Wewnątrzsympatyczne leczenie steroidowe w idiopatycznym nagłym odbiorczym ubytku słuchu po niepowodzeniu terapii dożylnej

Streszczenie

cel. Celem pracy jest zbadanie skuteczności terapii steroidami wewnątrzsympatycznymi (IST) u pacjentów z idiopatycznym nagłym odbiorczym ubytkiem słuchu (ISSHL), którzy nie zareagowali na leczenie dożylne, ocena ogólnego odzyskiwania słuchu i porównanie wyników z różnymi zmiennymi. Materiały i metody. W badaniu wzięło udział 55 pacjentów z opornym na leczenie ISSHL, którzy pod koniec 10 dni terapii dożylnymi sterydami mieli średnią 4-częstotliwościową puretonu (PTA) gorszą niż 30 dB. Pacjenci otrzymywali 0,5 mL metyloprednizolonu w bezpośrednim wstrzyknięciu dosympatycznym. Zabieg przeprowadzono do 7 razy w ciągu 20 dni. Przeprowadzono analizę statystyczną. Wyniki. Ogólnie u 29 pacjentów (52,7%) stwierdzono poprawę PTA, u 24 (43,8%) nie stwierdzono zmian w słyszeniu, A U 2 (3,5%) pogorszenie. Stwierdzono istotną statystyczną korelację między odzyskiwaniem słuchu a czasem do wystąpienia objawów, ciężkością ubytku słuchu i częstością ubytku słuchu. Wnioski. IST jest skuteczną i bezpieczną terapią w przypadkach nagłego odbiorczego ubytku słuchu, które są oporne na standardowe leczenie. Wcześniejsze IST, ubytki słuchu poniżej 90 dB i zaangażowanie niskich częstotliwości wydają się pozytywnie wpływać na odzyskiwanie słuchu.

1. Wprowadzenie

prawie 60 lat po pierwszym zgłoszeniu idiopatycznego nagłego odbiorczego ubytku słuchu (ISSHL) otolodzy nadal szukają odpowiedzi na etiologię , fizjopatologię i terapeutyczne zarządzanie tym zaburzeniem. Najczęstsze teorie etiologii ISSHL obejmują infekcję wirusową, niedrożność naczyń z zaburzeniami mikrokrążenia, choroby immunologiczne i pęknięcia błony wewnątrzabyryntowej . ISSHL zwykle występuje jako ostra jednostronna głuchota powyżej 30 dB ubytek słuchu obejmujący trzy sąsiadujące częstotliwości, z nagłym początkiem, zazwyczaj w ciągu trzech dni lub krócej. Występuje w 5-20 przypadkach na 100.000 populacji. Jest to mniej więcej taka sama częstość występowania jak w przypadku zespołu Ménière ’ a (15 na 100000) i dwudziestokrotnie częstsza niż w przypadku nerwiaka akustycznego (1 na 100000) . Prawdziwa częstość występowania ISSHL jest prawdopodobnie niedoceniana, ponieważ wielu, którzy wcześnie odzyskują słuch, raczej nie skorzysta z terapii medycznej.

wiele metod leczenia ISSHL zostało przetestowanych i okazało się nieskuteczne. Należą do nich tlen hiperbaryczny, środki zmniejszające lepkość krwi (leki moczopędne osmotyczne, pentoksyfilina, prokaina i heparyna), leki rozszerzające naczynia (histamina, papaweryna, werapamil i karbogen), witaminy zwalczające wolne rodniki, gingko biloba i magnez. Obecnie jedynym sposobem leczenia ISSHL, który okazał się skuteczny w kontrolowanych badaniach klinicznych, jest systemowe leczenie kortykosteroidami z dużą dawką stożka prednizonu. Wskaźnik skuteczności wynosi około 50-80%, podczas gdy wskaźnik samoistnego powrotu do zdrowia wynosi około 30-60%. Pomimo wysokiego wskaźnika spontanicznego powrotu do zdrowia, praktyczne doświadczenia wielu otologów sugerują, że odzyskiwanie słuchu jest słabe u pacjentów, u których nie powiodło się ogólnoustrojowe leczenie dożylne .

chociaż nie badano bezpieczeństwa i skuteczności intrasympanic steroids therapy (IST) w randomizowanym badaniu klinicznym, istnieje wiele dowodów sugerujących, że IST poprawia skuteczność leczenia poprzez zwiększenie kortykosteroidów wewnątrzkomórkowych i zmniejszenie częstości występowania toksycznych działań niepożądanych. Optymalny lek, dawkowanie, harmonogram leczenia, czas trwania leczenia i standardowy protokół powszechnie przyjęty nie są jeszcze znane.

celem niniejszego badania jest zbadanie bezpieczeństwa i skuteczności IST w leczeniu ISSHL po niepowodzeniu dożylnej terapii steroidowej, ze szczególnym uwzględnieniem korelacji między odzyskiwaniem słuchu a czasem do rozpoczęcia terapii, ciężkością i zakresem częstotliwości ubytku słuchu, wiekiem pacjenta i stanem ucha przeciwległego.

2. Materiały i metody

między styczniem 2005 r.a grudniem 2008 r. przeprowadzono prospektywne badanie kliniczne bez brandomizacji na 158 pacjentach z rozpoznaniem ISSHL. Badanie zostało zatwierdzone przez lokalną instytucjonalną Komisję Rewizyjną, a każdy pacjent wyraził świadomą zgodę. Pacjenci byli hospitalizowani na oddziałach Otochirurgii i Audiologii Szpitala Ogólnego w Dolo (Wenecja) i szpitala San Bortolo w Vicenzy. Wykonano badanie fizykalne, audiometrię odpowiedzi tonalnej i mowy, tympanometrię, serologię kiły, testy przeciwciał autoimmunologicznych, odpowiedź słuchową pnia mózgu (ABR) i tomografię komputerową kości skroniowej o wysokiej rozdzielczości (CT). Rezonans magnetyczny mózgu (MRI) był wykonywany tylko wtedy, gdy podejrzewa się zmianę retrokoszczelną za pomocą ABR i tomografii komputerowej o wysokiej rozdzielczości.

wszyscy pacjenci byli leczeni dożylnie 4-8 mg betametazonu dożylnie przez 10 dni.

funkcja słuchowa została określona przez audiometrię czystotonową; średnie poziomy słuchu zostały wyrażone jako średnia progów słuchu przy 0,5, 1, 2 i 3 kHz (średnia 4-tonowa) (PTA), zgodnie z wytycznymi Komisji wysłuchania i równowagi Amerykańskiej Akademii Otolaryngologii-Chirurgia głowy i szyi. Pomiary słuchu wykonywano przed, w trakcie i 3 miesiące po zabiegu, zgodnie z kryteriami poprawy słuchu Siegela . „Całkowita poprawa” została zdefiniowana jako wzmocnienie słuchu powyżej 30 dB i jako słuch końcowy lepszy niż 25 dB, „częściowa poprawa” jako wzmocnienie słuchu powyżej 15 dB i jako słuch końcowy między 25 a 45 dB,” nieznaczna poprawa „jako wzmocnienie słuchu powyżej 15 dB, ale przy słabym słuchu końcowym niż 45 dB, oraz” brak poprawy ” jako wzmocnienie słuchu poniżej 15 dB i słuch końcowy mniejszy niż 75 dB.

po dożylnym leczeniu steroidowym, jeśli u pacjentów wyzdrowienie było mniejsze niż 50%, zostali oni włączeni do IST jako leczenie ratunkowe.

2.1. Kryteria włączenia

pacjenci z ISSHL zostali włączeni do badania i leczeni IST, jeśli:(i)mieli nagły jednostronny ubytek słuchu o wartości co najmniej 30 dB W 3 sąsiadujących częstotliwościach, występujący w czasie krótszym niż 72 godziny lub stopniowo w ciągu kilku dni, ale z początkiem w ciągu 30 dni;(ii)rozpoczęli leczenie steroidami (4-8 mg betametazonu podawanego dożylnie przez 10 dni) w ciągu 10 dni od początku ubytku słuchu;(iii)odzyskali mniej niż 50% stanu początkowego ubytku słuchu podczas leczenia steroidami i zostali przedstawieni do leczenia IST w ciągu 1 miesiąca początek;(iv) nie stwierdzono patologii retrocochlear, o czym świadczy ujemny wynik badania MRI; (v) były w wieku 18 lat lub starsze.

2.2. Kryteria wykluczenia

pacjenci z ISSHL zostali wykluczeni, gdy wykazali wystąpienie ubytku słuchu w ciągu 30 dni, niedawno przebytą chemioterapię lub radioterapię w wywiadzie onkologicznym, choroby autoimmunologiczne, wrodzone wady rozwojowe ślimaka, chorobę Ménière ’ a, ostre lub podostre zapalenie ucha środkowego z nieprawidłową tympanometrią, zaburzenia neurologiczne, niedawne stosowanie leków ototoksycznych, ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub nerek, ciążę, niedawny uraz.

2.3. Procedura operacyjna iniekcji Dosympatycznej

procedura operacyjna iniekcji dosympatycznej sterydów została przeprowadzona pod mikroskopem i z pacjentem w pozycji leżącej. Po potwierdzeniu przez chirurga stanu nienaruszonej błony bębenkowej i ucha środkowego znieczulenie miejscowe podano wacikiem nasączonym lidokainą w sprayu 10% z pompką (ksylokainą), który nakładano na błonę bębenkową przez 20 minut. Podczas gdy pacjent przechylił głowę o 45° w stronę zdrową, do tylnej części błony wprowadzono igłę rdzeniową o średnicy 25 mm i 0,4-0.Przez to miejsce zaszczepiono 5 mL metyloprednizolonu (40 mg/mL). Pacjentowi poinstruowano, aby przez 30 minut unikał połykania lub poruszania się, pozostając w tej samej pozycji. IST przeprowadzono w 1., 3., 5. dniu do 7 zastrzyków ogółem, jeden co dwa lub trzy dni.

2.4. Analiza statystyczna

analiza statystyczna została przeprowadzona przy użyciu testu ucznia na zmienne ciągłe i testu Fishera na zmienne kategoryczne. 𝑃 Wartość mniejsza niż .05 uznano za istotne statystycznie.

3. Wyniki

po zastosowaniu kryteriów włączenia i wykluczenia do badania dostępnych było 55 pacjentów.

było 24 mężczyzn (43,6%) i 31 kobiet (56,4%). Średni wiek wszystkich pacjentów w momencie włączenia do badania wynosił 49,7 lat i wynosił od 18 do 83 lat. Średni wiek mężczyzn wynosił 53,2 roku, a Kobiet 46,1 roku.

3.1. Całkowita poprawa słuchu

ogólnie u 29 pacjentów (52, 7%) wystąpiła poprawa PTA, u 24 (43, 8%) nie wystąpiła zmiana słuchu, a u 2 (3, 5%) pogorszyła się (rycina 1). Zgodnie z kryteriami Siegela u 13 pacjentów stwierdzono ” całkowite wyleczenie „ze średnim wzrostem o 36,2% (zakres od 12,4% do 86,9%); u 10 pacjentów stwierdzono” częściowe wyleczenie „ze średnią poprawą o 18,9% (zakres od 7,8% do 69,2%); u 6 pacjentów stwierdzono” nieznaczne wyleczenie ” ze średnim wzrostem o 16,2% (zakres od 6,1% do 49,8%) (rycina 2).

Rysunek 1

ogólna poprawa słuchu.

Rysunek 2

odzyskiwanie słuchu według kryteriów Siegela.

3.2. Poprawa związana z czasem do wystąpienia objawów

średnia liczba dni od wystąpienia objawów do IST wynosiła 33 dni z przedziałem od 5 dni do 96 dni. Dla grupy, która odpowiedziała na IST z „całkowitym wyzdrowieniem” (𝑛=7), mediana wynosiła 12 dni; dla grupy, która odpowiedziała na IST z „częściowym lub lekkim wyzdrowieniem” (𝑛=22), mediana wynosiła 23 dni; dla grupy, która nie odpowiedziała (𝑛=26), średnia wynosiła 34 dni. Analiza statystyczna pokazuje, że istnieje znacząca korelacja między odzyskiwaniem słuchu a czasem do wystąpienia objawów; pacjenci, którzy rozpoczęli IST wkrótce po wykryciu niepowodzeń terapii systemowej, mieli wyraźną przewagę (𝑃 = .007 Fisher ’ s test).

3.3. Poprawa stanu zdrowia związana z nasileniem ubytku słuchu

U 16 pacjentów (29,1%) ubytek słuchu był większy niż 90 dB, ze wskaźnikiem poprawy 7,2%; u 29 pacjentów (52,7%) ubytek słuchu był mniejszy niż 90 dB i większy niż 50 dB, ze wskaźnikiem poprawy 21,2%; u 10 pacjentów (18,2%) ubytek słuchu był mniejszy niż 50 dB i większy niż 30 dB, ze wskaźnikiem poprawy 47,6% (rys. 3). Pacjenci z poważnymi stratami powyżej 90 dB mieli słabszą poprawę (7,2%) w porównaniu ze stratami poniżej 90 dB (35,6%) (𝑃=0,06 testu Fishera).

Rysunek 3

stopień odzysku związany z ciężkością początkowego ubytku słuchu.

3.4.

oceniano poprawę słuchu związaną z wiekiem pacjenta. Pięćdziesiąt siedem procent pacjentów było w wieku poniżej 60 lat, a ogólny wskaźnik wyzdrowienia wynosił 26%. Czterdzieści trzy procent pacjentów było w wieku 60 lat lub starszych, a ogólny powrót do zdrowia wyniósł 32%. Analiza statystyczna nie wykazuje znaczących korelacji między wiekiem a poprawą po IST (𝑃=.08 Fisher ’ s test).

3.5. Poprawa stanu ucha kontrolno-bocznego

łącznie u 76,5% pacjentów prawidłowy słuch w uchu przeciwległym. Wskaźnik ożywienia w tej grupie wyniósł 31,5%. Tylko 23,5% pacjentów miało zaburzenia słuchu w przeciwnym uchu. Wskaźnik ożywienia w tej grupie wyniósł 22,5%. Analiza statystyczna nie wykazuje istotnych korelacji między odzyskiwaniem a sytuacją ucha kontralateralnego (𝑃=1,2 testu Fishera).

3.6. Odzyskiwanie związane z częstotliwością ubytku słuchu

przeanalizowaliśmy odzyskiwanie słuchu dla każdej częstotliwości (0.25, 0.5, 1, 2, 4, i 8 kHz) progu słyszalności. W sumie 37 pacjentów (67,2%) wykazało poprawę o ponad 30 dB w zakresie wzmocnienia słuchu dla częstotliwości 0,25 i 0,5 kHz. Ten sam wynik uzyskano z częstotliwością 1 kHz u 27 pacjentów (49,1%), z częstotliwością 2 kHz U 23 pacjentów (41,8%), z częstotliwością 4 kHz u 14 pacjentów (25.4%) i z częstotliwością 8 kHz u 9 pacjentów (16,3%) (rycina 4). Analiza statystyczna wykazuje istotną korelację między odzyskiwaniem a niskimi częstotliwościami (0,25 i 0,5 kHz) progu słuchu (𝑃=.06 Fisher ’ s test).

Rysunek 4

wskaźnik odzysku związany z częstotliwością ubytku słuchu.

4. Dyskusja

ISSHL jest bardzo przerażającym i obezwładniającym wydarzeniem i poważnie pogarsza jakość życia pacjenta i interakcje społeczne. Biorąc pod uwagę wysoki wskaźnik spontanicznego powrotu do zdrowia, trudno jest określić, czy jakakolwiek interwencja terapeutyczna faktycznie poprawia słuch. W historii naturalnej nieleczonych pacjentów z ISSHL stwierdza się , że wskaźniki powrotu do zdrowia wahają się od 31% do 65%, podczas gdy poprawa słuchu u leczonych pacjentów waha się od 35% do 89% . Taki wynik może być związany z różnymi czynnikami: zmiennymi protokołami leczenia, rodzajem zastosowanego steroidu, długością leczenia, danymi pacjenta, ciężkością ubytku słuchu, czasem trwania od wystąpienia objawów do leczenia, metodą analizy statystycznej. W tym czasie sterydy systematyczne podawanie jest uważane za najczęściej akceptowane leczenie ISSHL.

w 2002 roku Gloddek i in. wykazano związek immunologicznie pośredniczonego zapalenia naczyń z patogenezą ISSHL. Rola komórek śródbłonka w tym mechanizmie jest wywnioskowana, a komórki te są uważane za sprzyjające zapaleniu naczyń przez wydzielanie cytokin . Ponadto ISSHL wydaje się być uważany za wynik nieprawidłowej aktywacji endokomórkowego czynnika jądrowego-kB. Jest to molekularny czynnik transkrypcyjny, który odgrywa kluczową rolę w prawidłowej fizjologii komórkowej i pośredniczy w odpowiedziach komórkowych na stres chorobotwórczy (zakaźny, mechaniczny lub osmotyczny), z stymulacją syntezy cytokin i zmianami równowagi homeostatycznej ucha wewnętrznego. Przemijająca aktywacja tego układu może być związana z samoistną regeneracją, podczas gdy długotrwała stymulacja powinna prowadzić do nieodwracalnego uszkodzenia komórek ślimaka (w większości przypadków zanik narządu Cortiego) .

dokładny mechanizm, dzięki któremu steroidy mogą poprawić słuch, pozostaje nieznany; zarówno receptory glukokortykoidowe, jak i mineralkortykoidowe można znaleźć w uchu wewnętrznym . Główne role sterydów w leczeniu ISSHL to: (i) Ochrona ślimaka przed szkodliwym działaniem mediatorów zapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworu (TNF-α i NF-kB) i cytokiny (interleukina 1 i 6), która jest podwyższona w zakażeniach i flogozie ; (ii) zwiększenie przepływu krwi w ślimaku, unikając w ten sposób niedokrwienia ślimaka; (iii) unikanie spowodowanego hałasem utraty słuchu ; (iv) regulacja syntezy białek w uchu wewnętrznym . Tam prążek naczyniowy reguluje wydzielanie Na / K w celu utrzymania potencjału endokochloralnego; jest to najczęstsze miejsce urazu w ISSHL . Systemowa terapia steroidowa poprawia funkcję prążków naczyniowych i może zachować jego morfologię, a tym samym potencjał do odzyskania od ISSHL .

pierwszy raport IST w leczeniu ISSHL został opublikowany przez Silverstein w 1996 roku, a następnie przez Parnes w 1999 roku . Od czasu tego wstępnego sprawozdania opublikowano kilka innych sprawozdań, większość z 2001 r . Wykazano, że infuzja wewnątrzsympatyczna steroidów prowadzi do znacznie wyższego stężenia perilymphatic, w porównaniu do drogi ogólnoustrojowej. Ponadto po zastosowaniu okrągłego okna stwierdzono znaczny gradient stężenia steroidu w perilymph scala tympani .

Zwykle, wewnątrzsympatyczne steroidy są stosowane w trzech głównych protokołach, jako Leczenie początkowe, jako leczenie wspomagające podawane jednocześnie ze steroidami układowymi oraz jako leczenie ratunkowe po niepowodzeniu standardowego leczenia.

różne kryteria poprawy słuchu i duża zmienność protokołów leczenia utrudniają interpretację wyników. Jednak, zgodnie zarówno z randomizowanymi , jak i nierandomizowanymi badaniami, IST, jako terapia pierwszego rzutu, wydaje się być cennym rozwiązaniem w opornych na leczenie ISSHL, co najmniej tak skutecznym jak ogólnoustrojowe sterydy. Według naszych badań, w literaturze niektóre badania donoszą, że IST wydaje się być bardziej skuteczny w utracie słuchu na niskich częstotliwościach . Ponieważ wewnątrzsympatyczny steroid rozprzestrzenia się do perilymph przez okrągłe okno, można się spodziewać, że poprawa słuchu może wystąpić w wysokich częstotliwościach (obrót podstawy ślimaka) niż w niskich częstotliwościach (wierzchołek ślimaka). Różnicowa wrażliwość podstawnych i wierzchołkowych komórek włosowych wydaje się wyjaśniać ten wynik kliniczny. Zakręt podstawny ślimaka jest bardziej podatny na uraz i wolne rodniki niż zakręt wierzchołkowy; w codziennej praktyce klinicznej utrata słuchu spowodowana hałasem, lekami ototoksycznymi lub urazem łatwo występuje w zakresie wysokiej częstotliwości obejmującym podstawę ślimakową. Poza tym zewnętrzne i wewnętrzne komórki włosowe podstawy ślimaka rozwijają anomalie ultrastrukturalne szybciej niż te w zakrętach wierzchołkowych po ciężkim lub całkowitym niedokrwieniu ślimaka .

chociaż doniesienia o połączeniu leczenia miejscowego i ogólnoustrojowego są kontrowersyjne, ostatni przegląd literatury potwierdza, że IST może być rozsądną alternatywą dla pacjentów, którzy nie tolerują terapii ogólnoustrojowej lub po niepowodzeniu leczenia dożylnego .

5. Wnioski

trudności w udowodnieniu bezpieczeństwa i skuteczności pojedynczej metody IST występują we wszystkich badaniach nad ISSH, ze względu na wiele protokołów leczenia, zmienną szybkość powrotu do zdrowia i wysoki wskaźnik spontanicznego powrotu do zdrowia. Co więcej, ubytki słuchu poniżej 90 dB, zaangażowanie niskich częstotliwości i wcześniejsze IST wydają się pozytywnie wpływać na odzyskiwanie słuchu, chociaż sukces można przypisać naturalnej historii choroby.

bardziej dobrze kontrolowane badania kliniczne i standardowe kryteria odzyskiwania słuchu są wymagane do udokumentowania rzeczywistej skuteczności tej opcji w leczeniu ISSHL i określenia najbardziej odpowiedniego zastosowania oraz właściwego czasu i dawki tej metody terapeutycznej w rozwijającej się dziedzinie dostarczania leków do ucha wewnętrznego.