Hepatosplenic T-celllymfom

vad varje läkare behöver veta:

Hepatosplenic T-celllymfom (HSTCL) står för 1,4% av alla kända perifera T-celllymfom. Detta är ett aggressivt lymfom som främst drabbar unga vuxna (median 34 år) med en stark manlig övervägande. HSTCL består vanligtvis av en klonal expansion av en T-cell delmängd som kallas gammadelta T-celler. Gammadelta refererar till t-cellreceptorsubenheterna som uttrycks på t-cellytan. Majoriteten av T-celler uttrycker alfa-beta-subenheterna, medan gammadelta-T-celler tros uppehålla sig mestadels i mukokutana regioner. Denna enhet kallades tidigare hepatosplenic gammadelta T-celllymfom, men kliniskt liknande fall som uttrycker en alfa-beta T-cellreceptor beskrivs nu.

denna sjukdom verkar ofta vara associerad med immunsuppression, särskilt inflammatorisk tarmsjukdom, ofta i samband med terapi med tumörnekrosfaktor alfa-antagonister. Emellertid har fall inträffat med annan immunsuppressiv behandling för inflammatorisk tarmsjukdom och anti-TNF (tumörnekrosfaktor) läkemedel har sällan varit den enda immunsuppressiva behandlingen som administrerats före diagnos.

som föreslagits av namnet är den viktigaste egenskapen hos HSTCL nästan alltid upptäckten av markerad hepatosplenomegali utan samtidig lymfadenopati. Benmärgen är ofta involverad. Andra associerade presenterande symtom kan vara anemi, trombocytopeni, B-symtom, neutropeni, hematofagocytiskt syndrom, liksom en möjlig höjning av det absoluta lymfocytantalet.

diagnosen kan ställas vid tidpunkten för splenektomi för förmodad idiopatisk trombocytopenisk purpura, genom kärnnålbiopsi i levern för upparbetning av tillhörande leveravvikelser eller ibland genom en benmärgsbiopsi. Diagnosen är ofta svår att ställa och det är viktigt att notera att ovanliga godartade situationer (post fast organtransplantation, självbegränsande virussjukdom, Epstein-Barr-virus viremi) kan åtföljas av en tillfällig upptäckt av ökade cirkulerande gamma delta T-celler och deras närvaro ensam är inte tillräcklig för diagnosen. Granskning av biopsimaterial av en expert hematopatolog rekommenderas.

när diagnosen HSTCL har bekräftats och upparbetningen är klar bör behandlingen påbörjas omedelbart eftersom denna sjukdom kan utvecklas ganska snabbt. Patienter är vanligtvis ganska symptomatiska och har ofta tillbringat upparbetningsprocessen på sjukhuset på grund av feber och infektionsproblem. Hänvisning till ett sjukhus med expertis vid behandling av sådana aggressiva lymfom bör övervägas, med tanke på sällsynthet och unik hantering av dessa patienter.

är du säker på att din patient har hepatospleniskt T-cellslymfom? Vad ska du förvänta dig att hitta?

du bör förvänta dig att hitta:

• sinusformad infiltration av malign T-cell i levern och benmärgen

• klonala T-celler och / eller onormala T-celler i onormalt antal i lever, märg, mjälte och ibland blod

alla nedan är vanliga funktioner men ingen är nödvändiga för diagnosen:

• män

• hepatosplenomegali

• trombocytopeni

• anemi

• brist på lymfadenopati

• historia av inflammatorisk tarmsjukdom eller immunsuppression

• B-symtom (oförklarliga feber, oavsiktlig viktminskning och blötlägg skjortan / sängsvett)

• cytogenetisk analys som visar isokromosom 7

akta dig för andra tillstånd som kan efterlikna hepatospleniskt T-celllymfom:

andra förhållanden som kan efterlikna HSTCL:

• akut viral hepatit

• leptospiros

• Veno-ocklusiv sjukdom

• Idiopatisk trombocytopen purpura

• Hemofagocytiskt syndrom

• godartad eller reaktiv ökning av cirkulerande gammadelta T-celler

vilka individer är mest utsatta för att utveckla hepatospleniskt T-celllymfom:

individer som är mest utsatta:

• män

• historia av inflammatorisk tarmsjukdom, särskilt om på systemisk immunsuppressiv terapi

• historia av pågående användning av immunsuppression (fast organtransplantation eller benmärgstransplantation)

• historia av Hodgkin lymfom

• historia av malarial infektion

vilka laboratoriestudier ska du beställa för att ställa diagnosen och hur ska du tolka resultaten?

fullständigt blodtal (CBC)

• tidig presentation: Single lineage depression (leukopeni, anemi, trombocytopeni) som ofta resulterar i ytterligare riskbaserad testning

• sen presentation: pancytopeni som ett resultat av benmärgsinfiltrering och undertryckande av HSTCL eller hematofagocytos

komplett metabolisk panel (CMP)

• hög BUN / Cr (blodureakväve / kreatininförhållande: mycket kataboliskt tillstånd)

• hypoalbuminemi: Sannolikt ett resultat av negativ akutfasreaktant och/eller dålig syntetisk funktion

• Transaminit (förhöjt alanintransaminas / aspartattransaminas: ofta förhöjt men vanligtvis mindre än 1,000)

• kolestatisk (förhöjt alkaliskt fosfatas och bilirubin: medan portaltriaden vanligtvis förblir oinvolverad, resulterar efterföljande sjukdomsinfiltrering i ackumulering av okonjugerat bilirubin)

protrombintid (PT) / internationellt normaliserat förhållande (INR)

• förhöjd: Sekundär till dålig syntetisk funktion

laktatdehydrogenas (LDH)

• förhöjd: som ett resultat av hög cellomsättning

Ferritin

förhöjd: akut fasreaktant men bör vara mindre än 1000; om större än 1000, överväga samtidig hemofagocytiskt syndrom

benmärg / perifer flödescytometri

• Immunofenotypning: CD2+, CD3+, CD4 -, CD5 -, CD7+, CD8-

• förutom en diagnostisk lymfompanel, begär betaF-1 (negativ), gammadelta (positiv) och CD52 antikroppstestning (sällsynta alfa beta-Uttryckande fall kommer att fläcka positivt för Beta F1 och negativt för gamma)

benmärg / perifer cytogenetik/fluorescens in situ hybridisering (fisk)

• Isochromosom 7q och trisomi 8 ses ofta men inte diagnostiska

molekylära studier

• ofta analys av T-cellreceptorn för gammadelta-genen omarrangemang som visar klonalitet kan klara diagnosen.

vilka avbildningsstudier (om några) kommer att vara till hjälp för att göra eller utesluta diagnosen hepatosplenisk T-celllymfom?

ultraljud

dokumenterar både lever – /mjältarkitektur, storlek och flöde.

datortomografi (CT)

användbart för att visa brist på lokalregional lymfadenopati.

om du bestämmer dig för att patienten har hepatospleniskt T-celllymfom, vilka terapier ska du initiera omedelbart?

intravenös hydrering, allopurinol (renalt doserad)

övervägande av överföring/hänvisning till centrum med erfarenhet av behandling av dessa sällsynta aggressiva lymfom.

Institution för kombinationskemoterapi enligt nedan.

mer definitiva terapier?

även om det inte finns någon standardinduktionskemoterapi för behandling av HSTCL, anses det generellt att CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin och prednison) eller CHOP-liknande terapier är mindre benägna att leda till adekvat sjukdomsutrotning. Anekdotiskt har etoposid ansetts vara ett viktigt läkemedel med tanke på dess framgång som ett enda medel i hemofagocytiskt syndrom. Därför har flera etoposidinnehållande högintensitetsregimer varit av anmärkningsvärd nytta inklusive ICE (ifosfamid, karboplatin, etoposid), IVAC (ifosfamid, etoposid och högdos cytarabin), epok (etoposid, doxorubicin, vinkristin, prednison och cyklofosfamid) och ESHAP (etoposid, steroidmetylprednisolon, högdos cytarabin och cisplatin).

andra regimer såsom DHAP (dihydroxiacetonfosfat) och hyper-CVAD har också använts framgångsrikt för att inducera remissioner. Många tror att dessa konventionella terapier ensam är osannolikt att vara botande och kinetiska misslyckanden (bevis på återväxt mellan cykler) ses. Konsoliderande terapi med högdosbehandling och stamcellstransplantation vid första remission rekommenderas. Allogen stamcellstransplantation föredras i allmänhet när det är möjligt, men långsiktiga remissioner har inträffat med autologa stamceller, när ingen donatorkälla var tillgänglig.

vilka andra terapier är användbara för att minska komplikationer?

under intensiv kemoterapi bör överväga:

• Antiviral: acyklovir

• svampdödande: flukonazol

• Anti-PCP (pneumocystis pneumoni):Trimetoprim / sulfametoxazol (Bactrim DS )

• frekvent övervakning av fullständigt blodtal (CBC) för transfusionskrav

• rollen för profylax i centrala nervsystemet (CNS) är okänd

Vad ska du berätta för patienten och familjen om prognosen?

upparbetningen som kan föregå diagnosen HSTCL förlängs ofta, eftersom diagnosen ofta är svår att bekräfta och infektion kan initialt misstänkas. Detta kan ta en känslomässig vägtull på alla inblandade parter.

historiskt sett är detta en mycket dålig prognossjukdom. Men med det tidigare erkännandet av sjukdomen, förståelsen av begränsningarna av CHOP-Terapi och det tidiga genomförandet av högdosbehandling och stamcellstransplantation, uppnår fler patienter långvarig remission än tidigare tider. Därför bör patienten och familjen närma sig detta med försiktig optimism eftersom behandlingen är svår men botemedel är möjlig.

med tanke på denna sjukdoms benägenhet att snabbt återfalla från behandlingen, humant leukocytantigen (HLA) typning av patienten och syskonen, samt ett samråd med ett allogent stamcellstransplantationsteam, bör övervägas tidigt i behandlingskursen.

vad händer om scenarier.

som diskuterats ovan ses ett initialt kemosensitivt svar med stor procentuell tumörmassreduktion vanligen efter den initiala cykeln; efterföljande noggrann övervakning för tecken/symtom på kemorefraktorsjukdom är emellertid ofta nödvändig för ytterligare cykler. Hos patienter som inte svarar tillräckligt på initial behandling eller återfall rapporteras anekdotiska svar med läkemedel som alemtuzumab (detta är en anledning att kontrollera CD52-status vid diagnos), pentostatin och pralatrexat.

patofysiologi

se Introduktion.

vilka andra kliniska manifestationer kan hjälpa mig att diagnostisera hepatospleniskt T-celllymfom?

det första steget är att överväga diagnosen

hepatosplenomegali hos en patient med inflammatorisk tarmsjukdom eller annan historia av immunsuppression bör ta upp frågan om HSTCL.

en liknande presentation hos en i övrigt frisk individ hos vilken ingen annan källa identifieras bör övervägas för en lever-eller benmärgsbiopsi.

vilka andra ytterligare laboratoriestudier kan beställas?

andra studier:

• urinsyra

• mjölksyra

• Haptoglobin

• HLA-typning (patient & syskon), en gång diagnosen bekräftad

vad är bevisen?

Gaulard, P, Belhadj, K, Reyes, F. ”Gamma delta T-celllymfom”. Semin Hematol.. vol. 40. 2003. s. 233-243.

Falchook, GS, Vega, F, Dang, NH. ”Hepatospleniskt gamma-delta T-celllymfom: klinikopatologiska egenskaper och behandling”. Ann Oncol.. vol. 20. 2009. s. 1080-5.

Tey, SK, Marlton, PV, Hawley, CM, Norris, D, Gill, DS. ”Hepatospleniskt T-cellslymfom efter transplantation behandlas framgångsrikt med HyperCVAD-behandling”. Am J Hematol.. vol. 83. 2008. s. 330-333.

Corazzelli, G, Capobianco, G, Russo, F, Frigeri, F, Aldinucci, D, Pinto, A. ”Pentostatin (2′-deoxikoformycin) för behandling av hepatospleniska gammadelta T-celllymfom”. Haematologica.. vol. 90. 2005. pp. e39-e41.

Konuma, T, Ooi, J, Takahashi, S. ”Allogeneic stem cell transplantation for hepatosplenic gammadelta T-cell lymphoma”. Leuk Lymphoma.. vol. 48. 2007. pp. 630-632.