Ca-DTPA

Farmakologia kliniczna

ogólne

Ca-DTPA (pentetate calcium trisodium inj) tworzy stabilne chelaty z jonami metali poprzez wymianę wapnia na metal o większej zdolności wiązania. Radioaktywne chelaty są następnie wydalane przez przesączanie kłębuszkowe do moczu. W badaniach na zwierzętach Ca – DTPA (pentetate calcium trisodium inj) tworzy mniej stabilne chelaty z Uranem i Neptunem in vivo, powodując odkładanie się tych pierwiastków w tkankach, w tym w kościach. Nie oczekuje się, aby zabiegi Ca-DTPA (pentetate calcium trisodium inj) były skuteczne dla uranu i neptunu. Radioaktywny jod nie jest związany przez DTPA.

Farmakodynamika

w badaniu gryzoni wewnętrznie zanieczyszczonych plutonem, szybkość eliminacji plutonu mierzono po leczeniu Ca-DTPA (pentetan wapnia trisodowy inj) i ZN-DTPA podawanych dożylnie w pojedynczej dawce od 10 do 1000 µmol/kg (0, 54-54 x maksymalna dawka u ludzi, MHD). Podczas leczenia w ciągu jednej godziny od zanieczyszczenia wewnętrznego, Ca – DTPA (pentetate calcium trisodium inj) powodował około 10-krotnie większą szybkość eliminacji plutonu z moczem w porównaniu z Zn-DTPA. Zdolność chelatowania Ca – DTPA (pentetate calcium Trisodium inj) jest największa natychmiast i do około 24 godzin po skażeniu wewnętrznym, gdy radiokontaminant nadal krąży i jest łatwo dostępny do chelatacji. Po podaniu pierwszej dawki Ca-DTPA (pentetate calcium trisodium inj) leczenie podtrzymujące za pomocą Ca-DTPA (pentetate calcium trisodium inj) lub Zn-DTPA powodowało podobne szybkości eliminacji radioaktywności. Jednak w porównywalnych dawkach, Ca – DTPA (pentetate calcium trisodium inj) miał większą toksyczność (np. więcej wyczerpania metali śladowych, wyższy wskaźnik śmiertelności, obecność wakuolizacji nerek i wątroby oraz uszkodzenia krwotoczne jelita cienkiego).

w innym badaniu gryzonie zanieczyszczone aerozolizowanym Plutonem i Ameryką leczono Ca-DTPA (pentetate calcium trisodium inj) i Zn-DTPA. Schemat leczenia obejmował inhalację Ca-DTPA (pentetate calcium Trisodium inj) 2 µmol/kg (0,11 MHD) 30 minut po zakażeniu, a następnie inhalację Zn-DTPA 2 µmol/kg po około 6 godzinach, 1, 2, 3 i 6 dniach, następnie dwa razy w tygodniu do dnia 26 lub dnia 27. System leczenia zmniejszył depozyt plutonu i americium w płucach do 1-2% tego u nieleczonych zwierząt. Układowy depozyt w wątrobie i szkielecie zmniejszył się o połowę.

literatura i dane z rejestru u ludzi wskazują, że dożylne podawanie Ca-DTPA (pentetate calcium trisodium inj) tworzy chelaty z radioaktywnymi zanieczyszczeniami znajdującymi się w krążeniu, płynie śródmiąższowym i tkankach. Gdy Ca – DTPA (pentetate calcium trisodium inj) jest podawany przez inhalację w ciągu 24 godzin od wewnętrznego skażenia radioaktywnego, może chelatować elementy transuraniowe. Oczekuje się, że wykrztuśenie zmniejszy ilość radioaktywnego zanieczyszczenia dostępnego do wchłaniania ogólnoustrojowego.

skuteczność chelatacji zmniejsza się z czasem po zanieczyszczeniu wewnętrznym, ponieważ elementy transuraniowe zostają włączone do tkanek. Leczenie chelatacyjne należy zastosować jak najszybciej po stwierdzonym lub podejrzewanym skażeniu wewnętrznym pierwiastkami transuraniowymi.

farmakokinetyka

zatrzymanie osocza i wydalanie z moczem uzyskano u 2 osób, które otrzymały 750 kBq 14C-DTPA. Jak pokazano na fig. 1, znakowany radioizotopem DTPA był szybko rozprowadzany w przestrzeni płynu zewnątrzkomórkowego i był usuwany przez filtrację kłębuszkową. Zatrzymanie osocza do 7 godzin po podaniu wyrażono sumą trzech składowych wykładniczych o średnim okresie półtrwania wynoszącym 1,4 min, 14,5 min i 94,4 min. Poziom aktywności w osoczu był poniżej granicy wykrywalności 24 godziny po wstrzyknięciu. Podczas badania nie wykryto żadnej aktywności wydychanej ani wydalanej z kałem. W ciągu 24 godzin całkowite wydalanie z moczem stanowiło ponad 99% wstrzykniętej dawki.

Rysunek 1: Procent dystrybucji 14C-DTPA

wchłanianie

Ca-DTPA (pentetan wapnia trisodowy inj) jest słabo wchłaniany w przewodzie pokarmowym. W badaniach na zwierzętach, po podaniu doustnym, wchłanianie wynosiło około 5%. W amerykańskim rejestrze 18 pacjentów, którzy otrzymali pojedynczą wziewną lub dożylną dawkę 1 grama, dane dotyczące moczu wskazują, że produkt wziewny został wchłonięty i spowodował porównywalną eliminację radiokontaminantu. Jedno badanie z udziałem 2 osób, które otrzymały Ca-DTPA (pentetate calcium trisodium inj) z 14C-DTPA przez inhalację wykazało około 20% wchłanianie z płuc. Porównanie biodostępności u ludzi i zwierząt dla Ca-DTPA (pentetate calcium Trisodium inj) nie jest dostępne po podaniu przez inhalację i wstrzyknięcie dożylne. (Patrz Farmakologia kliniczna, badania kliniczne)

Dystrybucja

po podaniu dożylnym Ca-DTPA (pentetan wapnia trisodowy inj) jest szybko rozprowadzany w przestrzeni płynów pozakomórkowych. Żadna znacząca ilość Ca – DTPA (pentetate calcium Trisodium inj) nie przenika do erytrocytów lub innych komórek. Nie obserwowano kumulacji Ca-DTPA (pentetanu wapnia trisodu inj) w określonych narządach. Wiązanie czynnika chelatującego przez miąższ nerki jest niewielkie lub nie występuje.

metabolizm

Ca-DTPA (pentetate calcium trisodium inj) ulega minimalnej ilości zmian metabolicznych w organizmie.

niepożądane efekty metaboliczne: badania na zwierzętach i ludziach wykazały, że Ca – DTPA (pentetan wapnia trisodowy inj) wiąże endogenne metale organizmu (tj., cynk (Zn), magnez (Mg) i mangan (mn)). W badaniach na zwierzętach, Wysokie dawki Ca – DTPA (pentetate calcium trisodium inj) doprowadziły do utraty cynku i manganu głównie z jelita cienkiego, szkieletu, trzustki i jąder. Podawanie przez kilka dni powodowało mobilizację lub Wiązanie endogennych metali w zamian za wapń i w konsekwencji upośledzenie działania układów kontrolowanych przez metal lub aktywowanych. Szybkość i ilość endogennego zubożenia metalu zwiększały się wraz z dawkowaniem podzielonym na dwie dawki dobowe oraz z długością leczenia. Wyczerpanie tych endogennych metali może zakłócać niezbędne mitotyczne procesy komórkowe. W dłuższych okresach zmniejszenie stężenia cynku w wyniku leczenia Ca-DTPA (pentetate calcium Trisodium inj) może spowodować przejściowe zahamowanie dehydrazy kwasu Metal-loenzym-aminolewulinowego (ALAD) we krwi i zahamowanie hematopoezy.

wydalanie

Ca-DTPA (pentetan wapnia trisodowy inj) jest usuwany z osocza w ciągu pierwszych kilku godzin po podaniu poprzez wydalanie z moczem przez przesączanie kłębuszkowe. Nie udokumentowano wydalania przez kanaliki nerkowe. W badanych próbkach kału wykryto jedynie bardzo małą ilość radioaktywności ( < 3%).

pacjenci z zaburzeniem czynności nerek i (lub) z zaburzeniem czynności wątroby

w literaturze nie określono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań farmakokinetycznych i farmakodynamicznych u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek i (lub) z zaburzeniem czynności wątroby. Zarówno Ca – DTPA (pentetate calcium trisodium inj), jak i jego radioaktywne chelaty są wydalane przez filtrację kłębuszkową. Zaburzenia czynności nerek mogą zmniejszać szybkość ich eliminacji i wydłużać okres półtrwania Ca-DTPA (pentetanu wapnia trisodu inj) w surowicy .

badania kliniczne

wszystkie dane kliniczne pochodzą z leczenia osób przypadkowo zakażonych. Dane obserwacyjne były przechowywane w amerykańskim rejestrze osób z wewnętrznym skażeniem promieniotwórczym, głównie z powodu ostrego skażenia zawodowego plutonem, Ameryką i kurium.

u 286 osób dostępne były testy biologiczne mierzące wydalanie radioaktywności z moczem po terapii chelatacyjnej. Spośród tych 286 osób, 18 miało dopasowane wyniki testu biologicznego radioaktywności przed i po chelatacji moczu.

siedemnaście z tych osób otrzymało 1 gram Ca-DTPA (pentetanu wapnia trisodu inj) jako pierwszą dawkę. Spośród nich 9 osób otrzymało pierwszą dawkę przez nebulizację (1: 1 Ca-DTPA (pentetan wapnia trisodowy inj) i sól fizjologiczną), a 8 otrzymało dożylnie ca-DTPA (pentetan wapnia trisodowy inj). Eliminację substancji promieniotwórczych mierzono stosując stosunek radioaktywności moczu przed leczeniem do maksymalnej radioaktywności moczu po leczeniu (współczynnik zwiększający wydalanie, EEF). Jak pokazano w tabeli 1, po jednej dawce średni EEF wynosił 25,7. Uważa się, że opisowe wyniki i zmienność dla dróg dożylnych, wziewnych i łączonych są podobne.

Tabela 1 : Czynnik zwiększający wydalanie z moczem (EEF) pierwiastków Transuraniowych po początkowej dawce 1 g Ca-DTPA (pentetanu wapnia trisodu inj), N=17

po początkowym leczeniu Ca-DTPA (pentetate calcium trisodium inj) leczenie podtrzymujące kontynuowano dawkami 1 grama Zn-DTPA przez okres dni, miesięcy lub lat, w zależności od stopnia wewnętrznego zanieczyszczenia i indywidualnej odpowiedzi na leczenie. Większość pacjentów otrzymywała pojedynczą dawkę Ca – DTPA (pentetate calcium trisodium inj). Najdłuższy czas leczenia wynosił około 6,5 roku. Podobne zwiększenie wydalania radioaktywności z moczem po podaniu chelatu zostało poparte danymi z pozostałych 268 osób w rejestrze Stanów Zjednoczonych oraz z literatury.