buněčná signalizace

Receptory s vlastní enzymatickou aktivitu, jsou druhou největší skupinou receptorů po GPCRs. Zahrnují čtyři typy podle formy enzymatické aktivity intracelulární domény (obrázek 23a).

• receptorové tyrosinkinázy (RTKs) po aktivaci kinázová doména fosforyluje zbytky tyrosinových aminokyselin. Existuje sedm tříd RTK s různými extracelulárními doménami (obrázek 23b).

• Receptory serin–threonin kinázy Na aktivaci kinázy domény fosforyluje serin a/nebo threonin aminokyselinových zbytků.

• Receptor tyrosin fosfatáz vnitřní tyrosin fosfatázy aktivitu enzymatické domény je potlačena na aktivaci.

• receptorové guanylylcyklázy enzymatická doména generuje druhý messenger cGMP z GTP po aktivaci.

obrázek 23 (a) čtyři třídy receptorů s vnitřní enzymatickou aktivitou. Všimněte si, že kinázové domény mohou fosforylovat zbytky umístěné na jiném receptorovém řetězci (autofosforylace) nebo na jiných signalizačních proteinech (Jak je ukázáno zde). Všimněte si, že receptory s vnitřní enzymatickou aktivitou s výjimkou tyrosinfosfatáz byly zastoupeny v jejich aktivním stavu, tj. Na rozdíl od jiných receptorů receptorové tyrosinfosfatázy potlačují svou enzymatickou aktivitu při vazbě ligandu. b) sedm podrodin receptorových tyrosinkináz (RTK). Funkční role většiny cysteinu bohatých, imunoglubulinových a fibronektinových extracelulárních domén není známa. Je uveden pouze jeden člen každé podčeledi. Všimněte si, že receptory PDGF, FGF a VEGF mají rozdělenou doménu tyrosinkinázy; receptor PDGF je podrobněji znázorněn na obrázku 25. (EGF = epidermální růstový faktor; NGF = nervový růstový faktor; PDGF = platelet-derived growth factor; FGF = fibroblastový růstový faktor, VEGF = vaskulární endoteliální růstový faktor; Eph = ephrin.)

základní model aktivace pro receptory s vlastní enzymatickou aktivitu, je, že vazba ligandu indukuje dimerizace (v některých případech oligomerization) receptoru, která sdružuje cytoplazmatické enzymatické domény a vede ke změně enzymatické aktivity. Dimerizace může nastat mezi různými receptory, které váží stejný ligand (heterodimerizace), nebo mezi stejným typem receptorových řetězců (homodimerizace), nebo buď. RTKs, výnos hráče a guanylyl cyklázy receptory obecně podobě homodimers (výjimkou je epidermální růstový faktor (EGF) na receptor tyrosin kinázy), vzhledem k tomu, že receptory serin–threonin kináz obecně podobě heterodimers. V některých případech je pro aktivaci nutná oligomerizace několika receptorů.

nyní podrobněji popíšeme obecný mechanismus aktivace RTKs. Existuje několik strategií, kterými extracelulární signál může dosáhnout RTK dimerizace vedoucí k aktivaci receptoru:

• ligandy, jako je EGF, což je monomer, mají dvě vazebná místa pro každou receptorovou jednotku.

• Destiček-platelet-derived growth factor (PDGF) je kovalentně spojený dimer, ve kterém jedna podjednotka váže na jeden PDGF receptor řetězce, a další podjednotka se váže na další PDGF receptor řetězce (Obrázek 24).

• fibroblastový růstový faktor (FGF) se váže na proteoglykany (umístěné na buněčném povrchu nebo na extracelulární matrici)a indukuje shlukování receptorů FGF.

• Efriny jsou vázány na plazmatickou membránu signalizační buňky v klastrech, a tím indukují asociaci jejich receptorů (nazývaných EPH receptory) na cílových buňkách po kontaktu buňka-buňka.

• inzulínový receptor je tetramer před závazné inzulínu: inzulín závazné, aktivace dochází tím, přeskupování různých receptorů řetězy, které přináší kinázy domén v těsné blízkosti.

Obrázek 24 RTKs jsou aktivovány autophosphorylation jejich intracelulární domény kinázy následující dimerizace v reakci na závazné extracelulární signál (v tomto příkladu, dimer, jako jsou PDGF).

i když tam může být velké rozdíly v extracelulární domény RTKs (Obrázek 23b) a v způsoby extracelulární signál se váže na jeho receptor, základní mechanismus aktivace receptoru stále platí (viz Obrázek 24). Asociace mezi receptory vede ke zkřížené fosforylaci kinázové domény na každém intracelulárním ocasu RTK, což je proces zvaný autofosforylace. To má za následek zvýšení jeho vnitřní kinázové aktivity, která způsobuje fosforylaci tyrosinů v jiných částech cytoplazmatické domény (a/nebo jiných proteinů). Autofosforylace vytváří dokovací místa na receptoru pro navazující signalizační proteiny, které obsahují SH2 domény.

Mnoho bílkovin může vázat na phosphotyrosine (pY) zbytky, ale tyto interakce jsou ovlivněny okolí aminokyselin vedlejší řetězce (viz předchozí oddíl). Například, PDGF receptor má specifické phosphotyrosine stránek, které mohou vázat regulační (p85) podjednotku fosfatidylinositol 3-kinázy (PI 3-kinázy), GTPase-activating protein (p120 RasGAP) a fosfolipázy C-g (PLC-γ), mezi ostatními (Obrázek 25). Inzulínový receptor vyjadřuje dokovací potenciál spojením s velkým bílkoviny, insulin receptor substrát 1 (IRS-1), který má mnoho tyrosin reziduí, které mohou být fosforylovány na inzulínový receptor (Bod 4). Tyto proteiny se nazývají dokovací proteiny a může být aktivován tím, že je přímo fosforylován RTK, nebo interakcí s jinými dokovací proteiny nebo plazmatické membráně molekuly. Některé dokovací proteiny jsou adaptační proteiny, které slouží pouze k přivedení dalších signalizačních molekul na místo. Celkovým účinkem tohoto systému je nábor mnoha různých signalizačních drah, což umožňuje modulaci mnoha buněčných procesů.

obrázek 25 některá vazebná (dokovací) místa na aktivovaném PDGF receptoru pro proteiny obsahující SH2. (Doménová struktura těchto proteinů je znázorněna na obrázku 1.13.) Všimněte si, že se nejedná o jediná autofosforylační místa na receptoru PDGF. Další fosforylované tyrosiny jsou dokovací místa pro jiné proteiny obsahující SH2 (nejsou zobrazeny). Pro jednoduchost je zde zobrazen pouze jeden řetězec receptorů PDGF a jeden monomer PDGF.