Wpis OMIM – # 139090-zespół GRAY PLATELET; GPS

tekst

znak liczbowy (#) jest używany z tym wpisem, ponieważ zespół gray platelet (GPS) jest spowodowany homozygotyczną lub złożoną heterozygotyczną mutacją w genie NBEAL2 (614169) na chromosomie 3p21.

zespół szarych płytek krwi (GPS) jest rzadkim dziedzicznym zaburzeniem charakteryzującym się łagodną do umiarkowanej tendencją do krwawień, umiarkowaną małopłytkowością i wyraźnym zmniejszeniem lub brakiem płytek Alfa-granulek i białek zawartych w Alfa-granulkach. Płytki krwi są powiększone, ale nie olbrzymie i mają szary wygląd na Jasnej mikroskopii rozmazów krwi obwodowej z powodu zmniejszonych granulek. U wielu pacjentów z zespołem szarych płytek krwi rozwija się stabilne włóknienie szpiku (podsumowanie Nurden and Nurden, 2007).

opisano przypadki sugerujące dziedziczenie autosomalne dominujące i autosomalne recesywne, co wskazuje, że GPS jest prawdopodobnie genetycznie heterogenicznym zaburzeniem z więcej niż jedną molekularną przyczyną.

Raccuglia (1971) dostarczył pierwszy raport zespołu gray platelet, który opisali jako defekt jakościowy płytek krwi (Gerrard et al., 1980). Jako noworodek miał wybroczyny i wybroczyny oraz skłonność do siniaków w dzieciństwie. Liczba płytek krwi była łagodnie zmniejszona w porównaniu do normy, ale wzrosła po splenektomii w wieku 9 lat. Płytki krwi obwodowej były stosunkowo duże, wakuolizowane i prawie pozbawione ziarnistości cytoplazmatycznej. Za pomocą mikroskopii elektronowej płytek krwi tego pacjenta, White (1979) wykazał, że zawierały one normalną liczbę mitochondriów, gęstych ciał, peroksysomów i lizosomów, ale konkretnie brakowało granulek Alfa.

(164210) dziewczyna z zespołem gray platelet, która również miała zespół Goldenhara (164211) prawdopodobny zbieg okoliczności. W wieku około 8 miesięcy u niej wystąpiła nawracająca wysypka wybroczynowa i skłonność do siniaków związana z niską prawidłową liczbą płytek krwi. Analiza ultrastrukturalna płytek krwi od dziewczyny i pacjenta zgłoszonych przez Raccuglia (1971) wykazała zmniejszenie granulek Alfa (mniej niż 15% kontroli), a także niedobory białek Alfa-granulek, w tym beta-tromboglobuliny (patrz PPBP, 121010), czynnika wzrostu pochodzenia płytkowego (PDGFB; 190040), fibrynogenu (FGA; 134820), czynnika płytek krwi-4 (PF4; 173460) i trombospondyny. (thbs1; 188060). Badania czynnościowe wykazały niedobór agregacji płytek krwi w odpowiedzi na kolagen i trombinę, ale prawidłową odpowiedź na kwas arachidonowy i ristocetynę. Alfa-granulki różniły się od gęstych granulek i lizosomów. Gerrard et al. (1980) postulował defekt w montażu lub wiązaniu niektórych białek w Alfa-granulkach.

(1988) zgłosił 68-letniego mężczyznę żydowskiego pochodzenia aszkenazyjskiego z 18-letnią historią małopłytkowości i łagodnej śledziony. Epizody krwawienia składały się z wybroczyn i krwawień pooperacyjnych. Rozmaz krwi obwodowej wykazał duże agranularne szare płytki krwi, a mikroskopia elektronowa wykazała brak granulek Alfa. Biopsja szpiku kostnego wykazała prawidłową liczbę małych megakariocytów. Trombospondyna pochodzenia płytkowego i fibronektyna (FN1; 135600) były nieobecne. 4-letnia obserwacja nie wykazała żadnych zmian ani dowodów na zaburzenia mieloproliferacyjne, co sugeruje, że pacjenci z GPS mogą mieć długie przeżycie.

(1992) szacuje się, że odnotowano 40 przypadków GPS. Zgłosili 4-letniego chłopca, który miał częste wybroczyny. Czas krwawienia był długi, a płytki krwi na rozmazach krwi wydawały się szare. Stymulowane płytki krwi nie uwalniają czynnika-4 ani Beta-tromboglobuliny.

Jantunen i in. (1994) zgłosił pacjenta z GPS i splenomegalią, co wskazuje na pozaszpikową hematopoezę, u którego rozwinęło się włóknienie szpiku. Miał normalizację liczby płytek krwi po splenektomii, ale tendencja do krwawienia utrzymywała się. Włóknienie szpiku utrzymywało się bez progresji po ponad 15 latach obserwacji.

Alkhairy (1995) opisał zespół szarych płytek krwi u nastolatka z krwotokiem miesiączkowym i małopłytkowością z menarche w wieku 11 lat. Miała historię łatwych siniaków i krwawień z nosa od dzieciństwa. Trzy z jej pięciu sibów, wszystkie męskie, miały skłonność do krwawień. Wszystkie 3 krwawiły przez 24 godziny po szpitalnym obrzezaniu i wymagały wielu podwiązań, aby osiągnąć hemostazę. Wszystkie 4 dotknięte sibs wykazywały typową morfologię zespołu szarych płytek krwi. Rodzice byli kuzynami pochodzenia palestyńskiego z prawidłowymi parametrami hematologicznymi. Rodzina ta podniosła możliwość recesywnej postaci zaburzenia, chociaż nie można było wykluczyć mozaiki gonadowej dla dominującej wady genu.

Gunay-Aygun et al. (2010) odnotowano 21 pacjentów z GPS z 14 rodzin. Diagnozę oparto na mikroskopowych elektronowych dowodach braku Alfa-granulek w płytkach krwi. Rozmazy obwodowe wykazały typowe Duże, bladoszare płytki krwi, z normalnymi granulocytami. U większości pacjentów objawy krwawienia występowały od wczesnego dzieciństwa, a średni wiek ich wystąpienia wynosił 2,6 roku (zakres, od urodzenia do 6 lat). Spośród 19 pacjentów nasilenie krwawienia było zmienne: u 7 (37%) krwawienie było łagodne, U 4 (21%) umiarkowane, a u 8 (42%) ciężkie. Spośród 8 pacjentów z ciężkim krwawieniem, 7 to kobiety, u których krwotok miesiączkowy i wynikająca z niego ciężka niedokrwistość wymagały wielokrotnych transfuzji krwi, co doprowadziło do śmierci w 2. Dwóch mężczyzn nie miało objawów krwawienia. U pięciu pacjentów wystąpiły łagodne objawy w postaci siniaków i krwawienia z nosa. Większość pacjentów wymagała dodatkowego żelaza, okołooperacyjnego i okołooperacyjnego DDVAP lub transfuzji płytek krwi. Trombocytopenia była zmienna, ale zwiększała się wraz z wiekiem, a u 7 z 8 pacjentów stwierdzono zmienny stopień włóknienia szpiku w biopsji szpiku kostnego, które również postępowało wraz z wiekiem. Odpowiedź na agregację płytek krwi u większości leków była prawidłowa. Dwunastu z 13 badanych pacjentów wykazało znaczny wzrost witaminy B12 w surowicy.

zmienność kliniczna

Drouin i in. (2001) opisał 3 sibs od normalnych rodziców z klasycznymi nieprawidłowościami płytek GPS. Oprócz szarych płytek na rozmazie krwi, występowały również szare polimorfonukleotydy neutrofilów o zmniejszonym lub nieprawidłowo rozmieszczonych składnikach wydzielniczych. Zmniejszono również liczbę granulek wtórnych, co potwierdzono mikroskopią immunoelektronową, potwierdzając tym samym niedobór wydzielniczych przedziałów neutrofilów w tej rodzinie.

(2004) zgłosiła 55-letnią kobietę urodzoną z krewnych rodziców, z trwającym całe życie zaburzeniem krwawienia objawiającym się jako krwawienie z nosa, krwawienie w menarche i podczas porodu oraz krwotok podczas operacji. Miała powiększoną śledzionę i rozwinęła się zakrzepica żył głębokich. Badania laboratoryjne wykazały małopłytkowość i powiększenie płytek szarych. Miała 2 nienaruszonych synów, co wskazywało na stan autosomalny recesywny. Badania czynnościowe wykazały normalną aglutynację kwasem arachidonowym i ristocetyną, ale brak agregacji z różnymi formami kolagenu. Cytometria przepływowa, immunostaining i analiza Western blot wykazały niedobór płytek glikoproteiny VI (GP6; 605546). Resztkowe białko GP6 wydawało się normalne i nie było mutacji w genie GP6, co sugeruje normalną syntezę. Ekspresja łańcucha gamma receptora Fc (FCER1G; 147139) została zmniejszona, ale sygnalizacja w dalszym ciągu wydawała się normalna. Nurden et al. (2004) zasugerował, że GPS jest zespołem heterogenicznym i że niedobór GP6 może stanowić specyficzną podgrupę zaburzenia. U pacjenta zgłaszanego przez Nurden i wsp. (2004), Nurden et al. (2008) stwierdzono również zmniejszony poziom błon płytkowych TLT1 (Treml 1; 609714), który znajduje się w błonie Alfa-granulek i zmniejszył poziom selektyny P (SELP; 173610). Autorzy postulowali, że nadmierna aktywność metaloproteaz mogła spowodować zmniejszenie ilości wybranych białek. W przeciwieństwie do tego, niepowiązany pacjent z GPS, który miał względnie normalną agregację płytek indukowaną kolagenem, miał normalne poziomy GP6, TLT1 i P-selektyny, co sugeruje biochemiczną, fenotypową i molekularną heterogeniczność w GPS. Drugi pacjent pochodził z cygańskiego plemienia Manouche we Francji, a choroba była zgodna z dziedziczeniem autosomalnym dominującym.

Nurden i in. (1982) studiował brata i siostrę z GPS. Szczegółowa analiza płytek krwi wykazała zmniejszenie stężenia Alfa-granulek białek.

ciała Weibela-Palade ’ a (WPB) komórek śródbłonka, podobnie jak Alfa-granulki megakariocytów i płytek krwi, zawierają czynnik von Willebranda (VWF; 613160) i P-selektynę (SELP; 173610). Gebrane-Younes et al. (1993) podjął badania ultrastrukturalne komórek śródbłonka w sieci kapilarnej skóry właściwej za pomocą transmisyjnej mikroskopii elektronowej U 2 pacjentów z zespołem szarych płytek krwi. Wykazano prawidłowe WPB zawierające zarówno VWF, jak i P-selektynę z prawidłowym rozkładem wewnątrzkomórkowym w komórkach śródbłonka. Autorzy doszli do wniosku, że białka te są normalnie syntetyzowane, ale niewłaściwie ukierunkowane na alfa-granulki. Podstawowa wada celująca w zespole szarych płytek krwi wydawała się być specyficzna dla megakariocytarnej linii komórkowej.

w Japonii, Mori et al. (1984) znaleziono 24 chorych w jednej rodzinie. Był co najmniej jeden przypadek transmisji między mężczyznami, zgodny z dziedziczeniem autosomalnym dominującym. Mori i in. (1984) zasugerował, że rodziny zgłoszone przez Crowella i Eisnera (1972) i Chesney et al. (1974) may have the same disorder. Dziedziczenie było autosomalne dominujące w obu rodzinach.

Alkhairy (1995) zgłosił zespół szarych płytek krwi u 4 SIB z spokrewnionej Palestyńskiej rodziny Arabskiej, co sugeruje możliwe dziedziczenie autosomalne recesywne.

Gunay-Aygun et al. (2010) odnotowano 14 rodzin z GPS, w tym 11 z wyraźnym dziedziczeniem autosomalnym recesywnym, o czym świadczy pokrewieństwo lub wiele dotkniętych sibs z nienaruszonymi rodzicami. Rodziny miały różne pochodzenie, w tym beduińskie, Tureckie, Mennonickie, Francuskie, Niemieckie, somalijskie, afroamerykańskie i mieszane z północy i Południa Europy.

za pomocą analizy genomowej połączeń 6 rodzin z autosomalnym recesywnym GPS, a następnie dokładne mapowanie w 12 rodzinach, Gunay-Aygun et al. (2010) udoskonalił locus GPS do 9,4-Mb regionu na chromosomie 3p22.1-3p21.1 (chr3: 42,663,630 do 52,036,954, NCBI36) z łącznym wynikiem lod 11,3. Sekwencjonowanie egzomów 1423 (69%) Z 2075 egzonów w regionie kandydującym nie wykazało żadnych wariantów patogennych, a pozostałych 652 egzonów nie można było amplifikować ani zsekwencjonować pomimo kilku prób.

jednocześnie i niezależnie, Gunay-Aygun et al. (2011), Albers et al. (2011), oraz Kahr et al. (2011) zidentyfikowano białaczkowe mutacje w genie NBEAL2 u pacjentów z zespołem szarych płytek krwi. Stosując sekwencjonowanie exome locus 3p21, Gunay-Aygun et al. (2011) zidentyfikowano homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne mutacje w genie NBEAL2 (patrz np. 614169.0001-614169.0003) u 15 niepowiązanych pacjentów z zaburzeniem, którzy byli powiązani z locus 3p21 (Gunay-Aygun et al., 2010). Było 5 mutacji missense, 3 nonsense, 4 frameshift i 3 splice site. Mutacji nie stwierdzono w 629 genomach kontrolnych ani w 100 osobnikach kontrolnych. Nie stwierdzono wyraźnej korelacji genotypu / fenotypu. Albers et al. (2011) także używać egzomowy sekwencjonowanie 3p21 locus utożsamiać homozygous lub związek heterozygous nbeal2 mutacje (widzieć, e.g., 614169.0003-614169.0005) w dotkniętych członkowie 4 rodziny z GPS. Mutacje wystąpiły w całym Genie. Kahr et al. (2011) użył mRNA pochodzenia płytkowego do identyfikacji genu nbeal2 jako zmutowanego u pacjenta z GPS. Sekwencjonowanie genu zidentyfikowało mutacje bialleliczne (patrz np. 614169.0006 i 614169.0007) u osób dotkniętych chorobą z 3 rodzin. Jedna rodzina była pakistańska, 1 Była rdzennym Amerykaninem, a trzecia była rdzennym Amerykaninem / Meksykaninem. Wszyscy autorzy zauważyli, że NBEAL2 należy do rodziny białek zaangażowanych w dynamikę błon i transport pęcherzyków wewnątrzkomórkowych. Jedno z takich białek, LYST (606897) jest mutantem w zespole Chediaka-Higashiego (CHS; 214500), który charakteryzuje się defektami w granulkach płytek krwi i innych organelach związanych z lizosomem. Wyniki wykazały, że NBEAL2 ma kluczowe znaczenie dla rozwoju granulek Alfa płytek krwi.

(2011) stwierdził, że nokaut danio pręgowanego nbeal2 za pomocą oligonukleotydów morfolino spowodował spontaniczne krwawienie ogona u 41% zarodków. Knockdown Morpholino doprowadziło do całkowitego zniesienia trombocytów, odpowiednika płytek danio pręgowanego, podczas gdy Dojrzałe erytrocyty nie zostały naruszone.