Omim Entry- # 142900-HOLT-ORAM syndrom; HOS

TEXT

ett taltecken ( # ) används med denna post på grund av bevis för att Holt-Oram syndrom (HOS) orsakas av heterozygot mutation i tbx5-genen (601620) på kromosom 12q24.

Holt-Oram syndrom är en autosomal dominerande störning som kännetecknas av abnormiteter i övre extremiteter och axelband, associerad med en medfödd hjärtskada. Den typiska kombinationen anses vara en triphalangeal tumme med en sekund atriell septaldefekt (ASD), men det finns ett stort utbud i svårighetsgraden av både hjärt-och skelettskador (sammanfattning av Hurst et al., 1991).

även om abnormiteten i de övre extremiteterna är mer omfattande i vissa fall är de karakteristiska fynden i Holt-Oram-syndromet tumanomali och förmaksseptumdefekt. Tummen kan vara frånvarande eller kan vara en triphalangeal, nonopposable, fingerliknande siffra. Tummen metakarpal har både en proximal och en distal epifyseal benbildning center (Temtamy och McKusick, 1978).

detta syndrom beskrevs först tydligt av Holt och Oram (1960), som observerade förmaksseptumdefekt hos medlemmar av 4 generationer av en familj, associerad med ’en medfödd anomali av tummen som låg i samma plan som fingrarna, deras terminala falanger är böjda inåt.’McKusick (1961) rapporterade mor och dotter med förmaksseptumdefekt och frånvarande eller triphalangeal, fingerliknande tumme. 1966 födde dottern ett manligt spädbarn med övre extremitet phocomelia och ventrikulär septal defekt (VSD). Armens engagemang var mer omfattande och det kardiovaskulära engagemanget mer varierat i familjerna som beskrivs av Lewis et al. (1965) och Harris och Osborne (1966) än i familjen Holt och Oram (1960). Det är emellertid inte säkert att dessa representerade en separat mutation (McKusick, 1966). Familjen rapporterad av Kuhn et al. (1963) kan vara ett exempel på Lewis-typen av hjärt-hand-syndrom.

Lenz (1968) noterade att armarnas engagemang i Holt-Oram-syndromet kan vara tillräckligt allvarligt för att simulera talidomidembryopati.

Boehme och Shotar (1989) beskrev en Jordansk Familj med normal intelligens där medlemmar av 3 generationer hade komplexa missbildningar av armarna i kombination med varierande uttryckt medfödd hjärtsjukdom. På grund av stamtavlan, som inkluderade 1 instans av överföring mellan man och man, föreslog de autosomalt dominerande arv, men drog slutsatsen att störningen skilde sig från HOS.

Poznanski et al. (1970) påpekade att karpala abnormiteter, t.ex. extra karpala ben, är mer specifika för Holt-Oram-syndromet än förändringar i tummen. Posteriort och lateralt sågs utskjutande mediala epikondyler av humerus hos flera patienter. Vänster sida drabbades mer allvarligt i 27 av 39 fall (Smith et al., 1979). Hjärtinvolvering kan vara frånvarande hos patienter med lemdefekter; 5 av 39 hade normala kliniska och EKG-fynd trots typiska lemdefekter (Smith et al., 1979). Även om en sekundärseptumdefekt är vanligast, förekommer en mängd andra hjärtfel, inklusive ventrikulära septaldefekter och mitralventilprolaps. Patienter med endast lemdefekter kan bära avkommor med det fullständiga syndromet.

Glauser et al. (1989) beskrev en familj där fadern hade förmaksseptumdefekt och en hypoplastisk tumme, och en son hade triphalangeal tumme och syndaktyli av siffrorna 1 och 2 till vänster med aplasi av höger tumme och Hypoplastiskt vänsterhjärtssyndrom med stor förmaksseptumdefekt, aortakoarktation, patent ductus arteriosus (PDA), svår aortastenos, liten vänster ventrikel och lunghypertension. En äldre syster till denna son hade förmaks septal defekt men inga kliniskt eller radiologiskt uppenbara avvikelser i de övre extremiteterna.

Moens et al. (1993) rapporterade en 4-generationsfamilj med HOS. Förutom de typiska förändringarna i tummen och förmaksseptumdefekten fanns det postaxial/central polydactyly hos vissa familjemedlemmar.

Basson et al. (1994) rapporterade 2 omfattande drabbade kindreds med HOS som visar koppling till kromosom 12. Den första familjen rapporterades tidigare av Gall et al. (1966). Av 49 familjemedlemmar i riskzonen i 5 generationer drabbades 26 (11 män och 15 kvinnor). Varje drabbad medlem var avkomman till en drabbad förälder, vilket bekräftar den höga penetrationen av sjukdomsgenen. Alla drabbade medlemmar hade vissa skelettavvikelser, även om många av dessa var subtila och upptäcktes endast genom radiografi. Skelettdeformiteter manifesteras vanligtvis som deformiteter hos thenar-och karpala ben, ibland i samband med milt hypoplastiska nyckelben och förkortade radier. Thenar abnormiteter inkluderade distal förskjutning av thenar eminence i närvaro eller frånvaro av en triphalangeal siffra. Endast ett ämne hade en aplastisk tumme på ena sidan; den kontralaterala tummen var triphalangeal. Ingen av patienterna hade phocomelia eller svår ectromelia. Alla drabbade medlemmar hade hjärt-kärlsjukdom. Septaldefekter var närvarande hos 15 av de överlevande familjemedlemmarna; 4 hade Förmaksseptumdefekter, 9 hade ventrikulära septaldefekter och 2 hade båda. De atriella septaldefekterna var alla av ostium secundum-typen, förutom en som involverade en ostium primum-defekt. Fyra hade krävt kirurgisk korrigering av hemodynamiskt signifikanta defekter. En familjemedlem dog av komplikationer relaterade till en fullständig atrioventrikulär kanalfel. Eisenmenger syndrom, som härrör från en okorrigerad ventrikulär septal defekt, var närvarande i 1. Hjärtledningssjukdom, inklusive bradykardi, atrioventrikulärt block, förmaksflimmer och sinusnoddysfunktion, var närvarande hos 11 av de överlevande drabbade familjemedlemmarna och 6 krävde permanenta pacemakers. Den andra familjen studerades av Basson et al. (1994) hade 18 drabbade medlemmar (10 manliga och 8 kvinnliga) överlevande med HOS. Alla hade skelettavvikelser, som vanligtvis var svårare än de som hittades i den första familjen. Bilateral frank phocomelia eller svår ectromelia kännetecknad av hypoplastisk humeri, radier, och nyckelben, med thenar aplasi och carpal och digitala deformiteter, var närvarande i 7. Å andra sidan var medfödd hjärt-kärlsjukdom mildare och mindre frekvent i den andra familjen där 6 hade hjärtsjukdom, alla bestående av förmaksseptumdefekt av ostium secundum-typen. Kirurgi för septaldefekten hade krävts i 3 av dessa. Endast en familjemedlem hade ledningssjukdom (ofullständigt höger buntgrenblock), och ingen hade patent ductus arteriosus eller överlägsen vena cava anomali, som var närvarande i medlemmar av den första släktingen. Eftersom 2-familjerna visade samma kopplingsförhållande till markörer på 12Q beror störningarna troligen på olika mutationer i samma gen, vilket är viktigt för utvecklingen av både lemmarna och hjärt-kärlsystemet.

Newbury-Ecob et al. (1996) rapporterade en detaljerad studie av en stor kohort av patienter som inkluderade 44 familjära och 11 sporadiska fall. Förening av hjärt-och radiella abnormiteter var ett kriterium för inkludering av familjära fall. Lemfel hittades hos alla drabbade personer. Tummen var den vanligast drabbade strukturen, men i 7 av 44 fall var tummen normala. I de flesta fall var tumfel (frånvaro i 19/44, hypoplasi i 17/44, triphalangeal tummar i 8/44) associerade med hypoplastisk thenar eller begränsad supination av underarmen. Radiell hypoplasi (18/44) var vanligare än frånvaro av radie (10/44). Ulnar hypoplasi inträffade endast hos patienter med radiella defekter. De flesta patienter hade smala, sluttande axlar. Lemfel var alltid bilaterala och ofta asymmetriska, och vänster sida påverkades mer allvarligt. Hjärtinvolvering hittades i 95% av familjära fall; secundum atrial septal defekt (15) och ventrikulär septal defekt (11) var de vanligaste defekterna. I 17 av de familjära Fallen hittades endast EKG-avvikelser. Både hjärt-och extremitetsavvikelser var allvarligare i den sporadiska gruppen. Newbury-Ecob et al. (1996) fann en signifikant positiv korrelation (r = 0,49) mellan svårighetsgraden av lemmen och hjärtfel. Patienterna med Förmaksseptumdefekter hade allvarligare avvikelser i lemmarna. Korrelationen mellan sibs var större än mellan förälder och avkomma.

Sletten och Pierpont (1996) beskrev en familj där proband hade hypoplastisk vänster tumme, hypoplastisk vänster ventrikel och endokardiell kuddefel. Hans mor, moster, farbror, farfar och några andra släktingar hade mindre uttalade manifestationer av HOS. Analys av litteraturen visade att enstaka kardiovaskulära missbildningar (CVM) såsom ASD, VSD eller PDA rapporterades i 125 av 189 fall (66%) och 33 patienter (17.5%) hade mer komplexa hjärtfel (hypoplastisk vänster hjärta, total anomalös pulmonell venös retur, truncus arteriosus). Sletten och Pierpont (1996) betonade att andelen svår CVM hos patienter med HOS har underskattats och bör övervägas i rådgivande familjer med sjukdomen.

Kantaputra et al. (2002) beskrev en thailändsk familj där modern och 3 avkommor drabbades av ett dominerande ärftligt missbildningssyndrom med kort statur, anomali i övre extremiteter och mindre kraniofaciala anomalier som tyder på HOS; molekylära studier avslöjade emellertid inga mutationer i tbx5-genen. En av avkommorna, en 23-årig man, var kardiologiskt asymptomatisk, även om ekokardiografi avslöjade att han hade en quadricuspid aortaklaff associerad med mild aortauppblåsning.

Tseng et al. (2007) rapporterade ett taiwanesiskt manligt spädbarn med genetiskt bekräftad hos och höger lungagenes. Han presenterade vid födseln med svår andningsbesvär, sluttande axel och frånvaro av bilaterala tummar och radier. Hjärt-ultraljud visade förmaks-och ventrikulära septaldefekter, patent ductus arteriosus och dextroposition i hjärtat. Bröst-CT-skanning visade frånvaro av rätt lung-och bronkialträd. Han hade också frånvaro av rätt lungartär och ven. Tseng et al. (2007) noterade att lunganomalier är ovanliga HOS HOS, men kan expandera de fenotypiska abnormiteterna i samband med störningen.

Brons et al. (1988) diskuterade prenatal diagnos av HOS i 2 graviditeter. Mer allvarliga former av sjukdomen utesluts tidigt i graviditeten. I det första fostret hittades ventrikulär septaldefekt, förmaks septaldefekt och en mindre skelettdefekt vid 22 veckor. I ett andra foster i samma sibship upptäcktes inga strukturella abnormiteter fram till den trettionde veckan, då en liten förmaksseptumdefekt detekterades.

Rybak et al. (1971) beskrev många fall i 4 generationer av en polsk familj och drog slutsatsen att partiell borttagning av den långa armen i en b-gruppkromosom var relaterad till abnormiteten. De föreslog att det enda fallet med Ockey et al. (1967) hade Holt-Oram-syndromet; en liknande deletion av den långa armen i en grupp B-kromosom var närvarande. Rybak (1981) rapporterade att familjen vägrade att omstudieras med bandtekniker.

Turleau et al. (1984) beskrev de novo radering av q23-q24.2-regionen av kromosom 14 hos en pojke med arm-och hjärtabnormaliteter som eventuellt överensstämmer med Holt-Oram-syndromet. Dessutom hade han mental retardation, synophrys, strabismus, tunn överläpp, bilaterala pretragian hudtaggar och kryptorchidism. Använda länkstudier, Ruiz et al. (1994) utesluter 14q23-q24-regionen som plats för HOS-genen i en belgisk Familj med flera drabbade personer i 4 generationer.

Kristoffersson et al. (1987) hittade normala högupplösta karyotyper hos 3 patienter: en mamma, hennes dotter och en orelaterad kvinna. Yang et al. (1990) beskrev ett sporadiskt fall av HOS associerat med en de novo pericentrisk inversion av kromosom 20. Brytpunkterna i kromosom 20 var vid p13 och q13.2. De föreslog att HOS-mutationen är belägen på platsen för en av dessa brytpunkter.

Basson et al. (1999) beskrev ett barn med en kromosom 5;12 translokation som orsakade allvarliga skelett-och sammansatta hjärtmissbildningar. Det drabbade barnet hade vänster arm phocomelia, höger radiell hypoplasi och höger tumme aplasi. Hjärtangiografi visade ett gemensamt atrium och en fullständig atrioventrikulär kanalfel.

Terrett et al. (1994) studerade koppling mellan mikrosatellit-DNA-markörer och HOS i 7 familjer. I 5, koppling mellan HOS och markörer på 12Q hittades, medan de 2 återstående familjerna, fenotypiskt oskiljbara från de andra, visade inte denna koppling. Analys av familjedata med datorprogrammet HOMOG indikerade att HOS är en heterogen störning. I de fem 12Q-länkade familjerna, Terrett et al. (1994) minskade uppdraget till ett 21 cM intervall i den distala regionen.

i var och en av 2 omfattande drabbade kindreds, Basson et al. (1994) demonstrerade koppling av HOS till markörer i 12q2-regionen; kombinerad multipoint lod-poäng = 16.8. Att döma av platsen för de använda markörerna är HOS förmodligen i q21.3-q22-regionen.

Fryns et al. (1996) rapporterade en familj där koppling till 12Q uteslutits, vilket visar genetisk heterogenitet i Holt-Oram-syndromet.

Holt-Oram-syndromet ärvs som ett autosomalt dominerande drag (Hurst et al., 1991).

Braulke et al. (1991) rapporterade en sannolik förekomst av germinal mosaicism: en opåverkad man födde 4 avkommor med HOS av 3 olika kvinnor.

Li et al. (1997) och Basson et al. (1997) visade mutationer i tbx5-genen som grund för Holt-Oram-syndrom (se t.ex. 601620.0001-601620.0005). Den dominerande fenotypen hos HOS verkar bero på haploinsufficiency av TBX5. Glu69-till-ter-mutationen (601620.0002) identifierad av Basson et al. (1997) i drabbade medlemmar av en släkt förutspåddes att koda ett markant stympat tbx5-protein som saknade de flesta T-boxrester.

Basson et al. (1999) visade att tbx5-mutationer förutspådde att skapa nollalleler orsakade betydande avvikelser i både lem och hjärta. Däremot producerade missense-mutationer av tbx5-genen distinkta fenotyper: gly80 till arg (601620.0004) orsakade signifikanta hjärtmissbildningar men endast mindre skelettavvikelser, medan 2 mutationer av kodon 237, arg237 till gln (601620.0003) och arg237 till trp (601620.0005), orsakade omfattande missbildningar i övre extremiteter men mindre signifikanta hjärtavvikelser. De noterade att Rest 80 är mycket bevarad inom T-box-sekvenser som interagerar med huvudspåret i mål-DNA, medan Rest 237 ligger i T-box-domänen som selektivt binder till det mindre spåret i DNA.

Yang et al. (2000) analyserade 11 kinesiska patienter med Holt-Oram-syndrom med SSCP-analys av TBX5. Författarna identifierade 3 nya mutationer, inklusive en frameshift-mutation orsakad av en radering av 1 basepair (601620.0006) och 2 missense-mutationer (601620.0007 och 601620.0008). Patienterna med frameshift-mutationen hade allvarligare anomalier i övre extremiteter, inklusive aplasi/hypoplasi i armen och tummen, medan de med missense-mutationer hade mildare anomalier, såsom frånvarande eller hypoplastiska tummar, utan armavvikelser.

i 2 orelaterade familjer med HOS fann Gruenauer-Kloevekorn och Froster (2003) samma trunkationsmutation hos alla drabbade medlemmar (601620.0009). Fenotypen var liknande i båda familjerna och inkluderade ASD, hypoplastiska deltoida muskler och hypoplastiska eller frånvarande tummar som sträckte sig till radiella defekter hos 1 patient.

Borozdin et al. (2006) rapporterade en tjeckisk mor och 2 döttrar som diagnostiserades med Holt-Oram-syndrom, i vilka de identifierade en 2,19 till 2,27 Mb sammanhängande radering som omfattar generna TBX5 och TBX3 (601621). Klinisk omprövning bekräftade närvaron av egenskaper hos ulnar-mammary syndrom (UMS; 181450) som tidigare inte erkändes. Borozdin et al. (2006) noterade att den sammanhängande borttagningen också inkluderade rbm19-genen (616444), men kommenterade att det inte var troligt att bidra till eller modifiera fenotypen eftersom alla anomalier som finns i de drabbade individerna kunde förklaras av antingen TBX5 eller TBX3 haploinsufficiency.

hos drabbade medlemmar i en 5-generationsfamilj som segregerar en atypisk form av HOS, som huvudsakligen består av icke-septala hjärtfel och milda extremitetsanomalier, Patel et al. (2012) identifierade en 48-kb-duplicering som omfattar exoner 2 till 9 av tbx5-genen. Dupliceringen, som identifierades genom array CGH och multiplex ligationsberoende sondförstärkning, segregerad med störningen i familjen.

McKusick (1961) föreslog alternativa beteckningar atriodigital dysplasi och Holt-Oram syndrom; den senare ’fångad på.’

en dödsruna av Samuel Oram (1913-1991) tillhandahölls av Davies (1992).