chimeryczne komórki T receptora antygenowego (CAR-T) wykazały niezwykłą aktywność w nowotworach hematologicznych. Cząsteczki CAR są tworzone przez fuzję pojedynczego łańcucha zmiennego fragmentu (scFv )pochodzącego z przeciwciała skierowanego na antygen powierzchniowy z domeną sygnałową komórki T. Cząsteczki te są szczepione na komórkach T w procesie inżynierii, który częściej wykorzystuje retro-lub lentywirusy, lub, w niektórych przypadkach, plazmidy. CD19 jest racjonalnym celem dla nowotworów z komórek B, w tym chłoniaków, ponieważ ulega ekspresji na komórkach B we wszystkich stadiach różnicowania, a także w komórkach, które uległy transformacji nowotworowej . Komórki CAR-T skierowane przeciwko CD19 wykazały doskonałą odpowiedź u pacjentów z nawrotowymi lub opornymi na leczenie chłoniakami z limfocytów B, w szczególności z rozlanym chłoniakiem z dużych limfocytów B (DLBCL) z pewnymi trwałymi remisjami, uzyskując zatwierdzenie FDA dla tego wskazania. Jednak alternatywne cele są potrzebne dla innych typów chłoniaków, które nie mają ekspresji CD19, w tym chorób, takich jak klasyczny chłoniak Hodgkina (HL), anaplastyczny chłoniak wielkokomórkowy (ALCL) i innych chłoniaków z komórek T.
chociaż większość pacjentów z HL jest wyleczona za pomocą terapii pierwszego rzutu, około 15% pacjentów ma pierwotną oporność na leczenie lub nawrót choroby po początkowej odpowiedzi na leczenie . Standardem leczenia pacjentów z nawrotem choroby po leczeniu pierwszego rzutu jest chemioterapia wysokodawkowa, po której następuje autologiczny przeszczep komórek macierzystych (ASCT), z około połową pacjentów z nawrotem choroby po przeszczepieniu. Niestety, rokowanie dla tych pacjentów jest słabe, z allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych (alloSCT) tradycyjnie oferuje najlepsze szanse na trwałą remisję . Jednak leczenie to wiąże się również ze znaczną zachorowalnością i śmiertelnością. U pacjentów z nawrotową i oporną na leczenie HL potrzebne są nowe terapie.
ALCL jest podtypem chłoniaka obwodowych komórek T O niejednorodnych cechach . Podczas gdy rokowanie dla kinazo-dodatniego chłoniaka anaplastycznego (ALK+) ALCL jest dobre, z 5-letnim współczynnikiem przeżycia na ogół od 70 do 90%, ALK-ujemny ALCL ma bardziej strzeżone rokowanie, z 5-letnim współczynnikiem przeżycia 40-60%. Leczenie ratunkowe u pacjentów z chorobą chemowrażliwą na ogół składa się z chemioterapii w dużych dawkach, a następnie z ASCT. Rokowanie u pacjentów z nawrotowym / opornym na leczenie ALCL, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu lub nie poddają się leczeniu drugiego rzutu, jest jednak niepewne, a w jednym retrospektywnym badaniu mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby i całkowitego czasu przeżycia wynosiła odpowiednio 3 i 1,8 miesiąca . Konieczne jest zatem alternatywne podejście do leczenia pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie ALCL.
cechą charakterystyczną zarówno HL, jak i ALCL jest obecność wspólnej cząsteczki powierzchniowej, CD30, receptora przezbłonowego i członka nadrodziny receptora czynnika martwicy nowotworu (TNF). CD30 ulega również ekspresji w innych chłoniakach, w tym powszechnie w limfomatoidalnej papulozie i w niektórych przypadkach DLBCL, pierwotnym chłoniaku śródpiersia z komórek B ,grzybicach fungoidach, chłoniaku obwodowych komórek T i białaczce/chłoniaku dorosłych komórek T. Nowe metody leczenia są również potrzebne w przypadku tych chłoniaków, szczególnie u pacjentów, którzy nie reagują na początkowe leczenie.
CD30 jest doskonałym kandydatem do terapii immunologicznych ze względu na ograniczoną ekspresję na komórkach nowotworowych, z ograniczoną ekspresją na małych podgrupach aktywowanych normalnych (nienowotworowych) limfocytów , co prowadzi do niskiego ryzyka dla guza poza docelową toksycznością.
CD30 był szeroko badany jako terapia oparta na przeciwciałach, od nagiego do immuno-sprzężonego. Najbardziej niezwykłe wyniki uzyskano po zastosowaniu brentuksymabu vedotin (BV), koniugatu przeciwciałowego skierowanego przeciwko CD30, który rzeczywiście wykazał dobrą tolerancję, jak również obiecującą aktywność w chłoniakach CD30+, z całkowitym wskaźnikiem odpowiedzi (Orr) wynoszącym 75% i całkowitym wskaźnikiem odpowiedzi (CR) wynoszącym 34% u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie HL oraz wskaźnikiem ORR wynoszącym 86% i CR wynoszącym 57% W nawrotowym lub opornym na leczenie ogólnoustrojowym ALCL . Chociaż wydaje się, że BV ma doskonałe odpowiedzi, zwykle nie są one trwałe, a jedynie 22% pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie HL nie osiągnęło postępu po 5 latach . Aby przezwyciężyć niektóre wyzwania z terapii opartej na przeciwciałach, a mianowicie ograniczoną trwałość i penetrację guza, komórki CAR-T zostały zbadane. Sukces i tolerancja BV dostarczyły dowodów na możliwość ukierunkowania CD30 na komórki CAR-T.
badania przedkliniczne komórek CAR-T ukierunkowanych na CD30
pierwsze badania komórek CAR-T ukierunkowanych na CD30 przeprowadzono pod koniec lat 90. przez Hombacha i wsp. i wykazano skuteczną cytolizę linii komórkowych CD30 + HL in vitro . Molekuły te nie posiadały jednak sygnalizacji koostymulującej, co ograniczało ich skuteczność. Savoldo et al. zaproponowano ekspresję tej cząsteczki CAR na specyficznych dla wirusa (wirus Epsteina-Barr) cytotoksycznych komórkach T (EBV-CTLs), aby zapewnić, że te chimeryczne komórki otrzymały odpowiednie sygnały kostymulujące w czasie. Zgodnie z oczekiwaniami, komórki te utrzymywały zdolność rozpoznawania i zabijania nowotworów EBV+, podczas gdy jednocześnie celowały w komórki nowotworowe CD30+ (takie jak linie komórek nowotworowych HL i ALCL) zarówno in vitro, jak i in vivo w ksenogenicznym modelu mysim . Kolejne postępy w procesie inżynierii wprowadziły Ko-stymulujące endodomeny w cząsteczce CAR, co sprawiło, że produkcja była mniej uciążliwa, a zapotrzebowanie na limfocyty T o podwójnej swoistości antygenowej przestarzałe .
niezależnie od tego, badania te dotyczyły głównych teoretycznych wyzwań związanych z ukierunkowaniem cząsteczki CD30. Po pierwsze, podwyższony poziom rozpuszczalnego CD30 występuje w osoczu pacjentów z HL i ALCL, co budzi obawy konkurencji o wiązanie się z samochodem . Jednakże badania in vitro wykazały , że podwyższone poziomy rozpuszczalnego CD30 nie wpłynęły negatywnie na aktywność skierowanych do CD30 komórek CAR-T, prawdopodobnie dlatego, że epitop celowany przez CAR nie jest utrzymywany w rozpuszczalnej postaci cząsteczki lub dlatego, że do aktywacji sygnalizacji CAR wymagane jest posiadanie wielu unieruchomionych cząsteczek.
po drugie, badania te badały poziomy ekspresji cząsteczki CD30 w celu uczulenia na zabijanie komórek CAR-T. CD30 ulega przemijającej ekspresji przez podgrupę limfocytów po aktywacji, wzbudzając obawy o przedwczesną eliminację komórek T lub B podczas reakcji wirusa. Rozległe badania ex vivo wykluczyły jednak ten problem, sugerując, że poziom podwyższonego poziomu CD30 w komórkach T pamięci reagujących na stymulację antygenu związanego z wirusem jest niższy niż obecny na komórkach nowotworowych, a zatem nie jest w stanie w pełni aktywować maszyny zabijające. Wykrywanie antygenu przez cząsteczki CAR staje się ważną cechą, ponieważ ekspresja różnicowa cząsteczek docelowych między normalnymi komórkami nowotworowymi a komórkami nowotworowymi ostatecznie podyktuje wybór scFv do zastosowań CAR przeciwko guzom litym. Jednakże potencjał ukierunkowanych na CD30 komórek CAR – T w celu wyeliminowania allo-reaktywnych komórek T lub regulatorowych komórek T (Tregs), które wydają się wyrażać CD30 na znacznie wyższym poziomie, pozostaje do pełnego zbadania i może otworzyć to podejście do innych zastosowań w dziedzinie przeszczepów komórek macierzystych.
ostatnim ważnym aspektem poruszonym w tych badaniach przedklinicznych była oporność niektórych komórek CD30+ na zabijanie za pośrednictwem komórek CAR-T. CD30 ulega ekspresji przez hematopoetyczne komórki macierzyste i progenitorowe (Hspc) podczas aktywacji , co może prowadzić do zaburzeń hematopoezy, w tym aplazji szpiku kostnego. Jednakże, porównując siłę działania skierowanych do CD30 komórek CAR – T z CD30+ Hspc i CD30+ Myla skórnych komórek chłoniaka T , zaobserwowano minimalną aktywność w stosunku do tych pierwszych. Ponadto, Hspc posortowane do komórek CD30+ i CD30– wykazały jedynie nieznacznie wyższą cytolizę w obecności komórek CAR-T, która była jednak znacznie niższa w porównaniu do lizy komórek chłoniaka MyLa. Hspc, które były hodowane razem z komórkami CAR-T ukierunkowanymi na CD30, również miały normalne tworzenie kolonii mieloidalnych, z tylko niewielkim zmniejszeniem tworzenia kolonii erytroidalnych. Co ważne, adopcyjne przeniesienie autologicznych komórek CAR-T ukierunkowanych na CD30 podczas odtwarzania HSPC u humanizowanych myszy nie powodowało upośledzenia w ludzkich obwodowych komórkach T i B, co sugeruje zachowaną hematopoezę i potwierdza brak znaczącej toksyczności szpiku kostnego.
oprócz różnicowej ekspresji CD30 na Hspc na poziomie poniżej progu aktywacji komórek CAR-T, pewna wewnętrzna oporność komórek progenitorowych wydaje się prawdopodobna. Hspc wykazują wyższe poziomy proteazy serynowej SP6 / PI-9, która inaktywuje granzyme B, główny czynnik ułatwiający apoptozę za pośrednictwem komórek T. Chociaż różne komórki stosują różne strategie, ta obserwacja jest zgodna z badaniami na komórkach embrionalnych i guzach, które pomimo ekspresji CD30, są bardziej odporne na zabijanie komórek CAR-T.
badania kliniczne komórek CAR-T ukierunkowanych na CD30
do tej pory opublikowano dwa badania komórek CAR-T ukierunkowanych na CD30, przy czym oba badania wykazały, że leczenie jest dobrze tolerowane z pewną aktywnością przeciwnowotworową(Tabela 1). W dwóch badaniach wykorzystano różne scFv, sygnały kostymulacyjne, systemy dostarczania, Schematy przygotowania i dawki, co utrudnia porównywanie, a jednocześnie zapewnia szerokie scenariusze funkcji.
Wang et al. 18 pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie chłoniakiem CD30+ (17 z HL i 1 z skórnym ALCL) leczono samochodem anty-CD30 . Ten samochód (pochodzący z przeciwciała AJ878606.1) wykorzystał endodomenę kostymulującą 4-1BB i Wektor lentiwirusowy do inżynierii limfocytów T. Spośród 18 leczonych pacjentów 9 otrzymywało wcześniej ASCT, a 5 było leczonych BV. Pacjenci otrzymywali średnią dawkę 1.56 × 107 komórek CAR-T / kg po schemacie limfodeplacji, składającym się z 3 różnych kombinacji, które powodowały pewien stopień cytopenii . U wszystkich pacjentów wystąpiła reakcja gorączkowa 1. lub 2. stopnia (gorączka i dreszcze), która ustępowała w ciągu nocy. Stwierdzono tylko dwa działania toksyczne stopnia 3. lub wyższego: u jednego pacjenta stwierdzono nieprawidłowości w testach czynności wątroby, które uznano za wtórne do toksyczności wynikającej ze zmniejszenia liczby limfocytów, a u jednego pacjenta stwierdzono zaburzenia czynności skurczowych, prawdopodobnie związane z wcześniejszą ekspozycją na antracykliny. Nie było zespołu uwalniania cytokin.
spośród 18 pacjentów leczonych i ocenianych pod kątem odpowiedzi, u 7 pacjentów wystąpiła odpowiedź częściowa (PR), a u 6 pacjentów choroba stabilna (SD) po infuzji nie stwierdzono CR, a ORR wynosił 39%. Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby wynosiła 6 miesięcy, a U 4 pacjentów utrzymywała się odpowiedź w momencie publikacji. 5 pacjentów otrzymało drugą infuzję z limfocytów CAR-T, z czego 3 pacjentów utrzymywało PR po drugim leczeniu,1 pacjent utrzymywał SD, a 1 pacjent otrzymywał PR po ocenie SD po pierwszym wlewie. Węzły chłonne zdawały się lepiej reagować na leczenie niż choroba pozanodalna, a zmiany w płucach zdawały się najmniej reagować na leczenie, chociaż trudno jest wyciągnąć wnioski przy tak małej wielkości próby.
u większości leczonych pacjentów stężenie transgenu CAR we krwi obwodowej osiągnęło szczyt po 3-9 dniach od infuzji i zmniejszyło się do wartości wyjściowych po 4-8 tygodniach od infuzji większa liczba transgenów CAR oraz zmniejszona liczba komórek nowotworowych CD30+ stwierdzono u nielicznych pacjentów, u których wykonano biopsję guza w tym czasie, co sugeruje, że funkcjonalne komórki CAR-T trafiały do miejsc nowotworu.
zgłoszono wyniki 9 pacjentów z nawrotowym / opornym na leczenie chłoniakiem CD30+ (6 z HL, 1 ze skórnym ALK ujemnym ALCL, 1 z układowym ALK+ ALCL i 1 z DLBCL ewoluowały do HL) . W tym badaniu Car CD30 (pochodzący z przeciwciała HSR3) połączono z endodomeną kostymulującą CD28 i dostarczono do komórek T za pośrednictwem wektora gammaretrowirusowego . Spośród 9 leczonych pacjentów, u 8 stwierdzono aktywną chorobę w czasie wlewu komórkowego. Wszyscy pacjenci byli wcześniej intensywnie leczeni i mieli nawrót po 3 lub więcej wcześniejszych liniach leczenia, 7 było wcześniej leczonych BV, a 6 miało nawrót po ASCT.
pacjenci otrzymywali do 2 × 108 komórek CAR-T ukierunkowanych na CD30/m2 pc. bez schematu podawania limfodepletu przed infuzją . Leczenie było dobrze tolerowane, nie zgłoszono żadnych działań toksycznych na komórki CAR-T ani epizodów zespołu uwalniania cytokin. Autorzy monitorowali również odporność komórek T na antygeny wirusowe przed i po infuzji i nie stwierdzili różnicy w odpowiedzi komórek T na wspólne patogeny wirusowe . Ponadto nie zgłaszano zakażeń wirusowych po leczeniu komórkami CD30 CAR-T.
z 8 leczonych pacjentów, którzy mieli czynną chorobę w czasie infuzji, 2 pacjentów trafiło do CR, Z 1 pacjentem z ALK+ ALCL utrzymującym CR przez 9 miesięcy przed nawrotem choroby, a drugi pacjent z HL pozostawał w CR przez ponad 2,5 roku w momencie publikacji . U trzech pacjentów stwierdzono SD, a u trzech postępującą chorobę. Jedyny leczony pacjent, który był już w CR w czasie infuzji po chemioterapii ratunkowej po ASCT, utrzymywał CR przez ponad 2 lata w momencie publikacji. Większość odpowiedzi obserwowano u pacjentów, którzy otrzymali największą dawkę. Stwierdzono zależne od dawki rozszerzanie się komórek CAR-T we krwi obwodowej, a ich stężenie osiągane było w ciągu 1 tygodnia od infuzji, a następnie zmniejszało się, ale sygnały CAR były nadal wykrywalne po 6 miesiącach od infuzji u 6 pacjentów .
pomimo obu badań wykazujących dobrą tolerancję i pewne efekty, wyniki są skromne w porównaniu z wynikami uzyskanymi w przypadku komórek CAR-T ukierunkowanych na CD19. Obecnie trwa kilka badań klinicznych z różnymi konstrukcjami komórek CD30 CAR – T w chłoniakach nawrotowych/opornych na leczenie (Tabela 2).
przyszłe kierunki ukierunkowanych komórek CAR-T CD30
strategii rozbioru w celu wzmocnienia komórek T CD30-CAR muszą być stopniowe i wieloaspektowe.
przede wszystkim należy dokładnie rozważyć schematy leczenia limfodeplastycznego (rys. 1a). Podawanie limfodepletu lub chemioterapia kondycjonująca podawana przed infuzją komórek CAR-T wyraźnie poprawia trwałość i skuteczność komórek CAR-T ukierunkowanych na CD19 . Chemioterapia limfodepletu zmniejsza obciążenie guza pacjenta i liczbę komórek supresyjnych . W szczególności mikrośrodowisko HL ma liczne komórki hamujące, w tym Tregs, komórki T helper typu 2 i makrofagi związane z guzem (tam) , które wspierają przetrwanie komórek Hodgkina Reeda Sternberga (HRS), komórek złośliwych w HL . W związku z tym, w HL, zmniejszenie liczby limfocytów może dodatkowo zwiększyć podatność komórek chłoniaka na eliminację komórek CAR-T poprzez zakłócenie tego hamującego mikrośrodowiska. Wreszcie, limfodeptacja usuwa konkurencyjne komórki sink, dzięki czemu cytokiny IL – 7 i IL-15 są szybko dostępne do ekspansji komórek CAR-T.
chemioterapia Limfodepletu zmniejsza liczbę komórek supresyjnych, takich jak komórki regulatorowe T i komórki pomocnicze typu 2, które mogą zakłócać mikrośrodowisko guza. Stymuluje również produkcję cytokin, takich jak IL-7 i IL-15, które mogą promować ekspansję komórek CAR-T. b. Komórki Hodgkina Reed-Sternberga wytwarzają grasicę i regulowany aktywacją chemokine/CC chemokine ligand 17 (TARC/CCL17) i chemokinę pochodzącą z makrofagów (MDC/CCL22), które przyciągają komórki pomocnicze typu 2 i regulatorowe komórki T, które wyrażają CCR4. Komórki CAR – T, które są zaprojektowane do ekspresji CCR4, mogły poprawić transport do miejsca guza. c. stwierdzono, że komórki CAR-T anty-CD30 wykazują ekspresję PD-1, co sugeruje, że mogą być wrażliwe na szlak PD-1/PD-L1 prowadzący do hamowania odporności. Ponadto komórki Hodgkina Reeda-Sternberga również wykazują ekspresję PD-L1, co może mieć hamujący wpływ na komórki CAR-T wykazujące ekspresję PD-1. Inhibitory punktów kontrolnych mogą przerywać szlak PD-1/PD-L1 i prowadzić do poprawy ekspansji i utrzymywania się komórek CAR-T. Czynniki wzrostu, takie jak czynnik stymulujący kolonię 1 (CSF1) stymulują makrofagi związane z guzem (TAM), aby były przeciwzapalne i promowały rozwój nowotworu. Połączenia z inhibitorami receptora CSF1 (CSF1R) mogą pomóc w przerwaniu hamującego mikrośrodowiska guza i poprawić skuteczność komórek CAR-T
nie jest znany optymalny schemat podawania limfodepletu z komórkami CD30 CAR-T. W badaniu klinicznym komórek CAR-T ukierunkowanych na CD30, Wang i wsp. pacjenci leczeni 1 z 3 różnych schematów kondycjonowania (składających się z fludarabiny i cyklofosfamidu lub gemcytabiny, mustargenu i cyklofosfamidu lub nab-paklitakselu i cyklofosfamidu), ale nie znaleźli statystycznie istotnej różnicy między nimi . Wiele trwających badań wykorzystuje fludarabinę i cyklofosfamid jako zmniejszenie liczby limfocytów, ekstrapolując dane z badań klinicznych CAR-T ukierunkowanych na CD19 (patrz Tabela 2; Nct02259556, NCT02917083, NCT03049449). Alternatywny schemat badany łączy fludarabinę i bendamustynę jako zmniejszenie liczby limfocytów (NCT02690545). Innym podejściem jest podawanie pacjentom komórek CD30 CAR – T jako konsolidacji po ASCT. W tym scenariuszu ASCT działa jako ostateczny schemat zmniejszania liczby limfocytów, prowadząc do wysokich poziomów stymulujących cytokin, takich jak IL-7 i IL-15, które mogą wspierać ekspansję komórek CAR-T i eliminować supresyjne komórki limfoidalne . Trwa badanie kliniczne komórek CAR-T ukierunkowanych na CD30 jako konsolidacji po ASCT u pacjentów z chłoniakami CD30+ (NCT02663297).
innym ważnym aspektem do rozważenia w przypadku nowotworów złośliwych CD30 jest lokalizacja choroby (rys. 1B). Chłoniaki są głównie chorobą tkanek limfatycznych (węzłów chłonnych i szpiku kostnego), ale guzy CD30+ stanowią kolejne wyzwania. W HL środowisko chemokin jest bardzo ważne w wpływaniu na to, które komórki gromadzą się w guzie . Komórki HRS wytwarzają grasicę i regulowany aktywacją ligand chemokiny / CC chemokiny 17 (TARC / CCL17) oraz chemokinę pochodzącą z makrofagów (MDC/CCL22). Te chemokiny przyciągają komórki, które wyrażają swój receptor poznanowy, CCR4, takie jak komórki pomocnicze typu 2, Tregs i komórki supresorowe pochodzące od mieloidów (mdsc) . Infiltracja tych komórek chroni komórki HRS, tworząc nie tylko środowisko supresyjne, ale także fizyczną barierę przed dostępem cytotoksycznych limfocytów T. Aby zapewnić preferencyjny handel komórkami HL, Savoldo et al. powstały komórki T, które oprócz ekspresji CD30 CAR, również współwyrażały receptor chemokiny, CCR4 . Odkryli, że skierowane na CD30 komórki CAR-T, które wyrażały CCR4, poprawiły migrację do guza i zwiększyły aktywność przeciw chłoniakowi w porównaniu do skierowanych na CD30 komórek CAR-T, które nie wyrażały CCR4 w mysich modelach HL . Jednym z problemów związanych z tym podejściem jest to, że TARC i MDC są wytwarzane przez inne tkanki, takie jak skóra, co może zwiększyć toksyczność. Jednakże, ponieważ CD30 nie ulega ekspresji w tych miejscach, skierowane na CD30 komórki CAR – T nie powinny powodować docelowej toksyczności nowotworu. Zamiast tego, skierowane na CD30 komórki CAR-T, które współekspresują CCR4, mogą być również bardziej skuteczne w chłoniakach skórnych CD30+ ze względu na zwiększony handel skórą. Planowane jest otwarcie w niedalekiej przyszłości badania klinicznego z udziałem komórek CAR-T ukierunkowanych na CD30 u pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie chłoniakiem CD30+.
jak opisano powyżej, środowisko nowotworowe chłoniaków i HL, w szczególności, jest bogate w komórki i cząsteczki hamujące. Dlatego konieczne jest rozważenie powiązania CAR CD30 z innymi regulatorami immunologicznymi. Wśród strategii kandydata, inhibitory punktu kontrolnego immunologicznego (ICIs, Fig. 1C) są kluczowe. Jest to szczególnie interesujące w HL, gdzie ICIs wykazały doskonałą aktywność pojedynczego środka . Ponadto Ramos et al. stwierdzono , że PD1 ulegało ekspresji przez 33% komórek CAR-T podawanych we wlewie ukierunkowanych na CD30, co sugeruje, że komórki te pozostaną wrażliwe na szlak hamujący PD1/PDL1 raz w miejscu guza. W przypadku pacjentów, u których nastąpił postęp po otrzymaniu skierowanych do CD19 komórek CAR-T, a następnie leczonych pembrolizumabem, obserwowano ponowną ekspansję komórek CAR – T CD19 i odpowiedź kliniczną . Należy jednak określić optymalny czas i sekwencjonowanie kombinacji dla komórek ICIS i CD30 CAR-T. Ponadto, wpływ tego połączenia na działania niepożądane związane z układem immunologicznym i zespół uwalniania cytokin nie jest znany. Alternatywnie, wraz z postępami w inżynierii genowej, selektywna redukcja receptorów hamujących przez komórki T Car stanowi intrygujące alternatywy .
obecność MDSC i ich rola w ochronie nowotworów w HL wymaga również testowania kombinacji z nowymi modulatorami, takimi jak inhibitory receptora czynnika stymulującego kolonie 1 (CSF1R), ponieważ MDSCs ekspresji CSF1R . Ponadto czynniki wzrostu, takie jak CSF1, stymulują makrofagi związane z guzem, aby były przeciwzapalne lub fenotyp m2 i promują wzrost guza . Zwiększona liczba makrofagów związanych z guzem jest związana z gorszym rokowaniem w HL . To dodatkowo potwierdza uzasadnienie inhibitorów CSF1R w HL, A badania i fazy nad inhibitorami CSF1R zostały przetestowane w HL i wykazują dobrą tolerancję, ale ograniczoną skuteczność . Jednak kombinacje z limfocytami T CD30CAR mogą okazać się korzystne.