etichetă: altabax-retapamulin unguent

12.1 mecanism de acțiune

ALTABAX este un agent antibacterian .

12, 2 farmacodinamică

în analizele post-hoc ale ECG-urilor cu 12 plumb citite manual de la subiecți sănătoși (N = 103), nu s-au observat efecte semnificative asupra intervalelor QT/QTc după aplicarea topică a unguentului retapamulin pe pielea intactă și abrazivă. Datorită expunerii sistemice scăzute la retapamulin cu aplicare topică, prelungirea intervalului QT la pacienți este puțin probabilă .

12.3 farmacocinetică absorbție

într-un studiu la subiecți adulți sănătoși, retapamulin unguent, 1% a fost aplicat o dată pe zi pe pielea intactă (suprafață de 800 cm2) și pe pielea abrazivă (suprafață de 200 cm2) sub ocluzie timp de până la 7 zile. Expunerea sistemică în urma aplicării topice a retapamulin prin piele intactă și abrazivă a fost scăzută. Trei procente din probele de sânge obținute în ziua 1 după aplicarea topică pe pielea intactă au avut concentrații măsurabile de retapamulină (limita inferioară de cuantificare 0, 5 ng/mL); astfel, valorile Cmax în ziua 1 nu au putut fi determinate. Optzeci și două la sută din probele de sânge obținute în ziua 7 după aplicarea topică pe pielea intactă și 97% și 100% din probele de sânge obținute după aplicarea topică pe pielea abrazivă în zilele 1 și, respectiv, 7 au avut concentrații măsurabile de retapamulină. Valoarea mediană a Cmax în plasmă după aplicare la 800 cm2 de piele intactă a fost de 3, 5 ng/mL în ziua 7 (interval 1, 2 până la 7, 8 ng/mL). Valoarea mediană a Cmax în plasmă după aplicarea la 200 cm2 de piele abrazivă a fost de 11,7 ng/mL în ziua 1 (interval 5,6-22,1 ng/mL) și de 9,0 ng/mL în ziua 7 (interval 6,7-12,8 ng/mL).

probele de plasmă au fost obținute de la 380 de pacienți adulți și 136 de copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 2 și 17 ani) cărora li s-a administrat tratament topic cu ALTABAX topic de două ori pe zi. Unsprezece la sută au avut concentrații măsurabile de retapamulină (limita inferioară de cuantificare 0, 5 ng/mL), din care concentrația mediană a fost de 0, 8 ng/mL. Concentrația maximă măsurată de retapamulină la adulți a fost de 10,7 ng/mL, iar la copii și adolescenți a fost de 18,5 ng/mL.

distribuție

Retapamulina se leagă în proporție de aproximativ 94% de proteinele plasmatice umane, iar legarea de proteine este independentă de concentrație. Volumul aparent de distribuție al retapamulin nu a fost determinat la om.

Metabolism

studiile In vitro cu hepatocite umane au arătat că principalele căi de metabolizare au fost mono-oxigenarea și di-oxigenarea. Studiile in vitro cu microzomi hepatici umani au demonstrat că retapamulina este metabolizată extensiv în numeroși metaboliți, dintre care căile predominante de metabolizare au fost mono-oxigenarea și N-demetilarea. Principala enzimă responsabilă de metabolizarea retapamulinei în microzomii hepatici umani a fost citocromul P450 3A4 (CYP3A4).

eliminare

eliminarea Retapamulinei la om nu a fost investigată datorită expunerii sistemice scăzute după aplicarea topică.

12.4 Microbiologie

Retapamulina este un derivat semisintetic al compusului pleuromutilin, care este izolat prin fermentare din Clitopilus passeckerianus (anterior Pleurotus passeckerianus). A fost demonstrată activitatea in vitro a retapamulinei împotriva izolatelor de Staphylococcus aureus și Streptococcus pyogenes.

mecanism de acțiune antimicrobian

Retapamulina inhibă selectiv sinteza proteinelor bacteriene prin interacțiunea la un loc din subunitatea 50S a ribozomului bacterian printr-o interacțiune diferită de cea a altor antibiotice. Acest situs de legare implică proteina ribozomală L3 și se află în regiunea situsului ribozomal P și a Centrului peptidil transferazei. În virtutea legării de acest situs, pleuromutilinele inhibă transferul peptidil, blochează interacțiunile sitului P și previn formarea normală a subunităților ribozomale active 50S. Retapamulin este bacteriostatic împotriva Staphylococcus aureus și Streptococcus pyogenes la concentrația minimă inhibitoare de retapamulin in vitro (CMI) pentru aceste organisme. La concentrații de 1000 x CMI in vitro, retapamulina este bactericidă împotriva acelorași organisme. Retapamulin demonstrează no în rezistența încrucișată specifică vitrotargetului cu alte clase de antibiotice.

mecanisme de sensibilitate scăzută la Retapamulin

in vitro, 2 mecanisme care determină sensibilitate redusă la retapamulin au fost identificate, în mod specific, mutații ale proteinei ribozomale L3 sau prezența unui mecanism de eflux. Sensibilitatea scăzută a S. aureus la retapamulin (cel mai mare mic retapamulin a fost de 2 mcg/mL) se dezvoltă lent in vitro prin mutații în mai multe etape în L3 după trecerea în serie în concentrații sub-inhibitorii de retapamulin. Nu a existat o reducere aparentă asociată tratamentului a sensibilității la retapamulin în programul Clinic de fază 3. Semnificația clinică a acestor constatări nu este cunoscută.

altele

pe baza testelor de susceptibilitate in vitro la microdiluție în bulion, nu s-au observat diferențe în sensibilitatea S. aureus la retapamulină, indiferent dacă tulpinile izolate erau rezistente la meticilină sau sensibile la meticilină. Sensibilitatea la retapamulină nu s-a corelat cu ratele de succes clinic la pacienții cu S. aureus rezistent la meticilină. Motivul pentru aceasta nu este cunoscut, dar poate fi influențat de prezența anumitor tulpini de S. aureus care posedă anumiți factori de virulență, cum ar fi Leucocidina Panton-Valentine (PVL). În cazul eșecului tratamentului asociat cu S. aureus (indiferent de susceptibilitatea la meticilină), trebuie luată în considerare prezența tulpinilor care prezintă factori de virulență suplimentari (cum ar fi PVL).

Retapamulin s-a dovedit a fi activ împotriva următoarelor microorganisme, atât in vitro, cât și în studiile clinice .

bacterii aerobe și Facultative Gram-pozitive

Staphylococcus aureus (numai izolate sensibile la meticilină)

Streptococcus pyogenes

testarea susceptibilității

laboratorul de microbiologie clinică trebuie să prezinte medicului rezultatele cumulative ale testelor de susceptibilitate in vitro pentru medicamentele antimicrobiene utilizate în spitalele locale și în zonele de practică ca rapoarte periodice care descriu profilul de susceptibilitate al agenților patogeni nozocomiali și dobândiți în comunitate. Aceste rapoarte ar trebui să ajute medicul în selectarea celui mai eficient antimicrobian.

tehnici de testare a Susceptibilitățiitehnicile de dozare

metodele cantitative pot fi utilizate pentru a determina concentrația minimă inhibitoare (MIC) a retapamulinei care va inhiba creșterea bacteriilor testate. MIC oferă o estimare a susceptibilității bacteriilor la retapamulin. MIC trebuie determinat folosind o procedură standardizată.1,2 procedurile standardizate se bazează pe o metodă de diluare (bulion sau agar) sau echivalent cu concentrații standardizate de inocul și concentrații standardizate de pulbere de retapamulin.

tehnici de difuzie

metodele cantitative care necesită măsurarea diametrelor zonei oferă, de asemenea, estimări reproductibile ale susceptibilității bacteriilor la compuși antimicrobieni. O astfel de procedură standardizată necesită utilizarea concentrațiilor standardizate de inocul.2,3 această procedură utilizează discuri de hârtie impregnate cu 2 mcg de retapamulin pentru a testa susceptibilitatea microorganismelor la retapamulin.

criterii interpretative pentru testul de susceptibilitate

criterii interpretative pentru testul de susceptibilitate in vitro pentru retapamulin nu au fost determinate pentru acest antimicrobian topic. Trebuie monitorizată relația dintre rezultatele testului in vitro de susceptibilitate la difuzia discului și eficacitatea clinică a retapamulin împotriva bacteriilor testate.

parametrii de Control al calității pentru testarea susceptibilității

parametrii de control al calității testului de susceptibilitate in vitro au fost dezvoltați pentru retapamulin, astfel încât laboratoarele care testează susceptibilitatea izolatelor bacteriene la retapamulin să poată determina dacă testul de susceptibilitate funcționează corect. Tehnicile standardizate de diluare și metodele de difuzie necesită utilizarea microorganismelor de control de laborator pentru a monitoriza aspectele tehnice ale procedurilor de laborator. Pulberea retapamulin Standard trebuie să furnizeze următorul MIC și un disc retapamulin de 2 mcg trebuie să producă următoarele diametre ale zonei cu tulpinile de control al calității indicate în tabelul 3.

NA = Not applicable.

a acest interval de control al calității este aplicabil folosind bulion Mueller-Hinton ajustat cu cationi cu 2-5% sânge de cal lizat.

b această limită de control al calității se aplică utilizând agar Mueller-Hinton cu 5% sânge de oaie.