dwie różne drogi rozwoju raka płaskonabłonkowego sromu

Streszczenie

rak płaskonabłonkowy (SCC) stanowi około 95% nowotworów złośliwych sromu pochwy i występuje głównie u starszych kobiet. Oczekuje się, że w przyszłości liczba pacjentów z SCC sromu wzrośnie, głównie ze względu na proporcjonalny wzrost średniej wieku populacji ogólnej. Dwie różne drogi dla sromu SCC zostały przedstawione. Pierwszy szlak jest wywoływany przez zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego typu wysokiego ryzyka (HPV). Integracja DNA HPV z genomem gospodarza prowadzi do rozwoju typowej śródnabłonkowej neoplazji sromu (VIN), której towarzyszy nadekspresja i . Zmiana ta następnie tworzy SCC typu brodawkowego lub bazaloidowego. Szczepionka przeciw HPV jest obiecującym nowym narzędziem do zapobiegania SCC sromu związanego z HPV. Drugi szlak jest niezależny od HPV. Keratynizujący SCC rozwija się na tle liszajów twardzinowych (LS) poprzez zróżnicowany VIN. Ma inny zestaw zmian genetycznych niż te w pierwszej ścieżce, w tym mutacje p53, zaburzenia równowagi allelicznej (AI) i niestabilność mikrosatelitarna (MSI). Dalsze badania kliniczne i podstawowe są nadal wymagane, aby zrozumieć i zapobiec SCC sromu. Kapsułka. Omówiono dwie drogi patogenezy raka płaskonabłonkowego o tej wartości.

1. Wprowadzenie

rak płaskonabłonkowy (SCC) stanowi tylko 5% nowotworów złośliwych żeńskich narządów płciowych, ale stanowi 95% nowotworów sromu pochwy . Częstość występowania złośliwych guzów sromu w Stanach Zjednoczonych wynosi 1,5 na 100 000 kobiet rocznie, a częstość ta wzrasta wraz z wiekiem. Średni wiek w momencie rozpoznania to 7-8 dekada życia, przy czym w przyszłości spodziewany jest wzrost bezwzględnej liczby sromu SCC, głównie ze względu na proporcjonalny wzrost średniej wieku populacji ogólnej .

wyodrębniono dwa różne typy sromu SCC, każdy z własnymi prekursorami. Pierwszy typ jest związany z zakażeniem jednym z typów wirusów brodawczaka ludzkiego wysokiego ryzyka (HPV) i dotyczy głównie młodszych kobiet. Drugi typ jest związany ze stanem twardziny liszajowej (LS) i występuje głównie u pacjentów w podeszłym wieku, niezależnie od jakiegokolwiek zakażenia HPV . Chociaż patogeneza sromu SCC została zbadana, nie została udokumentowana prawie tak dobrze, jak patogeneza częściej występującego SCC szyjki macicy.

tutaj podajemy przegląd, koncentrując się na zdarzeniach molekularnych tych dwóch odrębnych szlaków związanych z HPV i niezależnych dla rozwoju SCC sromu.

2. Cechy kliniczne i patologiczne SCC i jego prekursorów

2.1. SCC

sromu SCC stanowi 90% nowotworów sromu i 5% nowotworów ginekologicznych. Pacjenci zwykle występują z masą sromu, która może być świądem lub bolesna lub być związana z krwawieniem, a czasami z masą pachwiny. Czynniki kliniczne, które mają niekorzystne znaczenie prognostyczne obejmują zwiększone Stadium, starszy wiek, palenie tytoniu i stałe lub owrzodzone węzły pachwiny .

trzy główne podtypy histologiczne sromu SCC to: brodawki, bazaloidy i keratynizacja (Tabela 1 i rycina 1). Dominujący typ, keratynizujący, stanowi 65% -80% SCCs sromu; bazaloidowe i brodawkowe typy SCC stanowią pozostałe 20% -35%. Typ keratynizujący występuje zwykle u kobiet po menopauzie; typy brodawkowe / bazaloidowe występują częściej u kobiet przedmenopauzalnych lub okołomenopauzalnych. Typ keratynizujący jest zwykle tworzony przez dobrze lub umiarkowanie zróżnicowane komórki z brakiem koilocytozy. Istnieją zwykle jeden lub więcej sąsiadujących zmian nabłonkowych, w tym LS, rozrost komórek płaskonabłonkowych (SCH) i zróżnicowana śródnabłonkowa neoplazja sromu (VIN), które zostaną opisane w dalszych sekcjach.

brodawkowate lub bazaloidowe typy SCC często towarzyszą normalnemu typowi VIN. Typ bazaloidów zazwyczaj rośnie w pasmach, arkuszach lub gniazdach w obrębie zrębu desmoplastycznego i można zaobserwować ogniskowe dojrzewanie cytoplazmatyczne i keratynizację. Typ brodawkowaty wykazuje inwazję jako bulwiaste lub nieregularne postrzępione gniazda, często z wyraźnym rogowaceniem. Koilocytowe komórki nowotworowe mają pleomorficzne do dziwacznych, często wielokrotnych, jądra o nieregularnych konturach, które różnią się od hiperchromatycznych i skurczonych do tych z chromatyną sklejoną lub rozmazaną .

inne podtypy histologiczne obejmują raka verrucous, rak olbrzymiokomórkowy i rak płaskonabłonkowy akantolityczny. Rak Verrucous jest wysoce zróżnicowanym rakiem płaskonabłonkowym, który ma wzór verrucous i atakuje z przesuwającą się granicą w postaci bulwiastych kołków komórek nowotworowych. Rak płaskonabłonkowy z komórkami nowotworowymi olbrzymimi jest odmianą SCC charakteryzującą się wielojądrzastymi komórkami nowotworowymi olbrzymimi, dużymi jądrami z wybitnymi jądrami i wybitną cytoplazmą eozynofilową. Ten wariant jest stosunkowo rzadki i wiąże się ze złym rokowaniem. Akantolityczny rak płaskonabłonkowy tworzy zaokrąglone przestrzenie lub pseudoacini, wyłożone pojedynczą warstwą komórek płaskonabłonkowych. Komórki dyskeratotyczne i akantolityczne są czasami obecne w świetle centralnym .

2.2. VIN

różne terminy zostały użyte do określenia prekursorów sromu SCC. Bowen po raz pierwszy poinformował o tych płaskonabłonkowych zmianach śródnabłonkowych w 1912 roku, a obecnie są one powszechnie określane jako choroba Bowena; od tego czasu, mnóstwo terminów klinicznych i histopatologicznych zostały wykorzystane do opisania tych zmian przedrakowych sromu . International Society for the Study of Vulvar Disease (ISSVD) uprościło terminologię dla raka in situ i atypii sromu w 1976 roku; w 1986 roku przyjęły one pojedynczy termin VIN i 3-stopniowy system VIN oparty na terminologii z śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy (CIN) . W VIN 1 dojrzewanie było obecne w górnych dwóch trzecich nabłonka. W VIN 2 dysplazja obejmuje dolne dwie trzecie nabłonka, a w VIN 3 dysplazja rozciąga się na górną trzecią . Terminy brodawek, bazaloidów i zróżnicowanych (simplex) są używane w taki sam sposób, jak w przypadku SCC szyjki macicy.

najnowsze klasyfikacje przedstawiono w tabeli 2. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) klasyfikuje VIN według 3-stopniowego systemu zarówno dla typów wartych / bazaloidowych, jak i typu simplex . W 2004 roku ISSVD zmodyfikowało terminologię VIN i zaproponowało dwupoziomową klasyfikację: Typ Zwykły VIN i typ zróżnicowany VIN. Ponadto zdecydowano o zniesieniu terminu VIN 1. Termin VIN jest obecnie stosowany tylko do histologicznie wysokiej klasy płaskonabłonkowych zmian, które były wcześniejszymi VIN 2 I Vin 3 lub zróżnicowanymi VIN . Rewizję tę przeprowadzono na podstawie obserwacji, że nie ma dowodów na to, że widma morfologiczne VIN 1, 2 i 3 odzwierciedlają kontinuum biologiczne, ani że VIN 1 jest prekursorem raka . W 2005 Medeiros et al. zaproponowano podobny do Bethesda system klasyfikacji zmian śródnabłonkowych sromu o niskim stopniu nasilenia (low-grade VILs) i zmian śródnabłonkowych sromu o wysokim stopniu nasilenia (High-grade VILs) . Niskoogniskowe Wils odpowiadają zmianom związanym z infekcjami HPV niskiego ryzyka. Condyloma acuminatum i dyskretne podniesione zmiany z minimalną atypią i pozbawione cech dermatozy (VIN 1) zostały podzielone na vil o niskim stopniu złośliwości .

systematyczny przegląd częstości progresji od VIN 3 do inwazyjnego SCC po różnych zabiegach klinicznych wynosił 3, 3%. Dziewięć procent 88 nieleczonych pacjentów postępowało do SCC w ciągu 12 do 96 miesięcy. Całkowitą regresję typowych zmian VIN 3 obserwowano u 1,2% z 3322 pacjentek, głównie w ciągu pierwszych 10 miesięcy po rozpoznaniu, z czego remisja była związana z ciążą. W innym badaniu wykazano, że ogólny odsetek zróżnicowanych zmian VIN z późniejszą diagnozą SCC wynosił 32,8%, a odsetek zmian VIN typu zwykłego wynosił 5,7%. Mediana czasu progresji ze zwykłego typu VIN do SCC wynosiła 41,4 miesiąca, podczas gdy różnica między VIN a SCC była znacząco krótsza: 22,8 miesiąca (). W innym badaniu wykazano, że średni czas od wystąpienia zakażenia HPV do rozwoju VIN 1-3 wynosił 18,5 miesiąca (95% przedział ufności, 13,4–23,6) .

typową postacią zwykłego VIN jest świąd, pieczenie lub bezobjawowe, białe, czerwone lub pigmentowane uszkodzenie. Częstość występowania tej formy VIN prawie podwoiła się w ciągu ostatnich kilku dekad, ze znacznym wzrostem u młodszych kobiet. Zmiany różnicowane VIN zwykle wahają się od 0,5 do 3,5 cm, pojawiając się jako pojedyncze lub wiele szaro-białych obszarów o szorstkiej powierzchni lub źle określonych białych blaszek lub guzków. Zmiany te występują zwykle u kobiet po menopauzie .

2.3. LS

LS prowadzi kurs nawracający i ustępujący, a objawy obejmują świąd, bolesność, pieczenie i podrażnienie. Zazwyczaj zmiany są białe płytki i grudki, często z obszarów rumienia hiperkeratoza, bladość, i wrzody .

cechy histologiczne liszajów twardzinowych (LS) obejmują rozrzedzony naskórek z utratą normalnych kołków rete, zmiany wakuolarne warstwy podstawnej i niedobór melanocytów, a ponadto występuje szerokie pasmo jednorodnego kolagenu poniżej złącza dermatoepidermalnego i pasek podobny do nacieku limfocytowego poniżej homogenizowanego obszaru (ryc. 1). Skóra właściwa często wykazuje zmienne stopnie obrzęku .

LS najczęściej dotyczy obszaru anogenitalnego (85% do 98%), przy czym zmiany pozagenitalne występują u 15% do 20% pacjentów . LS występuje w każdym wieku; jednak ma bimodalny szczyt zachorowalności u dziewcząt przed okresem pokwitania i kobiet po menopauzie . Zgodnie z poprzednim badaniem 1 na 30 starszych kobiet cierpi na LS . Jak wykazano związek LS z chorobami autoimmunologicznymi. Według wcześniejszych badań około 30% pacjentów ma czynną chorobę autoimmunologiczną, a autoprzeciwciała wykryto w około połowie surowicy pacjentów z LS . Uważa się, że LS występuje w miejscach uszkodzonej skóry u kobiet z wrażliwym immunofenotypem, które drapią obszar z powodu podrażnienia narządów płciowych .

ryzyko rozwoju SCC sromu u kobiet z LS wynosiło od 4% do 5% . W poprzednim badaniu przeglądowym oszacowano również 4,5% częstość występowania SCC w LS w odstępie około 10 lat (1,67 do 12,5 lat) po rozpoznaniu LS bez SCC .

3. Mechanizmy karcynogenezy

3.1. Rakotwórczość związana z HPV

zaproponowano dwa różne szlaki karcynogenezy sromu, związane z HPV i niezależne od HPV (rycina 2). SCC typu wartego / bazaloidowego rozwija się w wyniku zwykłego (wartego/bazaloidowego) typu VIN wywołanego zakażeniem HPVs typu wysokiego ryzyka, głównie HPV16 i 18 . Typowe zmiany typu VIN obserwuje się w sąsiedztwie ponad 10% -67% zmian SCC sromu . W poprzednim badaniu wykazano, że 69% do 100% wartych/bazaloidów typu SCC było dodatnich dla HPV typu wysokiego ryzyka . HPV wysokiego ryzyka wykryto w 84% z 45 typowych przypadków VIN . Wykazano, że osiemdziesiąt siedem procent (13 z 15) typowych zmian VIN z dodatnim HPV wysokiego ryzyka wykazuje ekspresję zarówno p14 (regulator cyklu komórkowego pośredniczący w aktywacji p53), jak i p16 (inhibitor kinazy zależnej od cyklin) . Hoevenaars wykazał, że wszystkie 38 typowych zmian VIN wykazywało dodatnie zabarwienie immunohistochemiczne i we wszystkich tych przypadkach zaobserwowano wysoki wskaźnik MIB1. Nie stwierdzono ekspresji p53 i p16 w prawidłowym nabłonku sromu . Jednak jak dotąd niewiele zostało znalezionych dotyczących mechanizmu zwiększonej ekspresji p14 i p16 w karcynogenezie sromu SCC.

Rysunek 2

patogeneza raka płaskonabłonkowego sromu. (Wykazano różne drogi karcynogenezy rogowacenia i brodawkowatego / bazaloidowego typu SCC sromu z normalnego nabłonka przez zmiany prekursorowe.)

wirusowe produkty genowe HPV E6 i E7 oddziałują z białkami p53 i RB komórki gospodarza, powodując odpowiednio dysfunkcję p53 i inaktywację Rb. W karcynogenezie szyjki macicy wywołanej zakażeniem HPV typu wysokiego ryzyka, E7 hamuje Rb, powodując uwalnianie aktywnego gospodarza E2F-1, który pozytywnie reguluje gospodarza p14. E6 hamuje funkcję p53 poprzez wiązanie z ligazą ubikwityny E6-AP i prowadzi do upregulacji p14 poprzez degradację p53 poprzez mechanizm ujemnego sprzężenia zwrotnego . Czynnościowa inaktywacja Rb przez białko E7 prowadzi również do nadekspresji p16. Łącznie p14 i p16 ulegały nadmiernej ekspresji w wyniku ekspresji HPV E6 i E7 w rakach szyjki macicy.

w karcynogenezie SCC związanych z HPV ważną rolę odgrywają mechanizmy podobne do karcynogenezy szyjki macicy. Degradacja i inaktywacja genów supresorowych nowotworu p53 i Rb prowadzi do braku zatrzymania cyklu komórkowego i hiperproliferacji komórek nowotworowych. Częste wykrywanie nadmiernej ekspresji p14 i p16 w VIN sugeruje, że degradacja i inaktywacja p53 i Rb są wczesnymi zdarzeniami w karcynogenezie SCC sromu związanego z HPV.

3.1.1. Integracja DNA HPV typu wysokiego ryzyka

w karcynogenezie szyjki macicy wykazano, że integracja DNA HPV typu wysokiego ryzyka z genomem gospodarza jest początkowym etapem monoklonalnej ekspansji komórek dysplastycznych . W procesie integracji niektóre części E2 open reading frame (ORF), które kodują fosforylowane białko 48-kd zaangażowane w regulację transkrypcji i replikacji wirusowego DNA, są zwykle zakłócane lub usuwane z genomu HPV, powodując regulację onkogennych genów E6 i E7 . Wykazano, że miejsca integracji HPV są częściowo rozmieszczone w całym genomie, z wyraźnym upodobaniem do miejsc wrażliwych na Genom, ale nie ma dowodów na celowe zakłócenie lub funkcjonalną zmianę krytycznych genów komórkowych przez zintegrowane sekwencje wirusowe. Uważa się, że główną funkcją integracji HPV jest stabilizacja wirusowej transkrypcji onkogenów .

podobne mechanizmy do tych stosowanych w przypadku raka szyjki macicy wydają się odgrywać ważną rolę w rozwoju SCC sromu związanego z HPV wywołanego zakażeniem HPV typu wysokiego ryzyka. Integracja DNA HPV-16 z delecją ORF E2 zarówno w części SCC, jak i w sąsiednich zmianach VIN 3, które zostały zasugerowane jako utworzone z pojedynczej komórki pochodzenia poprzez ekspansję monoklonalną, została po raz pierwszy wykazana w przypadku SCC sromu przez Ueda i wsp. . Skład monoklonalny wykazano również w 3 z 7 przypadków VIN 1/2 i 12 z 13 przypadków VIN 3 w badaniu. Później, dodatkowe badania potwierdzające wykazały również przypadki VIN 3 związane z zakażeniem HPV w postaci zintegrowanej .

3.1.2. Szczepionka przeciwko HPV

szczepionka przeciwko HPV jest niezwykle obiecującym nowym narzędziem do zapobiegania SCC sromu związanego z HPV, tak jak to było już w przypadku szyjki macicy. W badaniu FUTURE I wykazano, że profilaktyczna szczepionka przeciwko wirusowi HPV-(6/11/16/18) L1 VLP znacząco zmniejsza częstość występowania chorób anogenitalnych związanych z HPV u młodych kobiet . Skuteczność profilaktyczna w badaniu wynosiła 100% W przypadku kłykciaka sromu, VIN 1 i VIN 2/3 w populacji zgodnej z protokołem. W innych badaniach wykazano również, że profilaktyczna czteroosobowa szczepionka przeciw HPV całkowicie chroniła VIN 2/3 .

co ciekawe, seria 3-4 szczepień przeciwko syntetycznemu długopeptydowi onkoprotein E6 i E7 HPV-16 okazała się skuteczna terapeutycznie u pacjentów z HPV-16-dodatnim VIN 3 . Po 3 miesiącach od ostatniego szczepienia u 5 (25%) z 20 pacjentów wystąpiła całkowita remisja zmiany, a HPV-16 nie był już wykrywany w 4 przypadkach (20%). Po 12 miesiącach obserwacji u 9 (47%) Z 19 pacjentów wystąpiła całkowita odpowiedź z tolerowanymi działaniami niepożądanymi. U pacjentów, u których całkowita odpowiedź na leczenie wystąpiła po 3 miesiącach, wykazano znamiennie silniejszą odpowiedź limfocytów T CD4 związanych z proliferacją interferonu i szerszą odpowiedź limfocytów T CD8. Badanie kliniczne II fazy z zastosowaniem miejscowego immunomodulatora imikwimodu, a następnie terapeutyczna szczepionka HPV-16 z zastosowaniem białka fuzyjnego HPV-16 E6E7L2 w 19 przypadkach z VIN 2/3, wykazało, że całkowita regresja zmian VIN 2/3 zaobserwowano w 63% przypadków (12 z 19) .

3.2.

uważa się, że większość SCC sromu występuje u kobiet w podeszłym wieku poprzez różnicowanie VIN na tle LS. HPV wysokiego ryzyka nie wykryto w żadnym z 75 zróżnicowanych przypadków VIN . Wykazano również, że wszystkie 75 zróżnicowanych zmian VIN wykazywało negatywne zabarwienie immunohistochemiczne p16, a niski wskaźnik MIB1 zaobserwowano w 96% (72 Z 75 przypadków) przypadków . U tych kobiet nie stwierdzono związku pomiędzy zakażeniem HPV i LS . Wyniki te silnie sugerują, że istnieje niezależny od HPV szlak karcynogenezy sromu SCC od LS przez zróżnicowany VIN; jednakże mechanizm karcynogenezy niezależnej od HPV nie został jeszcze w pełni wyjaśniony.

wcześniej wykazaliśmy, że 2 z 6 zmian LS wykazywały monoklonalność, co oznacza, że pewne ważne zmiany molekularne mogą wystąpić w niektórych zmianach LS na długo przed histologicznie pozorną transformacją złośliwą do zróżnicowanego VIN lub keratynizującego SCC . Rolfe et al. wykazano, że 10 z 12 SCC związanych z LS wykazywało mutację p53, a w 7 z tych 10 przypadków zmiany LS wykazywały mutację p53 w tym samym kodonie co zmiany SCC, co sugeruje, że mutacja p53 jest prawdopodobnie zaangażowana na wczesnym etapie niezależnego od HPV szlaku karcynogenezy sromu . Mutacja somatyczna PTEN została również wykazana w niektórych przypadkach SCC sromu i VIN, co sugeruje, że mutacja PTEN prawdopodobnie odgrywała rolę na wczesnym etapie karcynogenezy SCC sromu . Pinto i in. stwierdzono, że nierównowaga alleliczna (AI) była obecna odpowiednio w 67%, 53% i 43% typowych VIN, zróżnicowanych VIN i LSs, oraz że niestabilność mikrosatelitarna (MSI) została wykryta w 3 (20%) z 15 zróżnicowanych VIN i 2 (12%) z 17 LS, ale żaden ze zwykłych typów VIN, co sugeruje, że te zmiany molekularne są również prawdopodobnie wczesnymi zdarzeniami w karcynogenezie sromu i że MSI może odgrywać kluczową rolę dla złośliwego potencjału LS .

ostatnie badania wykazały częstszą hipermetylację genów RASSF2A, MGMT i TSP-1 w SCC związanym z LS niż w SCC nie związanym z LS, co sugeruje możliwą rolę tych genów w karcynogenezie niezależnej od HPV .

ułamek zmian rozrostu płaskonabłonkowego (SCH) okazał się monoklonalny pod względem składu, a mutację p53, AI i MSI obserwowano odpowiednio w 22%, 50% i 20% przypadków SCH . SCH z atypią może być prekursorem SCC; jednak SCH bez atypii nie jest obecnie uważany za bezpośredni prekursor SCC. Związek między SCH i keratynizujące SCC jest jeszcze do ustalenia .

4. Wnioski

zaproponowano dwie różne drogi prowadzące do SCC sromu. Jeden z nich jest szlakiem związanym głównie z zakażeniem typami HPV wysokiego ryzyka; drugi jest scenariuszem niezależnym od HPV. Mechanizmy podobne do tych, które napędzają karcynogenezę szyjki macicy, prawdopodobnie odgrywają ważną rolę w karcynogenezie sromu SCC związanym z HPV. Szczepionki profilaktyczne i terapeutyczne HPV obiecują zapobiegać zakażeniu HPV i zapobiegać rozwojowi brodawek / bazaloidów typu SCC z jego prekursora, zwykłego typu VIN. Z drugiej strony, keratynizujący Typ sromu SCC, który zdecydowanie reprezentuje większość sromu SCC, występuje niezależnie od zakażenia HPV na tle LS. Mechanizm rozwoju rakotwórczego w kierunku LS w tej drugiej ścieżce nie został w pełni wytyczony i nie jest jeszcze jasne, czy leczenie LS zapobiega transformacji nowotworowej. Dalsze badania kliniczne i podstawowe w tych ważnych obszarach są nadal wymagane.

skróty

podziękowanie

autorzy chcieliby podziękować Gregory ’ emu S. Buzardowi, CDCP, za konstruktywną krytykę naszego artykułu.