Ca-DTPA

klinisk farmakologi

allmänt

Ca-DTPA (pentetate calcium trinatrium inj) bildar stabila kelater med metalljoner genom att utbyta kalcium mot en metall med större bindningskapacitet. De radioaktiva kelaterna utsöndras sedan genom glomerulär filtrering i urinen. I djurstudier bildar Ca-DTPA (pentetate calcium trinatrium inj) mindre stabila kelater med uran och neptunium in vivo vilket resulterar i avsättning av dessa element i vävnader inklusive benet. Ca-DTPA (pentetate calcium trinatrium inj) behandlingar förväntas inte vara effektiva för uran och neptunium. Radioaktivt jod är inte bunden av DTPA.

farmakodynamik

i en studie av gnagare internt förorenade med plutonium mättes elimineringshastigheten för plutonium efter behandling med Ca-DTPA (pentetatkalciumtrisodium inj) och Zn-DTPA givet intravenöst som en enstaka dos av 10 till 1000 kg (0,54 -54 X maximal humandos, MHD). Vid behandling inom en timme efter intern kontaminering resulterade Ca-DTPA (pentetatkalciumtrisodium inj) i ungefär en 10-faldig högre eliminationshastighet av plutonium i urinen jämfört med Zn-DTPA. Kelatkapaciteten hos Ca-DTPA (pentetatkalciumtrisodium inj) är störst omedelbart och upp till cirka 24 timmar efter intern kontaminering när radiokontaminanten fortfarande cirkulerar och är lätt tillgänglig för kelation. Efter den första dosen av Ca-DTPA (pentetatkalciumtrisodium inj) resulterade underhållsbehandling med antingen Ca-DTPA (pentetatkalciumtrisodium inj) eller Zn-DTPA i liknande hastigheter för eliminering av radioaktivitet. Men vid jämförbara doser hade Ca-DTPA (pentetatkalciumtrisodium inj) mer toxicitet (t.ex. mer utarmning av spårmetaller, högre dödlighet, närvaron av njur-och levervakuolisering och hemorragiska lesioner i tunntarmen).

i en annan studie behandlades gnagare förorenade med aerosoliserat plutonium och americium med Ca-DTPA (pentetatkalciumtrisodium inj) och Zn-DTPA. Behandlingsschemat involverade inandning av Ca-DTPA (pentetatkalciumtrisodium inj) 2 occurmol/kg (0,11 MHD) 30 minuter efter kontaminering följt av inandning av Zn-DTPA 2 occurmol/kg vid ungefär 6 timmar, 1, 2, 3 och 6 dagar, sedan två gånger i veckan till dag 26 eller dag 27. Behandlingsregimen minskade lungavsättningen av plutonium och americium till 1-2% av det hos obehandlade djur. Systemisk deponering i lever och skelett minskade med hälften.

litteratur och amerikanska registerdata hos människor indikerar att intravenös administrering av Ca-DTPA (pentetate calcium trinatrium inj) bildar kelater med radioaktiva föroreningar som finns i cirkulationen, interstitiell vätska och vävnader. När Ca-DTPA (pentetatkalciumtrisodium inj) administreras genom inandning inom 24 timmar efter intern radioaktiv förorening kan den kelatera transuranelement. Expectoration förväntas minska mängden radioaktiv förorening tillgänglig för systemisk absorption.

effekten av chelation minskar med tiden efter intern kontaminering eftersom transuranelementen införlivas i vävnaderna. Kelatbehandling ska ges så snart som möjligt efter känd eller misstänkt intern kontaminering med transuranelement har inträffat. (Se dosering och administrering)

farmakokinetik

Plasmaretention och urinutsöndringsdata erhölls hos 2 patienter som fick 750 kBq 14C-DTPA. Såsom visas i Figur 1 fördelades den radiomärkta DTPA snabbt genom det extracellulära vätskeutrymmet och rensades genom glomerulär filtrering. Plasmaretentionen upp till 7 timmar efter dosering uttrycktes av summan av tre exponentiella komponenter med en genomsnittlig halveringstid på 1,4 min, 14,5 min och 94,4 min. Aktivitetsnivån i plasma var under detektionsgränsen 24 timmar efter injektion. Under studien utandades eller utsöndrades ingen detekterbar aktivitet i avföringen. Efter 24 timmar var kumulativ urinutsöndring mer än 99% av den injicerade dosen.

Figur 1: Procent av 14C-DTPA Distribution

Absorption

Ca – DTPA (pentetatkalciumtrisodium inj) absorberas dåligt i GI-kanalen. I djurstudier var absorptionen efter oral administrering cirka 5%. I ett amerikanskt register med 18 patienter som fick en enda inhalerad eller intravenös dos på 1 gram indikerar urindata att den inhalerade produkten absorberades och resulterade i en jämförbar eliminering av radiokontaminanten. En studie av 2 försökspersoner som fick Ca-DTPA (pentetate calcium trinatrium inj) med 14C-DTPA genom inandning avslöjade cirka 20% absorption från lungorna. Jämförelser av biotillgänglighet hos människor eller djur för Ca-DTPA (pentetatkalciumtrisodium inj) är inte tillgängliga efter administrering genom inandning och intravenös injektion. (Se klinisk farmakologi, kliniska prövningar)

Distribution

efter intravenös administrering distribueras Ca-DTPA (pentetatkalciumtrisodium inj) snabbt i det extracellulära vätskeutrymmet. Ingen signifikant mängd Ca-DTPA (pentetat kalciumtrisodium inj) tränger in i erytrocyter eller andra celler. Ingen ackumulering av Ca-DTPA (pentetatkalciumtrisodium inj) i specifika organ har observerats. Det finns liten eller ingen bindning av kelateringsmedlet genom njurparenkymen.

Metabolism

Ca-DTPA (pentetat kalciumtrisodium inj) genomgår en minimal mängd metabolisk förändring i kroppen.

negativa metaboliska effekter: studier på djur och människor visade att Ca – DTPA (pentetate calcium trinatrium inj) binder endogena metaller i kroppen (dvs., zink (Zn), magnesium (Mg) och mangan (Mn)). I en djurstudie ledde höga doser av Ca-DTPA (pentetatkalciumtrisodium inj) till förlust av zink och mangan huvudsakligen från tunntarmen, skelettet, bukspottkörteln och testiklarna. Dosering under flera dagar resulterade i mobilisering eller bindning av endogena metaller i utbyte mot kalcium och en följd av försämring av metallstyrda eller aktiverade system. Hastigheten och mängden endogen metallutarmning ökade med delad daglig dosering och med behandlingens längd. Utarmning av dessa endogena metaller kan störa nödvändiga mitotiska cellulära processer. Under längre tidsperioder kan utarmning av zink på grund av Ca-DTPA (pentetatkalciumtrisodium inj)-behandling resultera i övergående hämning av ett metall–loenzym-aminolevulinsyradehydras (ALAD) i blodet och undertryckt hematopoiesis.

eliminering

Ca-DTPA (pentetatkalciumtrisodium inj) elimineras från plasma under de första timmarna efter dosering genom urinutsöndring genom glomerulär filtrering. Renal tubulär utsöndring har inte dokumenterats. I avföringsprover som testades detekterades endast en mycket liten mängd radioaktivitet ( < 3%).

patienter med nedsatt njurfunktion och/eller nedsatt leverfunktion

adekvata och välkontrollerade farmakokinetiska och farmakodynamiska studier på patienter med nedsatt njurfunktion och/eller nedsatt leverfunktion identifierades inte i litteraturen. Både Ca-DTPA (pentetatkalciumtrisodium inj) och dess radioaktiva kelater utsöndras genom glomerulär filtrering. Nedsatt njurfunktion kan minska deras eliminationshastigheter och öka serumhalveringstiden för Ca-DTPA (pentetatkalciumtrisodium inj) .

kliniska prövningar

alla kliniska data har kommit från behandling av individer som oavsiktligt smittats. Observationsdata upprätthölls i ett amerikanskt register över individer med intern radioaktiv förorening främst från akut yrkeskontaminering med plutonium, americium och curium.

hos 286 individer fanns bioanalyser tillgängliga för att mäta eliminering av radioaktivitet i urinen efter kelatbehandling. Av dessa 286 individer hade 18 matchade pre-och post-chelator urin radioaktivitet bioassay resultat tillgängliga.

sjutton av dessa individer fick 1 gram Ca-DTPA (pentetatkalciumtrisodium inj) som den första dosen. Av dessa fick 9 individer den första dosen genom nebulisering (1:1 Ca-DTPA (pentetatkalciumtrisodium inj) och saltlösning) och 8 fick ca-DTPA (pentetatkalciumtrisodium inj) intravenöst. Elimineringen av radioföroreningar mättes med användning av förhållandet mellan urinradioaktiviteten före behandling och den maximala urinradioaktiviteten efter behandling (utsöndringsförbättringsfaktorn, EEF). Som framgår av Tabell 1 var medelvärdet för EF efter en dos 25,7. De beskrivande resultaten och variationen för intravenösa, inhalerade och kombinerade vägar anses vara likartade.

Tabell 1 : Urinutsöndringsförbättringsfaktor (EEF) av Transuranelement efter en Initial dos av 1 g Ca-DTPA ( pentetatkalciumtrisodium inj), N=17

efter initial behandling med Ca-DTPA (pentetate calcium trinatrium inj) fortsatte underhållsbehandlingen med 1 gram Zn-DTPA-doser under en period av dagar , månader eller år, beroende på omfattningen av intern kontaminering och individuellt svar på behandlingen. De flesta patienter fick en enstaka dos av Ca-DTPA (pentetate calcium trinatrium inj) . Den längsta behandlingstiden var cirka 6,5 år. Liknande ökningar av eliminering av radioaktivitet i urin efter kelatadministration stöddes av data från de återstående 268 individerna i USA: s Register och från litteraturen.