Intrare OMIM – # 236670 – distrofie musculară-DISTROFOGLICANOPATIE (congenitală cu anomalii cerebrale și oculare), tip A, 1; MDDGA1

TEXT

un semn numeric (#) este utilizat cu această intrare, deoarece această formă de distrofie musculară congenitală-distrofoglicanopatie cu anomalii cerebrale și oculare (tip A1; MDDGA1), desemnat anterior sindromul Walker-Warburg (WWS) sau boala (MEB), este cauzată de mutația heterozigotă homozigotă sau compusă în gena care codifică proteina o-MANNOSILTRANSFERAZĂ-1 (POMT1; 607423) pe cromozomul 9Q34.

Mutation in the POMT1 gene can also cause a less severe congenital muscular dystrophy-dystroglycanopathy with impaired intellectual development (type B1; MDDGB1; 613155) and a limb-girdle muscular dystrophy-dystroglycanopathy (type C1; MDDGC1; 609308).

distrofia musculară congenitală-distrofoglicanopatia cu anomalii cerebrale și oculare (tip A), care include atât sindromul Walker-Warburg mai sever (WWS), cât și boala musculară-ochi-creier puțin mai severă (MEB), este o tulburare autosomală recesivă eterogenă genetic, cu malformații caracteristice creierului și ochilor, retard mental profund, distrofie musculară congenitală și moarte timpurie. Fenotipul include în mod obișnuit lissencefalie pietruită (tip II), malformații cerebeloase și malformații retiniene. Mai multe caracteristici variabile includ macrocefalia sau microcefalia, hipoplazia structurilor creierului liniei mediane, dilatarea ventriculară, microftalmia, buza/Palatul despicat și contracturile congenitale (Dobyns și colab., 1989). Cei cu un fenotip mai sever caracterizat ca sindromul Walker-Warburg mor adesea în primul an de viață, în timp ce cei caracterizați ca având boală musculară-ochi-creier pot dobândi rareori capacitatea de a merge și de a vorbi câteva cuvinte. Acestea fac parte dintr-un grup de tulburări care rezultă din glicozilarea defectuoasă a DAG1 (128239), cunoscută colectiv sub numele de distroglicanopatii (Godfrey și colab., 2007).

eterogenitatea genetică a distrofiei musculare congenitale-Distrofoglicanopatia cu anomalii cerebrale și oculare (tip A)

distrofia musculară-distroglicanopatia cu anomalii cerebrale și oculare (tip A) este genetic eterogenă și poate fi cauzată de mutația altor gene implicate în glicozilarea DAG1: vezi MDDGA2 (613150), cauzată de mutația genei POMT2 (607439); MDDGA3 (253280), cauzată de mutația genei POMGNT1 (606822); MDDGA4 (253800), cauzată de mutația genei FKTN (607440); MDDGA5 (613153), cauzată de mutația genei FKRP (606596); MDDGA6 (613154), cauzată de mutația genei mari (603590); MDDGA7 (614643), cauzată de mutația genei ISPD (crppa; 614631); MDDGA8 (614830) cauzată de mutația genei GTDC2 (pomgnt2; 614828); mddga9 (616538), cauzată de mutația genei DAG1 (128239); mddga10 (615041), cauzată de mutația genei DAG1 (128239); mddga10 (615041), cauzată de mutația genei gena TMEM5 (rxilt1; 605862); MDDGA11 (615181), cauzată de mutația genei B3GALNT2 (610194); MDDGA12 (615249), cauzată de mutația genei SGK196 (POMK; 615247); MDDGA13 (615287), cauzată de mutația genei B3GNT1 (B4GAT1; 605517); și MDDGA14 (615350), cauzată de mutația genei gmppb (615320).

variația fenotipică a distrofoglicanopatiilor acoperă un spectru larg și au fost raportate mutații ale diferitelor gene cunoscute implicate în procesul de glicozilare. Aceste fenotipuri, denumite aici seria MDDG, variază de la MDDGA severă, la forme mai ușoare de distrofie musculară congenitală (vezi, de exemplu, MDDGB1, 613155), până la distrofie musculară chiar mai ușoară a membrelor (vezi, de exemplu, MDDGC1, 609308). Aspectul crucial în determinarea severității fenotipice la pacienții cu distrofoglicanopatie nu este neapărat ce genă este implicată, ci în ce măsură mutația afectează glicozilarea DAG1 (revizuită de Muntoni și Voit, 2004; Muntoni și colab., 2008; Mercuri și colab., 2009).

sindromul Walker-Warburg a fost denumirea utilizată în general pentru MDDGA și, în mod corespunzător, deoarece Walker (1942) a raportat probabil pentru prima dată un sindrom de lissencephaly, hidrocefalie, microftalmie și displazie retiniană. Deși alții, în special Krause (1946) și Chemke și colab. (1975), cazuri raportate, scrierile lui Warburg (1971, 1976, 1978) au făcut sindromul deosebit de cunoscut.

WWS a fost denumit și sindromul HARD +/- E, pentru hidrocefalie (H), agyria (a), displazie retiniană (RD), cu sau fără encefalocel (+/-E) (Dobyns și colab., 1989).

din punct de vedere istoric, cele mai severe forme ale dystroglicanopathies au fost descrise ca sindromul Walker-Warburg și boala musculare-ochi-creier; aceste denumiri au fost reținute aici atunci când sunt utilizate în literatura de specialitate.

descrieri timpurii ale sindromului Walker-Warburg

se spune că primul caz de sindrom Walker-Warburg este cel raportat de Walker (1942) și etichetat lissencephaly (greacă, ‘creier neted’). Într-un frate și o soră afectați, ambii decedați, Pagon și colab. (1978) a identificat o citoarhitectură cerebrocorticală anormală, fără nicio organizare în cele 6 laminări obișnuite ca constatare histologică la autopsie.

Whitley și colab. (1983) a raportat 2 cazuri cu WWS. În primul rând, hidrocefalia a fost diagnosticată antenatal prin ultrasonografie. Cataracta și detașamentele retiniene au fost găsite în ochii microftalmici cu irides normale. Copilul a murit în a zecea zi. Creierul a arătat o lipsă completă de dezvoltare girală și ventricule laterale și a treia distinse masiv. Analiza microscopică a arătat o citoarhitectură semnificativ dezorganizată, cu o lipsă totală de laminare și numeroase heterotopii gliale. Whitley și colab. (1983) a examinat 10 cazuri. Encefalocelul Occipital a fost prezent în 4. Stenoza apeductală a fost cel mai frecvent cauza hidrocefaliei.

Burton și colab. (1987) au raportat sibii afectați cu caracteristicile suplimentare ale buzei despicate, Palatului despicat și întârzierii creșterii intrauterine, constatări care nu au fost observate anterior în această tulburare.

Gershoni-Baruch și colab. (1990) a raportat 2 sibs cu sindromul Walker-Warburg. Sora avea glaucom congenital și hidrocefalie; fratele avea hidrocefalie, microtie, canale auditive absente și retine palide.

Dobyns și colab. (1986) a subliniat distrofia musculară congenitală ca o caracteristică a sindromului Walker-Warburg. Pe baza a 17 pacienți, autorii au concluzionat că manifestările constante includ lissencephaly de tip II, anomalii retiniene și distrofie musculară congenitală. Retinopatia la fața locului Leopard a fost o constatare recent raportată.

Towfighi și colab. (1984) a descris 7 copii din 4 familii cu un complex de malformații caracterizat printr-o triadă de anomalii ale creierului, ochilor și mușchilor. Ei au numit entitatea displazie cerebro-oculară / distrofie musculară (COD-MD) sindrom. Heggie și colab. (1987) au raportat un frate și o soră cu sindrom COD-MD, fiecare dintre ei decedând la vârsta de aproximativ 1 an. Principalele caracteristici ale sistemului nervos central (SNC) au fost agiria-micropoligiria cerebrală și cerebeloasă, dezorganizarea corticală, proliferarea glial-mezodermică în cadrul leptomeningelor, heterotopiile neuronale, hipoplazia tracturilor nervoase și hidrocefalie. Anomaliile oculare au inclus microftalmie, cataractă, unghi imatur al camerei anterioare, displazie retiniană cu sau fără detașare retiniană, vitros primar hiperplastic persistent, hipoplazie a nervului optic și colobom. Mușchii scheletici au prezentat divizarea fibrelor, dimensiunea variabilă a fibrelor și fibroza endomisială. Heggie și colab. (1987) a sugerat că sindromul COD-MD poate fi identic cu sindromul Walker-Warburg. Dobyns și colab. (1989) a sugerat, de asemenea, că sindromul Walker-Warburg este similar, dacă nu identic, cu sindromul cerebroculomuscular (Heggie și colab., 1987, Korinthenberg și colab., 1984).

Cormand și colab. (2001) au raportat 7 pacienți și 8 fetuși din 8 familii care au fost clasificați ca având WWS pe baza studiilor RMN. Toți probandii născuți vii aveau complex pietruit; 3 pacienți și 2 fetuși aveau encefalocele. În 1 familie, 3 fetuși cu hidrocefalie, complex pietruit sever și displazie retiniană au fost Avortați la 20 până la 27 de săptămâni de gestație. Dintre toți pacienții, modificările oculare au inclus microftalmie, buftalmie, glaucom congenital, cataractă congenitală, opacifierea corneei, disgeneza camerei anterioare și displazia retinei. Creatinkinaza serică a fost crescută, iar biopsiile musculare disponibile la 3 sugari au prezentat modificări miopatice. La 1 pacient, prezența unui cortex pietruit nu a putut fi evaluată din cauza hidrocefaliei severe. Cu toate acestea, alte descoperiri, inclusiv hipoplazia vermis, pons plat, hipoplazia cerebeloasă și o malformație Dandy-Walker împreună cu moartea în copilăria timpurie și creatinkinaza serică ridicată, au fost considerate suficiente pentru un diagnostic WWS. Dintre copiii născuți vii cu WWS, 1 trăia la vârsta de 6 luni, 2 au murit la 3 ani și 4 au murit înainte de vârsta de 9 luni.

sindromul Walker-Warburg legat de POMT1

Beltran-Valero de Bernabe și colab. (2002) a furnizat urmărirea a 1 dintre familiile raportate de Cormand și colab. (2001), care sa dovedit a avea o mutație homozigotă în gena POMT1 (G76R; 607423.0001). Părinții erau veri primari de origine turcă. După 3 avorturi spontane, un bărbat s-a născut cu hidrocefalie severă, cu dilatarea celui de-al treilea și al patrulea ventricul și dezvoltarea corticală minimă, fără Giri vizibile, cerebel bifid și hipoplazie a vermisului și a emisferelor cerebeloase. Avea și un chist cerebelos. Microftalmia din stânga și exoftalmia din dreapta au fost observate. Organele genitale erau hipoplazice. Nivelurile serice de creatin kinază au fost foarte ridicate la peste 2.000 U/l. pacientul a murit la vârsta de 7 luni. Un alt copil afectat, al cărui ADN a fost folosit pentru analiza genetică, a murit la 15 minute după naștere. S-a prezentat cu hidrocefalie severă, encefalocel și buza despicată bilaterală.

Beltran-Valero de Bernabe și colab. (2002) a identificat, de asemenea, o mutație homozigotă trunchiată POMT1 (G76R; 607423.0001) la persoanele afectate din 2 familii turcești consanguine raportate anterior de Cormand și colab. (2001). În 1 familie, 3 sibs au avut WWS: o fată care a murit la vârsta de 3 ani și 2 fetuși. Fata decedată avea lisencefalie pietruită, microftalmie, buphthalmos, megalocornea, glaucom și displazie retiniană. Un făt a avut un encefalocel. În a doua familie, a existat 1 fată afectată care a murit la vârsta de 2 luni. Ea a prezentat dilatarea ventriculară hidrocefalică severă, hipoplazia vermisului cerebelos, formarea chistului în fosa posterioară și o malformație asemănătoare Dandy-Walker. Malformațiile oculare au inclus buphthalmos bilateral, glaucom bilateral și hipertelorism. Nivelurile serice de creatinkinază au crescut semnificativ la toți pacienții afectați. Pacienții suplimentari cu WWS legate de POMT1 au avut caracteristici similare, inclusiv hidrocefalie, bossing frontal, ventriculomegalie, lisencefalie pietruită cu agirie și ageneză a corpului calos, hipoplazie a vermisului cerebelos, encefalocel și pachygyria/agyria. Constatările oculare au inclus microftalmie, buphthalmos, displazie retiniană și opacități ale lentilelor. Un copil a avut microtia. Nivelurile serice de creatin kinază au fost întotdeauna semnificativ crescute.

Kim și colab. (2004) a raportat un băiat japonez cu sindromul Walker-Warburg. Studiile prenatale au arătat un meningoencefalocel. La naștere, el a prezentat hipotonie, hidrocefalie, microftalmie ușoară și opacifierea corneei. Concentrațiile serice de creatinkinază au fost semnificativ crescute. El a întârziat semnificativ etapele, cu incapacitatea de a-și controla capul, de a se răsturna sau de a sta. RMN cerebral a arătat lobi frontali și temporooccipitali agirici amestecați cu cortexul parietal pachigiric, precum și hipoplazia trunchiului cerebral și a cerebelului. Biopsia musculară a arătat o creștere marcată a țesutului gras, cu dovezi de necroză și regenerare, hipoglicozilare a alfa-distroglicanului și legare defectuoasă a lamininei. Kim și colab. (2004) a remarcat faptul că pacientul a prezentat o supraviețuire excepțional de lungă pentru WWS, până la 3,5 ani și, prin urmare, ar putea fi considerat a avea un fenotip intermediar între WWS și boala musculară-ochi-creier (MDDGB1; 613155), dar prezența unui meningoencefalocel a fost mai consistentă cu WWS. Analiza genetică a identificat o deleție homozigotă în gena POMT1 (1260delcct; 607423.0004).

POMT1-legate de boli musculare-ochi-creier

Godfrey și colab. (2007) a raportat un pacient cu MEB legat de POMT1. Deși detaliile clinice au fost limitate, pacientul a avut debut prenatal, creatinkinază serică crescută, contracturi, glaucom congenital, microcefalie și IQ scăzut. RMN-ul creierului a arătat hidrocefalie, implicarea trunchiului cerebral, anomalii ale materiei albe, hipoplazie cerebeloasă și chisturi cerebeloase. Ca parte a unui studiu mai amplu care a implicat 92 de probanzi cu distrofie musculară și dovezi ale unei distroglicanopatii, Godfrey și colab. (2007) a definit Meb ca distrofie musculară congenitală cu anomalii cerebrale mai puțin severe decât cele observate în WWS. Rezultatele RMN în MEB au inclus pachigirie cu afectare frontoparietală preferențială, polimicrogirie, hipoplazie cerebeloasă, displazie cerebeloasă și aplatizare frecventă a pons și trunchiului cerebral. Anomalii oculare, cum ar fi glaucomul congenital, miopia progresivă, atrofia retinei și cataracta juvenilă, au fost adesea observate. Rareori, indivizii au dobândit capacitatea de a merge, deși acest lucru a fost întârziat, iar unii pacienți rari au învățat câteva cuvinte rostite. Autorii au remarcat suprapunerea fenotipică între Meb și distrofia musculară congenitală Fukuyama (FCMD, MDGDB4; 253800).

Mercuri și colab. (2009) au raportat 2 pacienți italieni cu MEB legată de POMT1. Deși detaliile clinice au fost limitate, pacienții au avut microcefalie, retard mental și creatinkinază serică crescută și au obținut doar ședința. Un pacient a avut, de asemenea, miopie și convulsii. Mercuri și colab. (2009) a definit descoperirile creierului MEB ca incluzând pachigiria cu implicare frontoparietală preferențială, polimicrogirie, hipoplazie cerebeloasă sau displazie și aplatizarea pons și a trunchiului cerebral, asociată cu anomalii oculare.

Crowe și colab. (1985) a pus diagnosticul sindromului Warburg pe baza caracteristicilor fizice și a constatărilor autopsiei: hidrocefalie congenitală, microftalmie bilaterală, retard sever de dezvoltare și multiple malformații cerebrale. Dobyns și colab. (1989) a revizuit criteriile de diagnostic pentru sindromul Walker-Warburg pe baza a 21 de pacienți proprii și a altor 42 de pacienți din literatură. Toți pacienții care au fost examinați pentru lisencefalie de tip II, malformație cerebeloasă, malformație retiniană și distrofie musculară congenitală au prezentat aceste anomalii. Alte două anomalii, dilatarea ventriculilor cerebrali cu sau fără hidrocefalie și malformația camerei anterioare a ochiului, au fost criterii de diagnostic utile, dar nu necesare.

Greenberg și colab. (1992) a raportat că sindromul Walker-Warburg poate da un test fals pozitiv pentru distrofia musculară Duchenne (DMD; 310200)/distrofia musculară Becker (BMD; 300376) la administrarea testului neonatal al petelor de sânge din hârtie de filtru uscată pentru a verifica creatin kinaza. Această experiență a subliniat importanța constatării miopatiei în acest sindrom.

diagnostic Prenatal

prin ultrasonografie, Crowe și colab. (1985) a diagnosticat prenatal WWS într-o sarcină ulterioară. Farrell și colab. (1987) a făcut diagnosticul ultrasonografic prenatal al acestui sindrom într-o familie despre care nu se știe că riscă să aibă un copil afectat: ultrasonografia la 28 de săptămâni a sugerat hidrocefalie fetală; la 30 de săptămâni, s-a demonstrat dilatarea marcată a ambelor ventricule laterale și a unui mic encefalocel, precum și anormalitatea fosei posterioare; la 35 de săptămâni, s-au demonstrat anomalii ale retinei. Rezultatele ultrasonografice prenatale ale hidrocefaliei și encefalocelului occipital au fost prezente la un al doilea făt afectat la 18 săptămâni de gestație.

Rodgers și colab. (1994) au raportat 3 sibs afectați ai căror părinți erau veri secundari odată îndepărtați. Diagnosticul Prenatal a fost făcut la cei 2 sibs născuți din urmă. În primul sib, studiile clinice și imagistice au demonstrat hidrocefalie, microftalmie a ochiului stâng, opacitate corneană a ochiului drept, malformație Dandy-Walker, hipoplazie severă sau absența vermisului cerebelos și hipotonie severă. Al doilea făt afectat a fost diagnosticat la 20 de săptămâni de gestație prin constatarea hidrocefaliei. În cel de-al treilea făt afectat, hidrocefalia, chistul cerebelos și un mic meningocel occipital au fost detectate prin ecografie la 19 săptămâni de gestație. Lisencefalia de tip II a fost demonstrată la autopsie.

prin ultrasonografie prenatală, Chitayat și colab. (1995) a detectat hidrocefalie și nonatașare retiniană în concordanță cu sindromul Walker-Warburg la 37 de săptămâni de gestație. Chitayat și colab. (1995) a furnizat o tabulare a afecțiunilor asociate cu neatașarea/detașarea congenitală a retinei.

Gasser și colab. (1998) a făcut diagnosticul prenatal al sindromului Walker-Warburg în 3 sibs. În fiecare dintre cele 3 SARCINI succesive, s-a constatat că fătul are hidrocefalie prin ultrasunete. Autopsia celui de-al doilea copil, un bărbat, a arătat ventricule dilatate, cortex subțire și lissencephaly de tip II cu dovezi microscopice ale arhitecturii haotice. Examinarea ochilor a arătat displazie retiniană. Nu a existat nicio schimbare musculară demonstrabilă. Un al treilea făt, o femelă, s-a dovedit a avea hidrocefalie la 13 săptămâni de gestație. Întreruperea sarcinii a fost efectuată la 20 de săptămâni, iar autopsia a arătat descoperiri ale creierului, ochilor și mușchilor similare cu cele din cazul precedent. În plus, modificările chistice și stenoza joncțiunii pieloureterale au fost găsite în rinichiul drept. Deși distrofia musculară este o anomalie suplimentară în cazurile postnatale, trebuie subliniată lipsa modificărilor musculare demonstrabile în perioada fetală.

prima apariție familială a WWS a fost cea raportată de Chemke și colab. (1975); 3 din 7 descendenți ai părinților verișori au fost afectați, indicând moștenirea autosomală recesivă.

Warburg (1976) a găsit rapoarte despre 15 cazuri de asociere între hidrocefalie și detașarea congenitală a retinei, iar ea (Warburg, 1978) a observat această asociere la fiul părinților primari. Warburg (1976, 1978) a propus astfel moștenirea autosomală recesivă.

Pagon și colab. (1978) au raportat un frate și o soră afectate cu WWS, iar Ayme și Mattei (1983) au raportat 2 sibs afectați.

prin studierea a 17 pacienți, Dobyns și colab. (1986) a găsit consangvinitatea parentală în 1 instanță, precum și 6 sibs afectați dintre cei 19 SIBS totali ai probandilor. Autorii au concluzionat că descoperirile lor au susținut moștenirea recesivă a WWS.

prin analiza legăturii la nivel genomic a 15 familii WWS consanguine. Beltran-Valero de Bernabe și colab. (2002) a constatat că 5 a prezentat homozigozitate pentru markeri, cum ar fi D9S64, la locusul POMT1 de pe cromozomul 9q34. Studii suplimentare asupra celorlalte 10 familii au indicat existența a cel puțin 3 loci WWS diferiți, indicând eterogenitatea genetică.

eterogenitate genetică

Currier și colab. (2005) a exclus mutațiile genei POMT1 ca cauză a WWS la 28 din 30 de pacienți independenți de diferite origini etnice și geografice. Legătura cu locusul POMT1 a fost exclusă în 6 familii consanguine, indicând eterogenitatea genetică.

Gelot și colab. (1995) au raportat studii neuropatologice detaliate asupra a 5 cazuri independente de lisencefalie pietruită (tip II) de la 3 fetuși și 2 sugari într-un efort de a determina cursul de dezvoltare al leziunilor cerebrale. Autorii au crezut că toate caracteristicile ar putea fi legate de o patologie meningeală primitivă, un tip de neurocristopatie. Au găsit dovezi pentru 2 evenimente distincte de dezvoltare: în primul rând, o perturbare timpurie a formării cortexului care rezultă dintr-o tulburare a migrației radiale și din întreruperea barierei Piale; și în al doilea rând, o perturbare ulterioară a organizării suprafeței cerebrale. Patologia musculară nu a fost examinată în niciunul dintre aceste 5 cazuri, iar ochii au fost examinați doar în 1, în care au existat dovezi de microftalmie și anomalii în camera anterioară.

Voit și colab. (1995) a demonstrat expresia conservată a lanțului merosin M (vezi LAMA2, 156225) în specimene de mușchi scheletici de la 5 pacienți cu sindrom Walker-Warburg. Această conservare a distins sindromul Walker-Warburg de distrofia musculară congenitală cu hipomielinizare centrală (MDC1A; 607855) în care merosin este complet absent. În 2 copii fără legătură cu WWS, Wewer și colab. (1995) a constatat scăderea expresiei lamininei-2 în membranele musculare scheletice, cu expresie normală în mușchiul neted și nervul periferic. Ei au descoperit, de asemenea, imunoreactivitate redusă alfa-sarcoglican (SGCA; 600119). Ambele deficiențe au fost considerate a fi secundare.

într-o recenzie, Muntoni și Voit (2004) au remarcat că distroglicanul este o proteină structurală importantă care leagă celulele de matricea extracelulară și este o componentă esențială a membranei bazale. Hipoglicozilarea alfa-distrofoglicanului are ca rezultat întreruperea complexului distrofină (DMD; 300377)-glicoproteină în mușchiul scheletic și poate perturba interacțiunile gliale și neuronale, ducând la migrarea anormală a neuronilor în creier.

prin analiza genei candidate în combinație cu cartografierea homozigozității în 15 familii consanguine cu WWS, Beltran-Valero de Bernabe și colab. (2002) au identificat mutații heterozigote homozigote sau compuse în gena POMT1 în 6 din 30 de probanzi (vezi, de exemplu, 607423.0001-607423.0003). Trei dintre familii au fost raportate de Cormand și colab. (2001). Analiza imunohistochimică a mușchilor de la pacienții cu mutații POMT1 a coroborat defectul de o-manozilare, judecat prin absența glicozilării DAG1. Rezultatele au sugerat că mutațiile din gena POMT1 reprezintă aproximativ 20% din cazurile de WWS.

la un băiat japonez cu sindromul Walker-Warburg, Kim și colab. (2004) a identificat o deleție homozigotă 3-bp în gena POMT1 (607423.0004).

Currier și colab. (2005) au identificat mutații heterozigote POMT1 la 2 din 30 de pacienți fără legătură cu WWS, dar o a doua mutație POMT1 nu a fost identificată la niciunul dintre pacienți. Autorii au concluzionat că mutațiile genei POMT1 sunt o cauză mai puțin frecventă a WWS, identificată în doar 7% din eșantionul lor de pacienți.

într-un studiu amplu de 92 de probanzi cu distrofie musculară și dovezi ale unei distrofglicanopatii, Godfrey și colab. (2007) a constatat că 1 pacient cu un fenotip asemănător MEB a avut o deleție homozigotă 2-bp în gena POMT1 (2179deltc; 607423.0015).

într-un studiu amplu pe 81 de pacienți italieni cu distrofoglicanopatie, Mercuri și colab. (2009) a constatat că 2 cu Meb au avut mutații în gena POMT1 (607423.0016-607423.0018).

Williams și colab. (1984) au raportat un frate și o soră afectate care au murit în ziua postnatală 53 și în a treia lună. Studiile histologice au arătat o miopatie, iar descoperirile creierului au sugerat o meningoencefalită sclerozantă activă în al doilea și al treilea trimestru. Într-adevăr, autorii au favorizat o cauză nongenetică, adică un agent dobândit…transmis transplacentar prin sarcini consecutive.’

Karadeniz și colab. (2002) a raportat un sugar care a avut semne clinice de sindrom Walker-Warburg, incluzând distrofie musculară congenitală, lissencephaly, dilatarea ventriculară și hidrocefalie, hipoplazia vermisului cerebelos, megalocornea bilaterală și atrofia optică cu buphthalmos și încețoșarea corneei. A fost detectată o translocație reciprocă aparent echilibrată de novo, t(5;6)(q35;q21). Cu toate acestea, deoarece sindromul Walker-Warburg este o afecțiune recesivă, ar fi necesar să existe o mutație separată pe cealaltă alelă dacă gena pentru această tulburare este localizată la 1 din cele 2 puncte de întrerupere. Autorii au subliniat că lanțul de laminină alpha-4 (LAMA4; 600133) este situat pe 6q21.