Úvod do Konkurenční Analýzy Rizik | Revista Española de Cardiología (anglické Vydání)

ÚVOD

Konkurenční rizika (CR) byla uznána jako zvláštní případ time-to-event analýzy od 18.století. Příležitostně byla publikována práce ve statistické nebo matematické oblasti zahrnující nový vývoj, včetně monografie Davida a Moeschbergera.1 Jako datový stal se více rozsáhlé, jasné a přesné, pokud jde o různé typy výsledků, ČR objevil jako rozhodující typ analýzy v čase-události, analýzy, nezbytné pro lepší pochopení nemoci. Bylo třeba vytvořit spojení mezi matematickými výsledky a aplikovaným polem. Několik autorů přispělo k pochopení situací v ČR.2, 3 další autoři vylepšili a vyvinuli techniky a v některých případech zpřístupnili počítačový kód připravený k použití pro aplikovanou statistiku.4, 5, 6

úvod do analýzy času k události

v mnoha studiích je výsledek pozorován podélně. Tímto způsobem je každý subjekt v kohortě pozorován po určitou dobu, dokud nenastane událost. Zajímavou událostí může být například smrt, srdeční infarkt nebo recidiva rakoviny. Cílem studie může být odhadnout pravděpodobnost výskytu události nebo její souvislost s kovariáty zájmu, jako je léčba nebo charakteristika subjektu. Použitá statistická analýza se nazývá analýza času na událost nebo někdy analýza přežití. Nejběžnější metodou pro odhad pravděpodobnosti události je neparametrický přístup obvykle nazývaný Kaplan-Meier7 (KM) nebo metoda limitu produktu. Hlavním předpokladem odhadu KM pro přežití je, že cenzurovaná pozorování zažijí událost, pokud bude následovat dostatečně dlouho.

pro zbytek tohoto článku budou pravděpodobnosti události uvedeny spíše než pravděpodobnost události bez události. Například místo pravděpodobnosti přežití bude představena pravděpodobnost smrti, kterou lze odhadnout pomocí komplementu KM odhadu: 1 KM.

úvod do konkurenčních rizik

není neobvyklé, že účastník studie zažije více než jeden typ události. Situace CR nastane, když výskyt jednoho typu události změní schopnost pozorovat událost zájmu. Miyasaka et al.8 provedla studii o komunitní kohortě pacientů s diagnózou fibrilace síní v letech 1986 až 2000 v Olmsted County, Minnesota, Spojené státy americké. Primárním výsledkem byl nástup demence. Medián sledování byl 4,6 roku. Jiné typy událostí byly mrtvice a smrt. Z 2837 jedinců s fibrilací síní mělo 299 demenci a 1638 zemřelo v době analýzy. Čísla s mrtvicí nejsou hlášena a jsou v analýze cenzurována. Závěrem studie bylo, že výskyt demence u jedinců s fibrilací síní je častý (10,5% po 5 letech pomocí KM metody). Výskyt mrtvice před demencí neovlivňuje pozorování demence, a proto se nejedná o událost CR. Kvůli argumentu ignorujeme skutečnost, že více mrtvic může způsobit demenci. Na druhé straně smrt bez předchozí demence znemožňuje pozorování demence. Proto je smrt bez demence příhodou CR pro koncový bod demence. Také těžké poranění hlavy může být považováno za událost CR, protože změny chování pacienta mohou znemožnit diagnózu demence.

jemnější situace CR se vyskytuje ve studii provedené Whalley et al.9 významu echokardiografie. Tato kohorta 228 starších symptomatických pacientů podstoupila echokardiografii a byla sledována buď pro kardiovaskulární hospitalizaci nebo kardiovaskulární smrt. Hypotéza byla, že funkce echokardiografie předpovídají kardiovaskulární příhodu. Hlavní výsledek byl definován jako složené opatření včetně kardiovaskulární smrti a / nebo hospitalizace. U tohoto typu výsledku je smrt způsobená jinými příčinami než kardiovaskulárním onemocněním příhodou CR a jako taková již pacientovi nehrozí žádná z událostí, které ho zajímají.

3-rameno, dvojitě zaslepené, randomizované studie byla prováděna rozloze 931 center a 24 zemí, aby testovat účinky valsartan vs valsartan+kaptopril vs samotnému kaptoprilu (VALIANT)10 na mortalitu ze všech příčin. Celkem 14 703 pacientů po infarktu myokardu s dysfunkci levé komory a/nebo srdeční selhání příštích období 1:1:1 ve 3 náručí. Vzhledem k tomu, že jakákoli smrt byla považována za událost, tento typ výsledku nemá CR. Studie podpořila hypotézu, že přežití ve 3 ramenech bylo jiné. Gastrointestinální (GI) krvácení však bylo identifikováno jako závažný nežádoucí účinek ve všech 3 ramenech. Moukarbel et al.11 studoval možné faktory, které by mohly předvídat GI krvácení. Pro tento koncový bod je smrt bez krvácení z GI jasnou CR.

rostoucí počet výzkumných pracovníků rozpoznat přítomnost CR a nutnost správné techniky mají být použity. Skupina 972 pacientů s akutním koronárním syndromem bez elevace ST segmentu v letech 2001 až 2005 byla studována Núñezem et al.12 jedním z cílů studie bylo najít faktory spojené s rehospitalizací pro akutní srdeční selhání. Mezi zkoumané faktory byly diabetes, předchozí anamnéza ischemické choroby srdeční, chronické selhání ledvin, historie kouření, a historii léčby. Autoři rozpoznali možnost CR, jako je smrt před rehospitalizací, a správně použili specifické techniky k zohlednění situace CR.

Melberg et al.13 studovala kohortu 1234 pacientů se symptomatickým onemocněním koronárních tepen, kteří dostávali 2 typy léčby: bypass koronární arterie (n=594) nebo perkutánní koronární intervence (n=640). Z 301 úmrtí pozorovány během follow-up, 42.5% srdečních úmrtí a zbytek byl nekardiální úmrtí. Autoři prezentují výsledky pro úmrtnost ze všech příčin, jakož i pro srdeční úmrtnost a nekardiální úmrtnost. Poukazují na to, že procento úmrtnosti ze všech příčin je součtem procenta srdeční a nekardiální úmrtnosti správně odhadnuté s přihlédnutím k ČR. Autoři zdůrazňují důležitost analýzy každé ze zajímavých událostí, spíše než jejich kombinace do celkové úmrtnosti. Toto téma je také vysvětleno na obecnější úrovni Mell a Jeong.14

jak lze usuzovat z výše uvedených příkladů, hlavní otázkou, pokud jsou přítomny ČR, je, zda ignorovat ČR a cenzurovat pozorování týkající se ČR nebo zohlednit ČR. Když jsou CR ignorovány a pozorování CR jsou cenzurovány, analýza se redukuje na“ obvyklý “ scénář času na událost. Vzhledem k znalosti tohoto typu analýzy a dostupnosti softwaru se mnoho vědců uchýlí k tomuto přístupu, jak je vidět v dřívějších příkladech. Nicméně je jednomyslně dohodnuto nejen mezi statistiky2, 15, 16, 17, 18, že odhad pravděpodobnosti události v tomto případě nadhodnocuje skutečnou pravděpodobnost. Další přirozenou otázkou je, zda lze modelování provádět v těchto mezích (ignorování / cenzurování ČR). To je nejednoznačnější a obtížnější pochopit. I když taková analýza nemusí být bez hodnoty, její interpretace je téměř vždy plná obtíží. Hlavním požadavkem je, aby událost ČR (jejíž pozorování byla cenzurována a smíchána se skutečnými cenzurovanými pozorováními) byla nezávislá na zajímavé události. Pokud tomu tak je, pak by výsledky mohly být interpretovány jako účinek kovariátů, když události CR neexistovaly. Tento předpoklad však obvykle nelze učinit a nelze jej ověřit ani otestovat. Na závěr, pokaždé, když ČR připomínky jsou cenzurovány odhad pravděpodobnosti událostí je nesprávné a interpretaci vlivu proměnné není jasné, vzhledem k nedostatku znalostí o nezávislosti mezi případě zájmu a CR události.

je-li analýza provedena s ohledem na CR (a kódována odlišně od události zájmu nebo cenzury), pak je pravděpodobnost správně odhadnuta a modelování má přímou interpretaci. Neexistuje žádný předpoklad nezávislosti, který by bránil interpretaci. Takto odhadovaný koeficient kovariátu představuje účinek tohoto kovariátu na pozorované pravděpodobnosti.

několik autorů19, 20 se pokusil porovnat dva přístupy z hlediska výkonu testů pomocí simulací. Výzkumník si však musí být vědom toho, že hlavním problémem je interpretace výsledků. Bez ohledu na to, jak silné jsou testy, musí analýza odpovědět na otázku studie.

odhad pravděpodobnosti události

je běžnou praxí použít KM metodu k odhadu pravděpodobnosti události. Typický vzorec pro KM je odhad

, kde t1t2t3ni představuje počet pacientů v riziku v čase ti a di je počet událostí v čase ti.

Tento vzorec může být transformována prostřednictvím algebraické manipulace vyjádřit pravděpodobnost události jako:

V přítomnosti CR tam jsou alespoň 2 typy událostí: události zájmu, identifikoval se s indexem e, a konkurenční riziko případě, identifikoval se s indexem c. Kalbfleisch a Prentice představil vzorec pro pravděpodobnost události zájmu v přítomnosti CR:

To je zajímavé všimnout si vztahu mezi (1) a (2). Od di je počet všech událostí v ti, to může být koncipován jako součet počet událostí zájmu dei a počet CR události dci v čase ti. Jako taková může být pravděpodobnost jakéhokoli typu události rozložena jako:

pravděpodobnost všech událostí tak může být rozložena v pravděpodobnostech pro každý typ události.

Pokud 1 KM se používá pro výpočet pravděpodobnosti v případě zájmu v přítomnosti CR, přežití všech událostí ve vzorci (2) je nahrazen KM odhad založený na události zájmu. To zkreslí výsledky, jak bude ukázáno později. Hlavním předpokladem pro použití metody KM je, že cenzurovaní pacienti, pokud budou sledováni dostatečně dlouho, nakonec zažijí událost. Pokud se však metoda KM používá v přítomnosti CR, pacienti, kteří zažívají jiné typy událostí, než je událost zájmu, jsou obvykle cenzurováni, i když již nejsou ohroženi událostí zájmu. Dále, pěkný rozklad pozorovaný v (3) nelze provést pro 1 KM vzorec.

v aplikovaných situacích je možné, že existuje několik dalších typů událostí, které nejsou zajímavé. V tomto případě lze vše seskupit pod záštitu událostí ČR.

na příkladu se ukáže, že použití KM metody není v přítomnosti CR vhodné.

popis příkladu

datový soubor shromážděný ke studiu pozdních účinků léčby Hodgkinova lymfomu bude použit pro ilustraci. Hlavním výsledkem je hospitalizace pro srdeční onemocnění. Hodgkinův lymfom je typ rakoviny, která se objevuje většinou u mladých dospělých. V raných stádiích je téměř vyléčitelná, s 10letým celkovým přežitím 70%. Kohorta těchto pacientů je tedy ideální pro studium dlouhodobých vedlejších účinků léčby. Zde použitá datová sada je podmnožinou větší kohorty, která bude hlášena jinde. Údaje jsou také upraveny tak, aby sloužily našim účelům. Například pro jednoduchost jsme v datech uchovávali pouze pacienty, kteří měli chemoterapii nebo ozařování, s výjimkou pacientů s kombinovanou léčbou. Pro zvýšení míry CR (úmrtí bez srdeční hospitalizace) jsme zahrnuli pacienty všech fází. Byla přičtena některá data následného sledování a úmrtí. Vzhledem k úpravám, které byly provedeny v údajích, nelze z této analýzy vyvodit žádné klinické závěry. Zde uvedené údaje odkazují na 689 záznamů s 93 srdečními hospitalizacemi a 467 úmrtími.

sazeb hospitalizace pro srdeční a pro smrt bez srdeční akce se bude vypočtené pomocí obou KM metoda (1) a kumulativní incidence funkce (CIF), zavedeného Kalbfleisch a Prentice21 za tímto účelem (2).

Kaplan-Meierova Metoda Aplikována na Konkurenční Rizika Situaci Nadhodnocuje Skutečnou Rychlost Akce

Obrázek 1 představuje CIF a 1 KM odhady pro srdeční hospitalizace ze skupiny léčených chemoterapií. Přerušovaná čára odpovídající 1 KM odhadům je nad plnou čárou představující odhady CIF. Matematicky lze ukázat, že 1 KM vždy nadhodnocuje pravděpodobnost události. Běžná mylná představa je, že odhady 1 KM jsou správné, pokud jsou obě události nezávislé. Nezávislost mezi událostmi je v nejlepším případě vždy sporná, ale i když jsou data simulována jako nezávislé události, existuje rozdíl mezi odhady CIF a 1 KM. Velikost rozdílu závisí na počtu událostí, a to jak pro události zájmu, tak pro události v ČR. In Miyasaka et al., 8 incidence demence po 5 letech metodou KM byla 10,5%. Počet CR (úmrtí) byl asi tři čtvrtiny celkového počtu událostí, což naznačuje, že jejich odhad může být mnohem větší, než je pozorováno.

Obrázek 1. Kumulativní funkce incidence vs 1-Kaplan-Meierovy odhady.. CIF, kumulativní incidenční funkce; KM, Kaplan-Meier.

Kumulativní Incidence Funkci Příčky Pravděpodobnost Nějaké Události (Srdeční Hospitalizace nebo Smrti) Do Složky Pravděpodobnosti

Takže toto je prokázáno v (3). Nicméně pro hlubší pochopení toho, jak to funguje, to bude graficky znázorněno, že z pravděpodobnosti všech akcí, část se podílí na CIF pro jednu událost a druhý CIF pro jiné události. Obrázek 2A ukazuje pravděpodobnost jakékoli události: srdeční hospitalizace nebo úmrtí bez srdeční hospitalizace. Obrázek 2B obsahuje pouze křivku mezi 10,7 a 10.85 let, takže kroky jsou viditelné. Na každém kroku je kruh. Otevřené kruhy se objevují na schodech, ve kterých byla pozorována smrt, zatímco pevné kruhy jsou na schodech, ve kterých došlo k srdeční hospitalizaci. Kroky, s pevnými kruhy účasti na CIF pro srdeční hospitalizace v panelech C a ty s otevřenou kruhů podílet se na křivku pro smrt v Obrázku 2D. Tak, každý krok přispěje ke pravděpodobnost události, která ji způsobuje. Tímto způsobem je v každém okamžiku pravděpodobnost všech událostí součtem pravděpodobnosti zajímavé události a pravděpodobnosti CR. Všimněte si, že poslední 3 panely (obrázek 2B-D) ukazují stejné časové okno a mají stejnou délku pro osu y, takže velikost kroků lze mezi nimi porovnat. Tabulka 1 ukazuje tyto pravděpodobnosti za 1, 2, 3, 4 a 5 let.

Obrázek 2. Rozdělení pravděpodobnosti všech událostí na základní pravděpodobnosti. A. pravděpodobnost srdeční hospitalizace nebo úmrtí. B. pravděpodobnost srdeční hospitalizace nebo úmrtí pouze po dobu 10,70-10,85 let. Pevné kruhy označují srdeční hospitalizaci a otevřené kruhy představují úmrtí bez srdeční hospitalizace. C. pravděpodobnost srdeční hospitalizace v časovém okně 10,70 -10,85 let. D. pravděpodobnost úmrtí bez srdeční hospitalizace v časovém okně 10,70-10,85.

Tabulka 1. Pravděpodobnost jakékoli události je součtem základních pravděpodobností.

Protože 1-KM nadhodnocuje pravděpodobnost událost, když jsme se snažili přidat 1-KM odhady pro srdeční hospitalizace na 1 KM pro smrt bychom získat mnohem vyšší rychlost než pravděpodobnost nějaké události. V některých případech je získaný počet dokonce větší než 1, což dokazuje, že v přítomnosti CR nejsou odhady 1 KM ani pravděpodobnosti.

odhaduje metoda kumulativní funkce Incidence správnou pravděpodobnost události?

pro tento účel byla simulována datová sada 500 záznamů tak, že před 5 lety nedošlo k cenzuře a existují 2 typy událostí: Typ 1a 2. Tabulka 2 ukazuje pro každý typ události počet pozorovaný až do tohoto okamžiku, hrubou rychlost a odhad CIF, které jsou přesně stejné. Rovnost se děje pouze tehdy, když do té doby neexistují žádná cenzurovaná pozorování. Za přítomnosti cenzurovaných pozorování ve vykazovaných letech rovnost neplatí a správným způsobem odhadu pravděpodobnosti je CIF, nikoli hrubá míra.

Tabulka 2. Pravděpodobnost těchto dvou typů událostí, pokud nejsou k dispozici žádné cenzurované pozorování až 5 let.

CIF, kumulativní incidenční funkce.

Na závěr, vypočítat pravděpodobnost jevu v přítomnosti CR člověk musí použít metodu představil Kalbfleisch a Prentice, běžně nazývá kumulativní incidence křivky.

MODELOVÁNÍ

důležitým aspektem v analýze je testování asociace mezi kovariací a události zájmu, a to buď samostatně nebo úpravě na další faktory. Při absenci CR se to běžně provádí pomocí modelu Cox proporcionální rizika (COX PH).22

v přítomnosti CR nemá Coxův PH model jednoduchou interpretaci. Pokud lze čas do 2 typů událostí považovat za nezávislý, lze výsledky interpretovat tak, že ukazují účinek v situaci, kdy CR neexistuje. Předpoklad nezávislosti však může být zřídka proveden nebo testován, a proto výsledky z Coxova PH modelu obvykle nejsou interpretovatelné.

jemný a šedý Model

jemný a Šedý6 (F&G) upravil COXŮV PH model tak, aby umožňoval přítomnost CR. Technická úprava spočívá v udržení pozorování ČR v rizikovém souboru se snižující se váhou. Tímto způsobem metoda F&G modeluje nebezpečí subdistribuce. Účinek odhadovaný pomocí modelu F& G ukazuje současné a skutečné rozdíly mezi léčenými skupinami, pokud jde o poměry nebezpečí subdistribuce. Předpoklad proporcionality nebezpečí je stále požadavkem, ale samozřejmě se týká nebezpečí subdistribuce. Model F& G může pojmout časově závislé koeficienty pro modelování neproporcionality nebezpečí. Tento model lze aplikovat jak na případ zájmu (srdeční hospitalizace), tak na ČR (smrt).

modely COX PH a F&G byly aplikovány na datovou sadu Hodgkinova lymfomu k testování možnosti léčby chemoterapie vs záření. Pro tento příklad (tabulka 3) se výsledky modelů COX PH a F&G podstatně liší (první 2 řádky). Jak bylo uvedeno výše, výsledky COX PH nejsou interpretovatelné a nelze je použít. Druhý řádek ukazuje, že mezi radiační skupinou je více srdečních hospitalizací a třetí řádek ukazuje více úmrtí mezi chemoterapeutickou skupinou. Obrázek 3 ukazuje tyto výsledky graficky. Je možné, že samotná chemoterapie byla podána pacientům s pokročilejším onemocněním a tito pacienti také častěji zemřeli na rakovinu. Na druhé straně samotné záření bylo pravděpodobně podáno pacientům v rané fázi, kteří žili déle po diagnóze Hodgkinova lymfomu. Tito pacienti měli větší šanci vyvinout pozdní nežádoucí účinky, jako je srdeční onemocnění.

Tabulka 3. Účinek léčby, když jsou použity Cox proporcionální rizika a jemné a šedé modely.

CI, interval spolehlivosti; COX PH, coxův model proporcionálních rizik; F&G, jemný a šedý model; HR, poměr rizik.
poměry nebezpečnosti ukazují zvýšení rizik pro radiační skupinu ve srovnání se skupinou chemoterapie.

obrázek 3. Účinek léčby pro srdeční hospitalizaci a pro smrt.

Jak lze vidět z tohoto příkladu, interpretace výsledků je dílem spolupráce mezi statistik a lékař, který má důkladné znalosti o nemoci.

přítomnost CR komplikuje jak analýzu, tak interpretaci dat. Umožnit čtenáři správně interpretovat výsledky, autoři musí zahrnovat podrobnosti o pozorovaných událostech, i když se nemusí zdát důležité na první pohled. Proto, když koncový bod je pozorován v průběhu času autoři třeba zahrnout případě zájmu, zda tam je možnost, CR, kolik pacientů některý z těchto typů událostí, a dobu trvání sledování. V přítomnosti ČR je informativní zahrnout analýzu pro událost zájmu i analýzu pro ČR, protože se navzájem doplňují a mohou pomoci interpretovat výsledky.

logistický přístup

předpokládejme nejprve, že jsme v rámci ČR. 1 rok), nástrojem volby pro mnoho výzkumníků je logistická regrese. To je vhodné, pokud má každý jedinec v kohortě minimální sledování, v tomto případě 1 rok. Ve skutečnosti se odhad 1leté úmrtnosti bude shodovat s odhadem 1 KM. Časový mezní bod musí být stejný pro každého jednotlivce v kohortě. Proto, pokud je výsledkem zájmu 1letá úmrtnost a 1 jedinec v kohortě zemře 1 rok a 2 dny, tato osoba by měla být považována za “ žádnou událost v 1 rok.“To může snížit počet událostí, což se promítá do méně než ideální analýzy, když se po mezním bodě vyskytne mnoho pozorovaných událostí.

stejná základní pravidla platí, pokud jsou přítomny CR. Všichni jedinci v kohortě musí mít jako časový mezní bod vybráno minimální sledování, a tento mezní bod musí platit pro všechny v kohortě. Koeficienty a p-hodnoty budou obecně dávat stejnou zprávu, ale nebudou přesně stejné pro logistickou regresi ve srovnání s modelem F&G. Za prvé, v logistické regresi koeficient představuje log poměru šancí, zatímco v modelu F&G je logem poměru subdistribucí rizik. Kromě toho se v logistické analýze nepoužívají všechny události a samozřejmě se používá jiný model.

výpočet výkonu

je-li měření čas od události, výpočet výkonu má dvě fáze. Prvním krokem je výpočet počtu událostí potřebných k detekci konkrétní velikosti efektu. Dále se vypočítá počet pacientů potřebných k pozorování tohoto počtu příhod. V předchozích oddílech bylo zdůrazněno, že v přítomnosti ČR není možné sledovat všechny zajímavé události z důvodu výskytu ČR. Vzhledem k tomu, že počet událostí je při výpočtu výkonu Ústřední, je třeba věnovat zvláštní pozornost tomu, aby byla zohledněna CR. Pokud se o ČR neuvažuje, bude studie poddimenzovaná, a proto pravděpodobně neúspěšná (a možná neetická).

SOFTWARE

open source R software na CRAN (Comprehensive R Archive Network), stránky (http://cran.r-project.org/) nabízí balíček (cmprsk) provedena Dr. Robert Gray obsahuje potřebné nástroje pro kompletní analýzu účetnictví pro ČR. Bylo tedy možné získat pozorované pravděpodobnostní grafy pro událost zájmu a p-hodnotu založenou na Grayově testu, což je modifikovaný logrankův test pro situaci CR. V balíčku je také funkce pro modelování pomocí přístupu F&G. Luca Scruca vylepšil výstupní dodávku modelovací funkce pro snadnější čtení začleněním funkce souhrnného typu do balíčku. Model má možnost zkontrolovat proporcionalitu nebezpečí a mohou být zahrnuty podmínky pro časově závislé koeficienty. Kód nemůže obsahovat data levého zkrácení nebo clusteru. Levé zkrácení by bylo užitečné pro analýzu vícečetných / opakujících se příhod na pacienta nebo pro analýzu kohorty případů. Byl vyvinut kód pro případové kohortové studie (Pintilie et al.23) a lze je získat od autorů. Zhou et al.24 rozšířil Model F&G tak, aby obsahoval stratifikovaná data, a bude mít také verzi pro data clusteru. V tomto okamžiku může být kód získán od autorů pro oba případy, ale je pravděpodobné, že bude předložen CRAN.

STATA 11 nedávno implementovala Model F&G. Je třeba si uvědomit, že grafy získané pomocí STATA jsou spíše prediktivní než pozorované pravděpodobnostní grafy. Při použití předpovězených křivek existují dvě upozornění: a) řádky se vždy zobrazí jako pokud přiměřenosti rizika je spokojen, a b) počet kroků v každé křivce bude větší než počet událostí v každé podskupině, což vyvolává dojem, že existuje více událostí, než opravdu jsou.

závěry

dostupnost rozsáhlých datových souborů s úplným sledováním pro několik koncových bodů se neustále zvyšuje. Rovněž je stále více zapotřebí analýz, které se týkají přesného cílového parametru, jako je úmrtí na srdeční selhání nebo kontrola onemocnění nebo kontrola lokálního onemocnění. Všechny tyto koncové body by mohly mít CR. Proto je nezbytné, aby ČR byla posuzována od fáze návrhu až po interpretaci výsledků. Zatímco coxův PH model může mít při zvážení nezávislosti omezenou hodnotu, odhady KM nejsou správné a nelze je interpretovat. Proto je třeba použít specifické techniky, jako jsou modely CIF a F&G dostupné v R a částečně ve STATA.

střet zájmů

Žádný deklarován.