0003) en arg237 tot trp (601620).0005), veroorzaakt uitgebreide misvormingen van de bovenste ledematen maar minder significante hartafwijkingen. Zij merkten op dat residu 80 hoogst binnen T-Doos opeenvolgingen wordt behouden die met de belangrijke groef van doeldna in wisselwerking staan, terwijl residu 237 in het T-Doos domein wordt gevestigd dat selectief aan de minder belangrijke groef van DNA bindt.

Yang et al. (2000) geanalyseerd 11 Chinese patiënten met Holt-Oram syndroom met behulp van SSCP analyse van TBX5. De auteurs identificeerden 3 nieuwe mutaties, waaronder een frameshift mutatie veroorzaakt door een deletie van 1 basepair (601620.0006), en 2 missense mutaties (601620.0007 en 601620.0008). De patiënten met de frameshift-mutatie hadden ernstigere afwijkingen van de bovenste ledematen, waaronder aplasie/hypoplasie van de arm en de duimen, terwijl patiënten met missense-mutaties mildere afwijkingen hadden, zoals afwezige of hypoplastische duimen, zonder armafwijkingen.

in 2 niet-verwante families met HOS vonden Gruenauer-Kloevekorn en Froster (2003) dezelfde truncatiemutatie bij alle getroffen leden (601620.0009). Het fenotype was vergelijkbaar in beide families en omvatte ASD, hypoplastische deltaspieren en hypoplastische of afwezige duimen die zich uitstrekten tot radiale defecten bij 1 patiënt.

Borozdin et al. (2006) rapporteerde een Tsjechische moeder en 2 dochters die werden gediagnosticeerd met Holt-Oram syndroom, bij wie zij een 2.19 aan 2.27-Mb aaneengesloten deletie die de genen tbx5 en tbx3 (601621) omvatten identificeerden. Klinisch onderzoek bevestigde de aanwezigheid van kenmerken van ulnar-mammary syndrome (UMS; 181450) die voorheen niet werden herkend. Borozdin et al. (2006) merkte op dat de aansluitende deletie ook het RBM19-gen (616444) omvatte, maar merkte op dat het onwaarschijnlijk was dat het zou bijdragen aan of wijzigen van het fenotype, aangezien alle anomalieën aanwezig in de getroffen individuen kunnen worden verklaard door tbx5 of tbx3 haploinsufficientie.

bij aangetaste leden van een familie van 5 generaties die een atypische vorm van HOS scheiden, voornamelijk bestaande uit niet-septale hartafwijkingen en lichte afwijkingen van de ledematen, Patel et al. (2012) identificeerde een 48-kb duplicatie die exons 2 tot en met 9 van het gen tbx5 omvat. De verdubbeling, die door serie CGH en multiplex ligation-afhankelijke sondeversterking werd geà dentificeerd, gescheiden met de wanorde in de familie.

McKusick (1961) suggereerde de alternatieve benamingen atriodigitale dysplasie en Holt-Oram-syndroom; de laatste ‘caught on.’

een overlijdensbericht van Samuel Oram (1913-1991) werd verzorgd door Davies (1992).