Etykieta: ALTABAX – retapamulin maść

12 .1 mechanizm działania

ALTABAX jest środkiem przeciwbakteryjnym.

12. 2 Farmakodynamika

w analizach post-hoc manualnie przeczytywanych 12-ołowiowych EKG u zdrowych osób (N = 103), nie obserwowano istotnego wpływu na odstęp QT/QTc po miejscowym zastosowaniu retapamuliny maści na nienaruszoną i uszkodzoną skórę. Ze względu na małą ekspozycję układową na retapamulinę podawaną miejscowo, wydłużenie odstępu QT u pacjentów jest mało prawdopodobne .

12.W badaniu z udziałem zdrowych osób dorosłych, retapamulina maść, 1% podawano raz na dobę na skórę nienaruszoną (800 cm2 powierzchni) i na skórę otartą (200 cm2 powierzchni) pod zatkaniem przez okres do 7 dni. Ekspozycja ogólnoustrojowa po miejscowym podaniu retapamuliny przez nienaruszoną i uszkodzoną skórę była mała. W trzech procentach próbek krwi uzyskanych w 1. dniu po miejscowym podaniu na nienaruszoną skórę stwierdzono mierzalne stężenia retapamuliny (dolna granica oznaczalności 0,5 ng / mL); dlatego nie można było określić wartości Cmax w 1.dniu. 82% próbek krwi uzyskanych w 7.dniu po miejscowym zastosowaniu na nienaruszoną skórę oraz 97% i 100% próbek krwi uzyskanych w 1. i 7. dniu po miejscowym zastosowaniu na uszkodzoną skórę miało mierzalne stężenia retapamuliny. Mediana wartości Cmax w osoczu po zastosowaniu na 800 cm2 nienaruszonej skóry wynosiła 3,5 ng/mL w dniu 7 (zakres od 1,2 do 7,8 ng / mL). Mediana wartości Cmax w osoczu po nałożeniu na 200 cm2 uszkodzonej skóry wynosiła 11,7 ng/mL w dniu 1 (zakres od 5,6 do 22,1 ng/mL) i 9,0 ng/mL w dniu 7 (zakres od 6,7 do 12,8 ng/mL).

próbki osocza pobrano od 380 pacjentów dorosłych i 136 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 2 do 17 lat), którzy otrzymywali produkt leczniczy ALTABAX miejscowo dwa razy na dobę. 11% pacjentów miało mierzalne stężenia retapamuliny (dolna granica oznaczalności 0,5 ng / mL), z czego mediana stężenia wynosiła 0,8 ng/mL. Maksymalne zmierzone stężenie retapamuliny u dorosłych wynosiło 10,7 ng/mL, a u dzieci 18,5 ng / mL.

Dystrybucja

Retapamulina wiąże się w około 94% z białkami osocza ludzkiego, a wiązanie z białkami jest niezależne od stężenia. Pozorna objętość dystrybucji retapamuliny nie została określona u ludzi.

metabolizm

badania in vitro na ludzkich hepatocytach wykazały, że głównymi drogami metabolizmu były mono-dotlenienie i dwu-dotlenienie. Badania in vitro na mikrosomach ludzkiej wątroby wykazały, że retapamulina jest w znacznym stopniu metabolizowana do licznych metabolitów, z których głównymi drogami metabolizmu były mono-utlenienie i N-demetylacja. Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm retapamuliny w mikrosomach ludzkiej wątroby był cytochrom P450 3A4 (CYP3A4).

eliminacja

eliminacja Retapamuliny u ludzi nie była badana z powodu małej ekspozycji ogólnoustrojowej po podaniu miejscowym.

12.4 Mikrobiologia

Retapamulina jest półsyntetyczną pochodną związku pleuromutiliny, który jest izolowany przez fermentację z Clitopilus passeckerianus (dawniej Pleurotus passeckerianus). Wykazano in vitro aktywność retapamuliny przeciwko izolatom Staphylococcus aureus oraz Streptococcus pyogenes.

Przeciwbakteryjny mechanizm działania

Retapamulina selektywnie hamuje syntezę białek bakteryjnych poprzez interakcję w miejscu podjednostki 50S rybosomu bakteryjnego poprzez interakcję, która różni się od interakcji innych antybiotyków. To miejsce wiązania obejmuje rybosomalne białko L3 i znajduje się w rejonie miejsca rybosomalnego P i centrum transferazy peptydylowej. Dzięki związaniu z tym miejscem, pleuromutiliny hamują transfer peptydylu, blokują interakcje w miejscu P i zapobiegają normalnemu tworzeniu aktywnych podjednostek rybosomalnych 50S. Retapamulina działa bakteriostatycznie na Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes przy minimalnym stężeniu hamującym retapamulinę in vitro (MIC) dla tych organizmów. W stężeniach 1000 x MIC in vitro retapamulina działa bakteriobójczo na te same organizmy. Retapamulina nie wykazuje oporności krzyżowej specyficznej dla witrotargetu z innymi grupami antybiotyków.

mechanizmy zmniejszonej wrażliwości na Retapamulinę

in vitro zidentyfikowano 2 mechanizmy powodujące zmniejszoną wrażliwość na retapamulinę, w szczególności mutacje w rybosomalnym białku L3 lub obecność mechanizmu wypływu. Zmniejszona wrażliwość S. aureus na retapamulinę (najwyższy MIC retapamuliny wynosił 2 µg/mL) rozwija się powoli in vitro w wyniku wieloetapowych mutacji w L3 po seryjnym przejściu w sub-hamujących stężeniach retapamuliny. W programie klinicznym III Fazy nie stwierdzono widocznego związanego z leczeniem zmniejszenia wrażliwości na retapamulinę. Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie jest znane.

Inne

na podstawie badań wrażliwości in vitro na mikrodylucję bulionu, nie zaobserwowano różnic w wrażliwości S. aureus na retapamulinę, niezależnie od tego, czy Izolaty były oporne na metycylinę czy wrażliwe na metycylinę. Wrażliwość na retapamulinę nie korelowała ze wskaźnikami sukcesu klinicznego u pacjentów z opornym na metycylinę S. aureus. Przyczyna tego zjawiska nie jest znana, ale mogła mieć wpływ na obecność poszczególnych szczepów S. aureus posiada pewne czynniki zjadliwości, takie jak Panton-Valentine Leukocydyna (PVL). W przypadku niepowodzenia leczenia związanego z S. aureus (niezależnie od wrażliwości na metycylinę) należy rozważyć obecność szczepów posiadających dodatkowe czynniki zjadliwości (takie jak PVL).

wykazano aktywność Retapamuliny przeciwko następującym mikroorganizmom, zarówno in vitro, jak i w badaniach klinicznych .

tlenowe i fakultatywne bakterie Gram-dodatnie

Staphylococcus aureus (tylko Izolaty wrażliwe na metycylinę)

Streptococcus pyogenes

testy wrażliwości

kliniczne laboratorium mikrobiologiczne powinno dostarczać lekarzowi zbiorcze wyniki testu wrażliwości in vitro na leki przeciwdrobnoustrojowe stosowane w lokalnych szpitalach i placówkach służby zdrowia jako okresowe raporty opisujące profil wrażliwości patogenów szpitalnych i nabytych we Wspólnocie. Raporty te powinny pomóc lekarzowi w wyborze najskuteczniejszego środka przeciwdrobnoustrojowego.

techniki testowania wrażliwości techniki rozpuszczania

Metody ilościowe mogą być stosowane w celu określenia minimalnego stężenia hamującego (MIC) retapamuliny, które hamuje wzrost badanych bakterii. Mic umożliwia oszacowanie wrażliwości bakterii na retapamulinę. MIC należy określić przy użyciu znormalizowanej procedury.1,2 standaryzowane procedury są oparte na metodzie rozcieńczania (bulion lub agar) lub równoważnej ze znormalizowanymi stężeniami inokulum i znormalizowanymi stężeniami retapamuliny w proszku.

techniki dyfuzji

Metody ilościowe, które wymagają pomiaru średnic stref, dostarczają również powtarzalnych szacunków podatności bakterii na związki przeciwdrobnoustrojowe. Jedna z takich standaryzowanych procedur wymaga zastosowania standaryzowanych stężeń inokulum.2,3 procedura ta wykorzystuje papierowe dyski impregnowane 2 mcg retapamuliny do badania wrażliwości mikroorganizmów na retapamulinę.

kryteria interpretacyjne testu wrażliwości

nie określono kryteriów interpretacyjnych testu wrażliwości in vitro dla retapamuliny dla tego miejscowego środka przeciwbakteryjnego. Należy monitorować zależność wyników testu wrażliwości na dyfuzję in vitro MIC i (lub) disk od klinicznej skuteczności retapamuliny przeciwko badanym bakteriom.

Parametry kontroli jakości do badania wrażliwości

w warunkach in vitro opracowano parametry kontroli jakości retapamuliny, aby laboratoria badające wrażliwość izolatów bakteryjnych na retapamulinę mogły określić, czy test wrażliwości działa prawidłowo. Standaryzowane techniki rozcieńczania i metody dyfuzji wymagają stosowania mikroorganizmów kontroli laboratoryjnej w celu monitorowania technicznych aspektów procedur laboratoryjnych. Standardowy proszek retapamuliny powinien zapewniać następujący MIC, a dysk retapamuliny 2 µg powinien wytwarzać następujące średnice stref ze wskazanymi szczepami kontroli jakości w tabeli 3.

NA = Not applicable.

a ten zakres kontroli jakości ma zastosowanie przy użyciu bulionu Mueller-Hinton z 2-5% lizowaną krwią końską.

B ten limit kontroli jakości stosuje się przy użyciu agaru Mueller-Hinton z 5% krwią owczą.