Wpis OMIM – # 236670 – dystrofia mięśniowa-DYSTROGLIKANOPATIA (wrodzona z anomaliami mózgu i oka), Typ A, 1; MDDGA1

tekst

znak liczbowy (#) jest używany w tym wpisie, ponieważ ta forma wrodzonej dystrofii mięśniowej-dystroglikanopatia z anomaliami mózgu i oka (Typ A1; MDDGA1), wcześniej oznaczona zespołem Walkera-Warburga (WWS) lub choroba mięśniowo-oko-mózgowa (meb), jest spowodowana homozygotyczną lub złożoną HETEROZYGOTYCZNĄ mutacją w genie kodującym białko o-MANNOZYLOTRANSFERAZĘ-1 (POMT1; 607423) na chromosomie 9Q34.

Mutation in the POMT1 gene can also cause a less severe congenital muscular dystrophy-dystroglycanopathy with impaired intellectual development (type B1; MDDGB1; 613155) and a limb-girdle muscular dystrophy-dystroglycanopathy (type C1; MDDGC1; 609308).

wrodzona dystrofia mięśniowa-dystroglikanopatia z anomaliami mózgu i oka (Typ A), która obejmuje zarówno cięższy zespół Walkera-Warburga (WWS), jak i nieco mniej ciężką chorobę mięśniowo-oko-mózgową (MEB), jest genetycznie heterogenicznym autosomalnym zaburzeniem recesywnym z charakterystycznymi wadami mózgu i oka, głębokim opóźnieniem umysłowym, wrodzoną dystrofią mięśniową i wczesną śmiercią. Fenotyp zwykle obejmuje brukowiec (typ II) lissencephaly, malformacje móżdżku i malformacje siatkówki. Bardziej zmienne cechy obejmują makrocefalię lub mikrocefalię, hipoplazję struktur mózgu linii środkowej, rozszerzenie komór, mikroftalmię, rozszczep wargi / podniebienia i wrodzone przykurcze (Dobyns et al., 1989). Osoby z cięższym fenotypem charakteryzującym się zespołem Walkera-Warburga często umierają w pierwszym roku życia, podczas gdy osoby charakteryzujące się chorobą mięśniowo-oko-mózgową rzadko mogą nabyć zdolność do chodzenia i mówienia kilku słów. Należą one do grupy zaburzeń wynikających z wadliwej glikozylacji DAG1 (128239) znane zbiorczo jako „dystroglicanopatie”(Godfrey et al., 2007).

genetyczna heterogeniczność wrodzonej dystrofii mięśniowej-Dystroglikanopatia z anomaliami mózgu i oka (Typ A)

dystrofia mięśniowa-dystroglikanopatia z anomaliami mózgu i oka (Typ A) jest genetycznie heterogeniczna i może być spowodowana mutacją w innych genach biorących udział w glikozylacji DAG1: patrz MDDGA2 (613150), spowodowana mutacją w genie POMT2 (607439); MDDGA3 (253280), spowodowane mutacją w genie POMGNT1 (606822); MDDGA4 (253800), spowodowane mutacją w genie FKTN (607440); MDDGA5 (613153), spowodowane mutacją w genie FKRP (606596); MDDGA6 (613154), spowodowane mutacją w dużym Genie (603590); MDDGA7 (614643), spowodowana mutacją w genie ispd (crppa; 614631); MDDGA8 (614830) spowodowana mutacją w genie gtdc2 (pomgnt2; 614828); mddga9 (616538), spowodowana mutacją w genie dag1 (128239); mddga10 (615041), spowodowana mutacją w genie dag1 (128239)Gen TMEM5 (rxylt1; 605862); MDDGA11 (615181), spowodowany mutacją w genie B3GALNT2 (610194); MDDGA12 (615249), spowodowany mutacją w genie SGK196 (POMK; 615247); MDDGA13 (615287), spowodowany mutacją w genie B3GNT1 (B4GAT1; 605517); i MDDGA14 (615350), spowodowana mutacją w genie gmppb (615320).

fenotypowa zmienność dystroglikanopatii obejmuje szerokie spektrum i zgłaszano mutacje w różnych genach biorących udział w procesie glikozylacji. Fenotypy te, określane tutaj jako seria „MDDG”, wahają się od ciężkiego MDDGA, do łagodniejszych form wrodzonej dystrofii mięśniowej (patrz np. MDDGB1, 613155), do jeszcze łagodniejszej dystrofii mięśniowej obręczy kończyn (patrz np. MDDGC1, 609308). Kluczowym aspektem w określaniu nasilenia fenotypu u pacjentów z dystroglikanopatią niekoniecznie jest to, który gen jest zaangażowany, ale w jakim stopniu mutacja wpływa na glikozylację DAG1 (recenzja Muntoni and Voit, 2004; Muntoni et al., 2008; Mercuri et al., 2009).

zespół Walkera-Warburga był powszechnie używanym oznaczeniem MDDGA, i odpowiednio tak, ponieważ Walker (1942) prawdopodobnie po raz pierwszy zgłosił zespół lissencefalii, wodogłowia, mikroftalmii i dysplazji siatkówki. Chociaż inni, zwłaszcza Krause (1946) i Chemke et al. (1975), zgłaszane przypadki, pisma Warburga (1971, 1976, 1978) sprawiły, że zespół jest szczególnie znany.

WWS był również określany jako zespół HARD + / – E, dla wodogłowia (H), agyria (a), dysplazja siatkówki (RD), z lub bez encefalocele (+/-E) (Dobyns et al., 1989).

historycznie najcięższe postacie dystroglikanopatii opisywano jako zespół Walkera-Warburga i chorobę mięśniowo-oko-mózg; oznaczenia te zostały zachowane w literaturze.

wczesne opisy zespołu Walkera-Warburga

pierwszy przypadek zespołu Walkera-Warburga jest opisany przez Walkera (1942) i oznaczony jako lissencephaly (z greckiego „gładki mózg”). W dotkniętych brat i siostra, zarówno zmarłych, Pagon et al. (1978) zidentyfikował nieprawidłową cytoarchitekturę mózgowo-rdzeniową bez organizacji do zwykłych 6 laminacji jako odkrycie histologiczne podczas autopsji.

(1983) odnotowano 2 Przypadki Z WWS. W pierwszym wodogłowie zdiagnozowano antenowo za pomocą ultrasonografii. Zaćma i odwarstwienia siatkówki zostały znalezione w mikroftalmicznych oczach z normalnymi tęczówkami. Niemowlę zmarło dziesiątego dnia. Mózg wykazał całkowity brak rozwoju żyralnego i masywnie rozdęte boczne i trzecie Komory. Analiza mikroskopowa wykazała wyraźnie zdezorganizowaną cytoarchitekturę z całkowitym brakiem laminacji i licznymi heterotopiami glejowymi. Whitley et al. (1983) zrecenzował 10 przypadków. Encefalocele potyliczne występowały u 4. Zwężenie akweduktalne było najczęściej przyczyną wodogłowia.

(1987) odnotowano dotknięte sibs z dodatkowymi cechami rozszczepu wargi, rozszczepu podniebienia i wewnątrzmacicznego opóźnienia wzrostu, odkrycia nie odnotowane wcześniej w tym zaburzeniu.

Gershoni-Baruch i in. (1990) zgłosił 2 sibs z zespołem Walkera-Warburga. Siostra miała wrodzoną jaskrę i wodogłowie; brat miał wodogłowie, mikrocję, Brak kanałów słuchowych i bladą siatkówkę.

Dobyns i in. (1986) podkreślił wrodzoną dystrofię mięśniową jako cechę zespołu Walkera-Warburga. Na podstawie 17 pacjentów autorzy stwierdzili, że ciągłe objawy obejmują lissencephaly typu II, nieprawidłowości siatkówki i wrodzoną dystrofię mięśniową. Retinopatia lamparta była nowo zgłoszonym odkryciem.

Towfighi i in. (1984) opisał 7 dzieci z 4 rodzin z kompleksem malformacji charakteryzującym się triadą zaburzeń mózgu, oka i mięśni. Określili zespół dysplazji mózgowo-ocznej/dystrofii mięśniowej (COD-MD). Heggie et al. (1987) poinformował brata i siostrę z zespołem COD-MD, z których każdy zmarł w wieku około 1 roku. Głównymi cechami ośrodkowego układu nerwowego (OUN) były agyria mózgowa i móżdżkowa-mikropolygyria, dezorganizacja korowa, proliferacja glejowo-mezodermalna w obrębie leptomeningów, heterotopie neuronalne, hipoplazja przewodów nerwowych i wodogłowie. Do zaburzeń ocznych należały: mikroftalmia, zaćma, niedojrzały kąt komory przedniej, dysplazja siatkówki z odwarstwieniem siatkówki lub bez, uporczywy przerost pierwotnego ciała szklistego, hipoplazja nerwu wzrokowego i coloboma. Mięśnie szkieletowe wykazywały rozszczepienie włókien, zmienną wielkość włókien i włóknienie śródmiąższowe. Heggie et al. (1987) zasugerował, że zespół COD-MD może być identyczny z zespołem Walkera-Warburga. Dobyns et al. (1989) zasugerował również, że zespół Walkera-Warburga jest podobny, jeśli nie identyczny z zespołem mózgowo-mięśniowym (Heggie et al., 1987, Korinthenberg et al., 1984).

(2001) odnotowano 7 pacjentów i 8 płodów z 8 rodzin, które zostały sklasyfikowane jako posiadające WWS na podstawie głównie badań MRI. Wszystkie probandy liveborn miały kompleks kostny; 3 chorych i 2 płody miały encefaloceles. W 1 rodzinie 3 płody z wodogłowiem, ciężkim kompleksem kostnym i dysplazją siatkówki zostały przerwane w 20 do 27 tygodniu ciąży. Wśród wszystkich pacjentów zmiany oczne obejmowały mikroftalmię, buphtalmos, jaskrę wrodzoną, zaćmę wrodzoną, zmętnienie rogówki, dysgenezę komory przedniej i dysplazję siatkówki. Kinaza kreatynowa w surowicy była podwyższona, a biopsje mięśni dostępne u 3 niemowląt wykazały zmiany miopatyczne. U 1 pacjenta nie można było ocenić obecności kory kostnej z powodu ciężkiego wodogłowia. Jednak inne odkrycia, w tym hipoplazja robaków, płaski pons, hipoplazja móżdżku i malformacja Dandy-Walkera wraz ze śmiercią we wczesnym dzieciństwie i wysoką aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy, uznano za wystarczające do rozpoznania WWS. Spośród żyjących dzieci z WWS, 1 żyła w wieku 6 miesięcy, 2 zmarło w wieku 3 lat, a 4 zmarło przed ukończeniem 9 miesięcy.

związany z POMT1 zespół Walkera-Warburga

Beltran-Valero de Bernabe et al. (2002) pod warunkiem obserwacji 1 z rodzin zgłoszonych przez Cormand et al. (2001), u którego stwierdzono mutację homozygotyczną w genie POMT1 (G76R; 607423.0001). Rodzice byli kuzynami pochodzenia tureckiego. Po 3 samoistnych aborcjach, samiec urodził się z ciężkim wodogłowiem z rozszerzeniem trzeciej i czwartej komory i minimalnym rozwojem korowym, bez widocznego żyroskopu, rozszczepu móżdżku i hipoplazji robaków i półkul móżdżku. Miał też torbiel móżdżku. Mikroftalmia po lewej i egzoftalmia po prawej. Genitalia były hipoplastyczne. Stężenie kinazy kreatynowej w surowicy było bardzo podwyższone i wynosiło ponad 2000 j. / l. pacjent zmarł w wieku 7 miesięcy. Kolejne chore dziecko, którego DNA wykorzystano do analizy genetycznej, zmarło 15 minut po urodzeniu. Występowała z ciężkim wodogłowiem, encefalocele i obustronnym rozszczepem wargi.

Beltran-Valero de Bernabe et al. (2002) zidentyfikował również homozygotyczną mutację pomt1 (G76R; 607423.0001) u osób dotkniętych chorobą z 2 spokrewnionych rodzin tureckich wcześniej zgłoszonych przez Cormanda i wsp. (2001). W 1 rodzinie urodziły się 3 dzieci: dziewczynka, która zmarła w wieku 3 lat, oraz 2 płody. Nieżyjąca dziewczynka miała brukowiec lissencephaly, microphthalmia, buphthalmos, megalocornea, jaskrę i dysplazję siatkówki. Jeden płód miał encefalocele. W drugiej rodzinie była 1 dziewczynka, która zmarła w wieku 2 miesięcy. Przedstawiła ciężkie wodogłowie rozszerzenie komór, hipoplazja robaków móżdżku, tworzenie torbieli w tylnej fossa, i Dandy-Walker-jak malformacji. Wady rozwojowe oczu obejmowały obustronny buphthalmos, obustronną jaskrę i hiperteloryzm. Stężenie kinazy kreatynowej w surowicy krwi było istotnie zwiększone u wszystkich chorych pacjentów. Dodatkowi pacjenci z WWS związanymi z POMT1 mieli podobne cechy, w tym wodogłowie, czołowe kierowanie, Komorowo-powięź, brukowiec lissencephaly z agyrią i agenezą ciała modzelowatego, hipoplazja robaków móżdżku, encefalocele i pachygyria/agyria. W badaniu okulistycznym stwierdzono mikroftalmię, buphtalmos, dysplazję siatkówki i zmętnienie soczewki. Jedno dziecko miało mikrocję. Poziom kinazy kreatynowej w surowicy zawsze był znacząco zwiększony.

(2004)-japoński chłopiec z zespołem Walkera-Warburga. Badania prenatalne wykazały meningoencephalocele. Po urodzeniu wykazał hipotonię, wodogłowie, łagodną mikroftalmię i zmętnienie rogówki. Poziom kinazy kreatynowej w surowicy był znacznie podwyższony. Miał znacznie opóźnione kamienie milowe, z niemożnością kontrolowania głowy, przewrócenia się lub siedzenia. MRI mózgu wykazały agyryczne płaty czołowe i skroniowo-potyliczne zmieszane z pachygyryczną korą ciemieniową, a także hipoplazję pnia mózgu i móżdżku. Biopsja mięśni wykazała znaczny wzrost tkanki tłuszczowej z objawami martwicy i regeneracji, hipoglikemizowania Alfa-dystroglikanu i wadliwego wiązania lamininy. Kim i in. (2004) zauważył, że pacjent wykazywał wyjątkowo długie przeżycie dla WWS, do 3,5 roku, a zatem można uznać, że ma fenotyp pośredni między WWS a chorobą mięśniowo-oko-mózgową (MDDGB1; 613155), ale obecność meningoencephalocele była bardziej zgodna z WWS. Analiza genetyczna wykazała delecję homozygotyczną w genie POMT1 (1260DELCCT; 607423.0004).

choroba mięśniowo-oko-mózgowa związana z POMT1

(2007) zgłosił pacjenta z MEB związanym z POMT1. Chociaż dane kliniczne były ograniczone, pacjent miał początek prenatalny, zwiększoną aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, przykurcze, wrodzoną jaskrę, małogłowie i niski iloraz inteligencji. MRI mózgu wykazały wodogłowie, zajęcie pnia mózgu, nieprawidłowości istoty białej, hipoplazję móżdżku i torbiele móżdżku. W ramach większego badania z udziałem 92 probandów z dystrofią mięśniową i dowodami dystroglikanopatii, Godfrey et al. (2007) zdefiniował MEB jako wrodzoną dystrofię mięśniową z zaburzeniami mózgu mniej poważnymi niż te obserwowane w WWS. Badania MRI w MEB obejmowały pachygyrię z preferencyjnym zajęciem frontoparietalu, polimikrogyrię, hipoplazję móżdżku, dysplazję móżdżku i częste spłaszczanie pnia mózgu. Zaburzenia oka, takie jak wrodzona jaskra, postępująca krótkowzroczność, zanik siatkówki i zaćma młodzieńcza, były często obserwowane. Rzadko osoby nabywały zdolność do chodzenia, chociaż było to opóźnione, a niektórzy rzadcy pacjenci nauczyli się kilku wypowiadanych słów. Autorzy zwrócili uwagę na fenotypowe nakładanie się wrodzonej dystrofii mięśniowej Meb i Fukuyama (FCMD, MDGDB4; 253800).

(2009) odnotowano 2 włoskich pacjentów z MEB związanym z POMT1. Chociaż dane kliniczne były ograniczone, pacjenci mieli małogłowie, opóźnienie umysłowe i zwiększoną aktywność kinazy kreatynowej w surowicy i osiągali tylko siedząc. Jeden pacjent miał również krótkowzroczność i napady padaczkowe. Mercuri et al. (2009) zdefiniował odkrycia mózgu MEB jako obejmujące pachygyrię z preferencyjnym zajęciem frontoparietalu, polimikrogyrię, hipoplazję móżdżku lub dysplazję oraz spłaszczenie pons i pnia mózgu, związane z zaburzeniami oka.

(1985) postawił diagnozę zespołu Warburga na podstawie cech fizycznych i wyników autopsji: wrodzonego wodogłowia, obustronnego mikroftalmosu, ciężkiego opóźnienia rozwoju i wielokrotnych wad rozwojowych mózgu. Dobyns et al. (1989) dokonał przeglądu kryteriów diagnostycznych dla zespołu Walkera-Warburga na podstawie 21 własnych pacjentów i dodatkowych 42 pacjentów z literatury. Wszyscy pacjenci, którzy byli badani pod kątem lissencephaly typu II, malformacji móżdżku, malformacji siatkówki i wrodzonej dystrofii mięśniowej wykazywali te nieprawidłowości. Dwie inne nieprawidłowości, rozszerzenie komór mózgowych z wodogłowiem lub bez wodogłowia i wady rozwojowe przedniej komory oka, były pomocne, ale nie konieczne kryteria diagnostyczne.

(1992) poinformował, że zespół Walkera-Warburga może dać fałszywie pozytywny wynik testu na dystrofię mięśniową Duchenne ’ a (DMD; 310200)/dystrofię mięśniową Beckera (BMD; 300376) podczas podawania testu noworodków z wysuszonych plam z bibuły filtracyjnej w celu sprawdzenia kinazy kreatynowej. Doświadczenie to podkreślało znaczenie odkrycia miopatii w tym zespole.

diagnostyka prenatalna

za pomocą ultrasonografii, Crowe i in. (1985) prenatalnie zdiagnozowano WWS w późniejszej ciąży. Farrell et al. (1987) dokonał prenatalnej diagnozy ultrasonograficznej tego zespołu w rodzinie, o której nie wiadomo, czy jest narażona na ryzyko posiadania dotkniętego dziecka: Ultrasonografia w 28 tygodniu sugerowała wodogłowie płodu; w 30 tygodniu wykazano wyraźne rozszerzenie obu komór bocznych i małego encefalocele, a także nieprawidłowości tylnej części dołu; w 35 tygodniu wykazano nieprawidłowości siatkówki. Prenatalne badania ultrasonograficzne wodogłowia i encefalocele potylicznego były obecne u drugiego chorego płodu w 18 tygodniu ciąży.

(1994) odnotowano 3 dotkniętych sibs, których rodzice byli drugimi kuzynami po usunięciu. Diagnoza prenatalna została postawiona w 2 ostatnich urodzonych sibs. W pierwszych badaniach klinicznych i obrazowych wykazano wodogłowie, mikroftalmię lewego oka, zmętnienie rogówki prawego oka, wady rozwojowe Dandy-Walkera, ciężką hipoplazję lub brak robactwa móżdżku i ciężką hipotonię. Drugi dotknięty płód został zdiagnozowany w 20 tygodniu ciąży przez odkrycie wodogłowia. U trzeciego dotkniętego płodu, wodogłowie, torbiel móżdżku i małe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych potylicznych wykryto za pomocą ultrasonografii w 19 tygodniu ciąży. Podczas autopsji wykazano obecność lissencephalii typu II.

za pomocą ultrasonografii prenatalnej, Chitayat i in. (1995) wykryto wodogłowie i nieotwarstwienie siatkówki zgodne z zespołem Walkera-Warburga w 37 tygodniu ciąży. Chitayat et al. (1995) dostarczył tabelę warunków związanych z wrodzonym niewiązaniem / oderwaniem siatkówki.

(1998) dokonał prenatalnej diagnozy zespołu Walkera-Warburga w 3 sibs. W każdej z 3 kolejnych ciąż stwierdzono wodogłowie płodu za pomocą ultradźwięków. Autopsja drugiego niemowlęcia, mężczyzny, wykazała rozszerzone Komory, cienką korę mózgową i lissencephalię typu II z mikroskopijnymi dowodami chaotycznej architektury. Badanie oczu wykazało dysplazję siatkówki. Nie było wyraźnej zmiany mięśni. Trzeci płód, samica, stwierdzono wodogłowie w 13 tygodniu ciąży. Przerwanie ciąży przeprowadzono po 20 tygodniach, a autopsja wykazała wyniki badań mózgu, oka i mięśni podobne do tych z poprzedniego przypadku. Ponadto w prawej nerce stwierdzono zmiany torbielowate i zwężenie węzła miedniczkowo-moczowodowego. Chociaż dystrofia mięśniowa jest dodatkową nieprawidłowością w przypadkach poporodowych, należy podkreślić brak wyraźnych zmian mięśni w okresie płodowym.

pierwsze rodzinne wystąpienie WWS zostało zgłoszone przez Chemke et al. (1975); 3 z 7 potomstwa rodziców kuzynów trzecich zostało dotkniętych, co wskazuje na dziedziczenie autosomalne recesywne.

Warburg (1976) znalazł doniesienia o 15 przypadkach związku między wodogłowiem a wrodzonym odwarstwieniem siatkówki, a ona (Warburg, 1978) zaobserwowała ten związek u syna rodziców pierwszego kuzyna. Warburg (1976, 1978) zaproponował dziedziczenie autosomalne recesywne.

(1978) zgłosił dotkniętych brat i siostra z WWS, a Ayme i Mattei (1983) zgłaszane 2 dotkniętych sibs.

badając 17 pacjentów, Dobyns i wsp. (1986) stwierdził pokrewieństwo rodzicielskie w 1 przypadku, a także 6 dotkniętych SIB wśród 19 całkowitych SIB probandów. Autorzy doszli do wniosku, że ich odkrycia wspierały dziedziczenie recesywne WWS.

za pomocą analizy genomowej połączeń 15 spokrewnionych rodzin WWS. Beltran-Valero de Bernabe et al. (2002) odkrył, że 5 wykazuje homozygotyczność markerów, takich jak D9S64, w locus POMT1 na chromosomie 9q34. Dalsze badania pozostałych 10 rodzin wykazały istnienie co najmniej 3 różnych loci WWS, co wskazuje na heterogeniczność genetyczną.

heterogeniczność genetyczna

Currier i in. (2005) wykluczył mutacje w genie POMT1 jako przyczynę WWS u 28 Z 30 niepowiązanych pacjentów o różnym pochodzeniu etnicznym i geograficznym. Powiązanie z locus POMT1 zostało wykluczone w 6 rodzinach spokrewnionych, co wskazuje na heterogeniczność genetyczną.

Gelot i in. (1995) opisał szczegółowe badania neuropatologiczne 5 niepowiązanych przypadków lissencefalii brukowej (typ II) U 3 płodów i 2 niemowląt w celu określenia przebiegu rozwojowego zmian mózgowych. Autorzy uważali, że wszystkie cechy mogą być związane z prymitywną patologią opon mózgowo-rdzeniowych, rodzajem neurokrystopatii. Znaleźli dowody na 2 różne zdarzenia rozwojowe: po pierwsze, wczesne zaburzenia w tworzeniu kory wynikające z zaburzenia migracji promieniowej i zakłócenia bariery pialnej; a po drugie, późniejsza perturbacja organizacji powierzchni mózgu. Patologii mięśni nie zbadano w żadnym z tych 5 przypadków, a oczy zbadano tylko w 1, w którym stwierdzono mikroftalmię i nieprawidłowości w komorze przedniej.

(1995) wykazano zachowaną ekspresję łańcucha merosin M (patrz LAMA2, 156225) w próbkach mięśni szkieletowych od 5 pacjentów z zespołem Walkera-Warburga. To zachowanie odróżnia zespół Walkera-Warburga od wrodzonej dystrofii mięśniowej z centralną hipomyelinacją (MDC1A; 607855), u których merosin jest całkowicie nieobecny. W 2010 roku dzieci z WWS, Wewer et al. (1995) stwierdzono zmniejszenie ekspresji lamininy-2 w błonach mięśni szkieletowych, z prawidłową ekspresją w mięśniach gładkich i nerwach obwodowych. Stwierdzono również znacznie zmniejszoną aktywność immunologiczną Alfa-sarkoglycanu (SGCA; 600119). Uznano, że oba niedobory są wtórne.

w recenzji muntoni i Voit (2004) zauważyli, że dystroglikan jest ważnym białkiem strukturalnym, które łączy komórki z macierzą pozakomórkową i jest niezbędnym składnikiem błony podstawnej. Hipoglikemia Alfa-dystroglikanu powoduje zaburzenie kompleksu glikoproteiny (DMD; 300377) w mięśniach szkieletowych i może zaburzać interakcje glejowe i neuronalne, powodując nieprawidłową migrację neuronów w mózgu.

przez Analizę genów kandydujących w połączeniu z mapowaniem homozygotyczności w 15 spokrewnionych rodzinach z WWS, Beltran-Valero de Bernabe et al. (2002) zidentyfikowali homozygotyczne lub heterozygotyczne mutacje w genie POMT1 w 6 z 30 probandów (patrz np. 607423.0001-607423 .0003). Trzy rodziny zostały zgłoszone przez Cormanda i wsp. (2001). Analiza immunohistochemiczna mięśni u pacjentów z mutacjami POMT1 potwierdziła defekt O-mannozylacji, oceniany na podstawie braku glikozylacji DAG1. Wyniki badań sugerowały, że mutacje w genie POMT1 stanowią około 20% przypadków WWS.

u japońskiego chłopca z zespołem Walkera-Warburga, Kim i in. (2004) zidentyfikował homozygotyczną delecję 3-bp w genie POMT1 (607423.0004).

(2005) zidentyfikował heterozygotyczne mutacje POMT1 U 2 z 30 niepowiązanych pacjentów z WWS, ale druga mutacja POMT1 nie została zidentyfikowana u żadnego z pacjentów. Autorzy doszli do wniosku, że mutacje w genie POMT1 są niezbyt częstą przyczyną WWS, zidentyfikowaną tylko w 7% ich pacjentów.

w dużym badaniu 92 probandów z dystrofią mięśniową i dowodami dystroglikanopatii, Godfrey et al. (2007) odkrył, że 1 pacjent z fenotypem podobnym do MEB miał homozygotyczną delecję 2-bp w genie POMT1 (2179DELTC; 607423.0015).

w dużym badaniu z udziałem 81 włoskich pacjentów z dystroglikanopatią, Mercuri i wsp. (2009) okazało się, że 2 z MEB miał mutacje w genie POMT1 (607423.0016-607423.0018).

(1984) zgłosił dotkniętych brat i siostra, którzy zmarli w dniu poporodowym 53 i w trzecim miesiącu. Badania histologiczne wykazały miopatię, a odkrycia mózgu sugerowały stwardniające zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych aktywne w drugim i trzecim trymestrze. W rzeczy samej, autorzy faworyzowali przyczynę nongenetyczną, tj. ” nabytego agenta…przenoszone przeszczepowo przez kolejne ciąże.”

Karadeniz et al. (2002) zgłosił niemowlę, które miało kliniczne objawy zespołu Walkera-Warburga, w tym wrodzoną dystrofię mięśniową, lissencefalię, rozszerzenie komór i wodogłowie, hipoplazję móżdżku, obustronną megalocorneę i zanik optyczny z buphthalmos i zmętnienie rogówki. Wykryto pozornie zrównoważoną translokację wzajemną de novo, t (5; 6) (q35;q21). Jednakże, ponieważ zespół Walkera-Warburga jest stanem recesywnym, konieczne byłoby posiadanie osobnej mutacji na drugim allelu, jeśli gen dla tego zaburzenia znajduje się w 1 z 2 punktów przerwania. Autorzy zwrócili uwagę, że łańcuch lamininy alfa-4 (LAMA4; 600133) znajduje się na 6q21.