IDO Inhibitor Vývoj Ukazuje, Čerstvé Známky Života Přes Nádor Typy

V neustálém hledání nových imunoterapie, které by mohly soupeřit nebo překonat účinnost imunitního checkpoint inhibitory (ICIs), léků zaměřených na IDO1—klíčový enzym v metabolismu tryptofanu—byly hlavní zaměření v posledních letech.

hlavní kandidát epacadostat se zdálo, že nabízí významný potenciál v kombinaci s PD-1—cílení ICI pembrolizumab (Keytruda), a Incyte Corporation pokročilý režim rychle do fáze III v klinických studiích.1

další farmaceutické společnosti se také ponořily do pole. Další úspěch imunoterapie příběh se objevil na spadnutí až do selhání ECHO-301 zkušební testování kombinace epacadostat a pembrolizumab2 poslal rázové vlny přes pole.

tyto negativní výsledky, Incyte vzal palicí po jeho IDO inhibitor programu, zastavení zápisu přes pruh probíhající pilotních studiích.3 úzkost se rozšířila. Bristol – Myers Squibb provedla kompletní revizi svých IDO inhibitor program,4-6 a to byl poslední hřebík do rakve pro nezávaznou IDO spolupráci mezi Genentech a NewLink Genetics, spojenectví, které utrpěl nezdary z jeho vlastní v posledních letech.7,8

ECHO-301 hodnocení může sloužit jako odstrašující příklad proti řítí do nedostatečně plánované klinické testování agenta s omezenou a suboptimální předklinické údaje. Někteří vyšetřovatelé tvrdili, že tyto námitky by měly být zváženy „při zvážení důsledků této jedné studie proti celkovému potenciálu“ látek, které inhibují IDO a TDO, další enzym katabolizující tryptofan. Rychlé tempo klinického vývoje mohlo přijít za cenu důkladného pochopení této vysoce složité cesty a její nuanční role ve vývoji rakoviny.9

tyto obtíže však neodradily nové účastníky do terénu. Několik společností vyvíjí inhibitory IDO1 s novým mechanismem účinku.10-12

Duální inhibitory IDO1 a TDO jsou také vyvíjeny pro řešení funkční redundance mezi tyto enzymy, potenciální mechanismus rezistence k IDO1 inhibice. Jiné studie zkoumají alternativní způsoby cílení na širší cestu metabolismu tryptofanu, že IDO1 reguluje.9

obrázek. Roli IDO1 v Nádoru Microenvironment17 (Klikněte pro Zvětšení)

Využití Esenciální Aminokyseliny

Tryptofan je nejvzácnějších esenciálních aminokyselin—ty, které musí být získány prostřednictvím stravy—a, jako takový, jeho metabolismus je přísně regulována.13 Několik biochemické dráhy jsou zapojeny v členění tryptofanu, ale kynurenine (KYN) cesta nepřevládá, konverzi tryptofanu na biologicky aktivní metabolity, včetně titulní KYN.13-17

krok omezující rychlost v této cestě zahrnuje několik metaloenzymů obsahujících hem: IDO1 nebo indoleamin 2,3-dioxygenáza 1; úzce související IDO2; a TDO nebo tryptofan 2,3-dioxygenáza. Všechny 3 enzymy katalyzují stejnou reakci, ale v různých typech tkání. TDO je nejvíce exprimován v játrech a je hlavním mediátorem metabolismu tryptofanu v játrech. IDO1 má širší rozsah exprese než TDO a IDO2 a kromě tryptofanu rozpoznává další substráty obsahující indol. IDO2 je také mnohem méně dobře studován než ostatní enzymy.13-18

ido a TDO exprese je regulována řadou nutričních a zánětlivých signálů. TDO může být aktivován tryptofanem, cholesterolem, prostaglandinem E2 a dalšími, zatímco regulátory aktivity IDO zahrnují interferon gama, interleukin 6 a faktor nekrózy nádorů alfa.13-17

deplece tryptofanu zprostředkovaná IDO má 3 hlavní následné účinky. První, aktivuje obecné řízení nonderepressible 2 (GCN2), serin/threonin kinázy, že smysly nedostatek aminokyselin a fosforyluje eukaryotní translation initiation factor 2 alfa, což vede ke snížené produkci bílkovin a vyvolávající apoptózu efektorových T (Teff) buněk.13-17

druhý, IDO-zprostředkovaný metabolismus tryptofanu inhibuje hlavní regulátor metabolismu, mTOR, který se přivádí do sítě senzorů aminokyselin, což naznačuje buňce, že dostupná zásoba tryptofanu je nízká. Třetí a poslední, aktivuje aryl uhlovodíkový receptor (AhR), transkripční faktor, který řídí funkci nepřeberné množství imunitních buněk. Přidání ke složitosti, AhR sám může aktivovat IDO1, a to jak přímo, tak nepřímo, vytvoření pozitivní regulační zpětné smyčky 13-17(obr. 17).

IDO je Imunosupresivní Role

Zvýšení metabolismu tryptofanu v pokročilých nádorů bylo poprvé uvedeno v roce 1950,19 ale tento zůstal relativně temný pozorování, dokud IDO byla spojena s imunosupresí, což naznačuje, že rakovinné buňky byly únos tento imunosupresivní aktivitu, vyhnout se imunitní detekci.13,18

nadměrná exprese IDO1 byla nyní pozorována u mnoha typů nádorů.20,21 bylo zjištěno, Že být pod kontrolou ODKLADAČ1, tumor supresorový protein, který je často oslabený v rakovinu, odhalila jeden z mechanismů, zvýšené IDO1 exprese v nádorech.13,17

kromě toho je IDO1 exprimován nejen rakovinnými buňkami, ale také stromálními, endoteliálními a imunitními buňkami mikroprostředí nádoru. IDO2 a TDO také bylo prokázáno, že nadměrně exprimován v některých druhů rakoviny, a IDO1 a TDO mohou být společně vyjádřeny ve značném procentu nádorů.9,13,22

IDO1 výraz má různé účinky na různé buňky imunitního systému, včetně blokování aktivace Teff buněk, stimuluje aktivace regulačních T buněk a inhibici nk buněk funkce, kromě podpory diferenciace tolerogenic dendritických buněk a aktivace a expanze myeloidních odvozené supresorových buněk. Společně to podporuje vysoce imunosupresivní místní prostředí.15,16,18

tabulka. IDO Inhibitorů v Klinických Vývoj (Klikněte pro Zvětšení)

Rozvoj Rampy

Indoximod se stal prvním IDO inhibitor podstoupit klinické testování.

ve studii fáze II u 135 pacientů s metastazujícím karcinomem pankreatu byl indoximod kombinován s gemcitabinem a nab-paklitaxelem (Abraxane). U 104 pacientů hodnotitelných z hlediska účinnosti byla celková míra odpovědi (ORR) 46,2%, s mírou úplné odpovědi (CR) 1,0% a mírou částečné odpovědi (PR) 45,2%. Kombinace byla dobře snášena. Medián celkového přežití byl 10.9 měsíců, ale studie nesplnila svůj předem stanovený cíl 30% snížení poměru rizik.24

samostatné fáze II studie indoximod v kombinaci s taxanové chemoterapie (docetaxel nebo paklitaxel) také nesplnila svůj primární cílový parametr statisticky významné zlepšení přežití bez progrese (PFS) u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu.8

bylo vyvinuto několik přímých katalytických inhibitorů IDO1 v dobré víře. Vedoucí kandidát, epacadostat, soutěží s tryptofanem o vazbu na katalytické místo IDO1. Ve shodě s Genentech, NewLink Genetics vyvinula navoximod, tryptofan nesoutěžní inhibitor, který je také slabý inhibitor TDO.16,23

Bristol-Myers Squibb a Pfizer také hodil své klobouky do ringu s rozvojem linrodostat (BMS-986205) a PF-06840003, resp.25,26

klinické studie monoterapie epakadostatem byly zklamáním, bez objektivních odpovědí.27-29 Studie naznačuje, že IDO1 zvýšená exprese může sloužit jako mechanismus rezistence k ICIs, cílení PD-1 a jeho ligand PD-L1 a demonstrující synergie mezi 2 typy terapie, sloužil jako odůvodnění pro provádění klinických hodnocení této kombinace, které zpočátku ukázal velký příslib.16

Slibný Dvojí Akt?

Nadšení pro kombinování IDO inhibitory s ICIs začal stavět po zjištění ze studie indoximod plus vyšetřovatele výběr nivolumab (Opdivo), pembrolizumab, nebo ipilimumab (Yervoy) u pacientů s pokročilým melanomem produkoval ORR 55,7% a ČR míra 18.6%.30

V ECHO-202 studie, epacadostat v kombinaci s pembrolizumab ukázal účinnost přes několik typů nádorů, u pacientů s pokročilými nádory. U 62 pacientů byla ORR 40,3%, včetně 8 CRs a 17 PRs. Pacienti s melanomem měli ORR 55% a odpovědi byly pozorovány také u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic( NSCLC), karcinomem ledvin, adenokarcinomem endometria, uroteliálním karcinomem a spinocelulárním karcinomem hlavy a krku (HNSCC).1

kombinace navoximod plus atezolizumab (Tecentriq) vyvolal PRs u 9% pacientů a stabilní onemocnění u dalších 17% ve fázi I klinického hodnocení.31 Ve fázi I/II studie linrodostat v kombinaci s nivolumab, mezi 27 pacientů s imunoterapie pacientů s pokročilým karcinomem močového měchýře, ORR byla 37%, včetně 3 CRs a 7 PRs.32

na základě těchto slibných údajů postoupilo mnoho kombinací inhibitorů IDO—ICI do klinických studií fáze III. Budoucnost vypadala růžově, dokud Incyte uvádí zjištění z ECHO-301 studii, která hodnotila kombinaci epacadostat a pembrolizumab.

celkem 706 pacientů s pokročilým melanomem bylo náhodně přiděleno k užívání buď kombinace, nebo pembrolizumabu s placebem. Během mediánu sledování 12.4 měsíců, přes všechny různé předem specifikované a post hoc podskupiny zkoumal, tam byl žádný významný rozdíl v PFS mezi 2 skupinami (medián PFS, 4.7 měsíců vs 4,9 měsíce, respektive). Nezávislý Výbor pro monitorování údajů doporučil, aby byla studie zastavena a v tuto chvíli nejsou plánovány žádné další analýzy účinnosti.2

selhání ohromilo výzkumnou komunitu a vyvolalo velkou překážku pro vývoj inhibitoru IDO. Je to výzva Incyte k zastavení zápisu v probíhajících studiích z epacadostat spárován s pembrolizumab, nivolumab, nebo durvalumab (Imfinzi).3 Bristol-Myers Squibb následoval a pozastavil zkoušky linrodostatu v NSCLC a HNSCC.4

NewLink Genetics zastavil randomizace část Indigo301, fáze I/II studie zahrnující kombinace indoximod s nivolumab nebo pembrolizumab u pokročilého melanomu.33 společnost také začala zaměřovat na indoximod od melanomu až 3 další indikace: recidivující pediatrické nádory na mozku, difúzní intrinsický gliom, a akutní myeloidní leukémie (AML).5-7

ECHO-301 selhání byl také poslední kapkou pro spolupráci mezi NewLink Genetics a Genentech, který byl ukončen v Květnu 2018.7

Vpřed

Navzdory dominový efekt vyvolaný ECHO-301 a další klinické studii selhání, nadšení pro IDO inhibitory nebyl zcela uhašen. Alespoň 8 agenti jsou podle studie v probíhajících klinických studiích, včetně vybraných studií do epacadostat a indoximod, které jsou stále nábor (Tabulka).

nové údaje z počátečních studií indoximodu u mozkových nádorů a AML byly slibné. U 29 pediatrických pacientů s pokročilými nádory na mozku zapsáni v probíhající fáze I klinické studie z indoximod v kombinaci s chemoterapií a radiační terapie, medián PFS byl 6,2 měsíce, a 9 pacientů bylo pokračování v léčbě v době prezentace dat.34

V probíhající studie fáze I, u 25 pacientů s nově diagnostikovanou AML léčených indoximod a indukční chemoterapie, kteří obdrželi alespoň 1 dávku indoximod, 84% dosaženo remise, a výši minimální reziduální nemoc—negativní stav byl nadějný na 83%.35

NewLink Genetics vyvíjí proléčivo indoximodu, NLG802 a výsledky časných klinických studií byly prezentovány v květnu na Světovém kongresu Immuno-Oncology v Barceloně ve Španělsku. NLG802 vykazoval přijatelný bezpečnostní profil bez toxicity omezující dávku v nálezech ze studie fáze I u 26 pacientů s rekurentními pokročilými solidními nádory refrakterními na chemoterapii nebo cílenými látkami.36

Mezitím, Bristol-Myers Squibb sleduje linrodostat v celé řadě typů nádorů, v několika klinických studiích. Patří mezi ně studie fáze III, která usiluje o nábor 1200 pacientů s neinvazivním karcinomem močového měchýře. Studie je testování neoadjuvantní gemcitabin, cisplatina, a nivolumab s nebo bez linrodostat, následuje nivolumab s nebo bez linrodostat versus chemoterapie po radikální cystektomii (NCT03661320).

Linrodostat je hodnocen v kombinaci s nivolumab a nivolumab plus ipilimumab v odhadované 907 pacientů s pokročilé rakoviny, včetně melanomu a NSCLC (NCT02658890).

noví účastníci také vstupují do pole. Japonská společnost Kyowa Hakko Kirin a Eli Lilly vyvíjejí inhibitory IDO s novým mechanismem účinku. Protože mnoho konvenčních inhibitorů IDO má strukturní podobnost s tryptofanem, mohou aktivovat AhR za IDO. To může vyvolat pozitivní zpětnou vazbu aktivace IDO, potenciálně matoucí účinky inhibice IDO.14 Nové inhibitory IDO se zaměřují na apo formu IDO1, která postrádá hem, a údajně se vyhýbají neúmyslnému Agonismu AhR.10-12

navíc několik farmaceutických společností zkoumá silnější duální inhibitory IDO/TDO, přičemž HTI-1090 je první, kdo vstoupil do klinických studií.

a Konečně, pokud AhR je nejdůležitější downstream efektor s ohledem na IDO roli v rakoviny, imunosuprese, jak někteří vyšetřovatelé podezření, pak inhibují tento protein mohl mít také významné protinádorové účinnosti.16 činidlo inhibující AhR, BAY2416964, nedávno vstoupilo do prvního klinického testování u lidí u pacientů s pokročilými solidními nádory (NCT04069026).

první po proudu zprostředkovatel tohoto imunosupresivní role být identifikována byla aktivace GCN2, ale význam AhR a mTOR dráhy má také přijít na světlo v poslední době. Porota je stále na tom, která cesta je v tomto ohledu nejdůležitější, a je možné, že efektorové dráhy mají různé stupně důležitosti u různých typů nádorů.9,16,17,18,23

tyto snahy naznačují, že příběh IDO pathway zdaleka nekončí.

1. Mitchell TC, Hamid O, Smith DC, et al. Epakadostat plus pembrolizumab u pacientů s pokročilými solidními nádory: fáze I je výsledkem multicentrické otevřené studie fáze I / II (ECHO-202 / KEYNOTE-037). J Clin Oncol. 2018;36(32):3223-3230. doi: 10.1200 / jco.2018.78.9602.
2. Long GV, Dummer R, Hamid O, et al. Epakadostat plus pembrolizumab versus placebo plus pembrolizumab u pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem (ECHO-301/KEYNOTE-252): randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze 3. Lancet Oncol. 2019;20(8):1083-1097. doi: 10.1016 / s1470-2045 (19) 30274-8.
3. incyte hlásí 2018 finanční výsledky za první čtvrtletí a aktualizace klíčových klinických programů . Wilmington, DE: Incyte Corporation; 1. května 2018. businesswire.com/news/home/20180501005394/en/Incyte-Reports-2018-First-Quarter-Financial-Results-Updates. Přístup 4. Září 2019.
4. Taylor NP. Bristol-Myers Squibb kapky fáze 3 pokusy $ 800M IDO drog. Divoký biotechnologický web. fiercebiotech.com/biotech/bristol-myers-drops-phase-3-trials-800m-ido-drug. Publikoval 1. Května 2018. Přístup 4. Října 2019.
5. NewLink Genetics oznamuje přehled klinických programů . Ames, IA: NewLink Genetics Corporation; duben 6, 2018. investor.linkp.com / novinky-zprávy / novinky-vydání-podrobnosti / newlink-genetika-oznamuje-recenze-klinické-programy. Přístup 4. Září 2019.
6. NewLink Genetics oznamuje klinický plán, hlásí finanční výsledky za druhé čtvrtletí 2018 a reviduje peněžní pokyny . Ames, IA: NewLink Genetics Corporation; 31. července 2019. investors.linkp.com/news-releases/news-release-details/newlink-genetics-announces-clinical-plan-reports-second-quarter. Přístup 4. Září 2019.
7. Genentech ukončí partnerství inhibitorů IDO s NewLink. Genetické inženýrství a biotechnologie zpravodajský web. genengnews.com / témata / translační-medicína / genentech-terminates-ido-inhibitor-partnerství-s-newlink/. Publikováno 15. Května 2018. Přístup 4. Září 2019.
8. výsledky klinické studie indoximodu s chemoterapií u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu . Ames, IA: NewLink Genetics Corporation; 2. Června 2017. investors.linkp.com/index.php/news-releases/news-release-details/results-clinical-trial-indoximod-plus-chemotherapy-patients. Přístup 4. Září 2019.
9. Muller AJ, Manfredi MG, Zakharia Y, Prendergast GC. Inhibice cest IDO k léčbě rakoviny: poučení ze zkoušky ECHO-301 i mimo ni. Sem Imunopatol. 2019;41(1):41-48. doi: 10.1007 / s00281-018-0702-0.
10. Dorsey FC, Benhadji KA, Sams LL, et al. Abstrakt 5245: identifikace a charakterizace inhibitoru IDO1 LY3381916. Rakovina Res. 2018;78(suppl 13; abstr 5245). doi: 10.1158 / 1538-7445. Am2018-5245.
11. Nelp MT, Kates PA, Hunt JT, et al. Imunomodulační enzym indoleamin 2,3-dioxygenáza je účinně inhibován cílením své apo-formy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018; 115 (13): 3249-3254. doi: 10.1073 / pnas.1719190115.
12. Yap TA, Sahebjam S, Hong DS, et al. První-v-lidské studie KHK2455, dlouhodobě působící, účinný a selektivní indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO-1) inhibitoru, v kombinaci s mogamulizumab (moga), anti-CCR4 monoklonálních protilátek u pacientů (pt) s pokročilými solidními nádory. J Clin Oncol. 2018; 36 (suppl 15; abstr 3040). doi: 10.1200 / JCO.2018.36.15_suppl.3040.
13. Prendergast GC, Malachowski WJ, Mondal A, et al. Indoleamin 2,3-dioxygenáza a její terapeutická inhibice u rakoviny. Int Rev Cell Mol Biol. 2018;336:175-203. doi: 10.1016 / bs.ircmb.2017.07.004.
14. Günther J, Däbritz J, Wirthgen e. omezení a off-cílové účinky inhibitorů Ido souvisejících s tryptofanem v léčbě rakoviny. Přední Imunol. 2019;10:1801. doi: 10.3389 / fimmu.2019.01801.
15. Hornyák L, Dobos N, Koncz G, et al. Úloha indoleamin-2,3-dioxygenázy ve vývoji rakoviny, diagnostice a terapii. Přední Imunol. 2018;9:151. doi: 10.3389 / fimmu.2018.00151.
16. Labadie BW, Bao R, Luke JJ. Reimaginace inhibice dráhy IDO v imunoterapii rakoviny prostřednictvím následného zaměření na osu uhlovodíku tryptofan-kynurenin-aryl. Clin Cancer Res. 2019;25(5):1462-1471. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-18-2882.
17. Liu M, Wang X, Wang L, et al. Cílení na cestu IDO1 u rakoviny: od lavice k lůžku. J Hematol Oncol. 2018;11(1):100. doi: 10.1186/s13045-018-0644-y.
18. Cheong JE, Sun L. Cílení IDO1/TDO2-KYN-AhR cesta pro imunoterapii rakoviny – výzvy a příležitosti. Trendy Farmakol Sci. 2018;39(3):307-325. doi: 10.1016 / j. tipy.2017.11.007.
19. 1Boyland E, Williams DC. Metabolismus tryptofanu. 2. metabolismus tryptofanu u pacientů trpících rakovinou močového měchýře. Biochem J. 1956; 64 (3): 578-582. doi: 10.1042 / bj0640578.
20. Théate I, van Baren N, Pilotte L, et al. Rozsáhlé profilování exprese proteinu indoleamin 2,3-dioxygenázy 1 v normálních a nádorových lidských tkáních. Cancer Immunol Res. 2015;3 (2): 161-172. doi: 10.1158 / 2326-6066.Cir-14-0137.
21. Löb S, Königsrainer A, Zieker D, et al. IDO1 a IDO2 jsou exprimovány v lidských nádorech: levo-ale ne dextro-1-methyl tryptofan inhibuje katabolismus tryptofanu. Rakovinová Imunita. 2009;58(1):153-157. doi: 10.1007 / s00262-008-0513-6.
22. Pilotte L, Larrieu P, Stroobant V, et al. Zvrácení nádorové imunitní rezistence inhibicí tryptofan-2,3-dioxygenázy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012; 109 (7): 2497-2502. doi: 10.1073 / pnas.1113873109.
23. Prendergast GC, Mondal A, Dey S, et al. Zánětlivé přeprogramování inhibitory IDO1: přeměna imunologicky nereagujících „studených“ nádorů na „horké“. Trendy Rakovina. 2018;4(1):38-58. doi: 10.1016 / j. trecan.2017.11.005.
24. Bahary N, Wang-Gillam A, Haraldsdottir S, et al. Fáze 2 studie inhibitoru IDO dráhy indoximod plus gemcitabin / NAB-paklitaxel pro léčbu pacientů s metastazujícím karcinomem pankreatu. J Clin Oncol. 2018; 36 (suppl 15; abstr 4015). doi: 10.1200 / JCO.2018.36.15_suppl.4015.
25. Siu LL, Gelmon K, Chu Q, et al. Abstraktní CT116: BMS-986205, optimalizované indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) inhibitor, je dobře snášen se silnými farmakodynamické (PD) činnost, samostatně a v kombinaci s nivolumab (nivo), v pokročilé rakoviny v fáze 1/2a soudu. Rakovina Res. 2017; 77 (suppl 13; abstr CT116). doi: 10.1158/1538-7445.AM2017-ct116.
26. Crosignani S, Bingham P, Bottemanne P, et al. Objev nové a selektivní indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO-1) inhibitor 3-(5-fluoro-1H-indol-3-yl) – pyrrolidin-2,5-dion (EOS200271/PF-06840003) a její charakterizace jako potenciální klinické kandidáta. J Med Chem. 2017;60(23):9617-9629. doi: 10.1021 / acs.jmedchem.7b00974.
27. Beatty GL, O ‚ Dwyer PJ, Clark J, et al. První studie fáze i u člověka s perorálním inhibitorem indoleamin 2,3-dioxygenázy-1 epakadostatu (INCB024360) u pacientů s pokročilými solidními malignitami. Clin Cancer Res. 2017; 23 (13): 3269-3276. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-16-2272.
28. Komrokji RS, Wei S, Mailloux AW, et al. Studie fáze II ke stanovení bezpečnosti a účinnosti perorálního inhibitoru enzymu indoleamin 2,3-dioxygenázy (IDO) INCB024360 u pacientů s myelodysplastickými syndromy. Klinický Lymfom Myelom Leuk. 2019;19(3):157-161. doi: 10.1016 / j. clml.2018.12.005.
29. Kristeleit R, Davidenko I, Shirinkin V, et al. Randomizovaná, open-label, phase 2 studie IDO1 inhibitor epacadostat (INCB024360) versus tamoxifen jako terapie pro biochemicky recidivujícího (CA-125 relapsu)-pouze epiteliální ovariální karcinom, primární peritoneální karcinom, nebo vejcovodu rakoviny. Gynecol Oncol. 2017;146(3):484-490. doi: 10.1016 / j. ygyno.2017.07.005.
30. Zakharia Y, Rixe O, Ward JH, et al. Fáze 2 studie inhibitoru IDO dráhy indoximod plus checkpoint inhibice pro léčbu pacientů s pokročilým melanomem. J Clin Oncol. 2018; 36 (suppl 15; abstr 9512). doi: 10.1200 / JCO.2018.36.15_suppl.9512.
31. Jung KH, LoRusso P, Burris H, et al. Fáze I studie inhibitoru indoleaminu 2,3-dioxygenázy 1 (IDO1) navoximod (GDC-0919) podávaného s inhibitorem PD-L1 (atezolizumab) u pokročilých solidních nádorů. Clin Cancer Res. 2019; 25 (11): 3220-3228. doi: 10.1158 / 1078-0432.Ccr-18-2740.
32. Luke JJ, Tabernero J, Joshua A, et al. BMS-986205, indoleamine 2, 3-dioxygenase 1 inhibitor (IDO1i), v kombinaci s nivolumab (nivo): aktualizováno bezpečnosti napříč všemi nádor kohort a účinnost v pokročilé rakoviny močového měchýře (advBC). J Clin Oncol. 2019; 37 (suppl 7; abstr 358). doi: 10.1200 / JCO.2019.37.7_suppl.358.
33. NewLink Genetics oznamuje počáteční fáze 1 dat s indoximod plus záření a chemoterapie u pediatrických pacientů s difúzní intrinsický gliom (DIPG) představila během aacr plenárním zasedání . Ames, Iowa: NewLink Genetics Corporation; Duben 15, 2018. investors.linkp.com/news-releases/news-release-details/newlink-genetics-announces-initial-phase-1-data-indoximod-plus, přístup k 23. říjnu 2019.
34. Johnson TS, Aguilera D, Al-Basheer A, et al. Abstrakt CT004: přední léčba DIPG pomocí inhibitoru Ido dráhy indoximod v kombinaci s ozařováním a chemoterapií. Cancer Res.2018;78(suppl 13; abstr CT004). doi: 10.1158/1538-7445.AM2018-ct004.
35. Emadi, Duong VH, Pantin J, et al. Indoximod v kombinaci se standardní chemoterapií je dobře tolerován a indukuje vysokou mírou kompletní remise s MRD-negativity u pacientů s nově diagnostikovanou AML: výsledky z fáze 1 studie. Krev. 2018; 132 (Suppl 1): 332-332. doi: 10.1182 / krev-2018-99-117433.
36. George TJ, Wang-Gillam A, Park H, et al. Fáze 1 klinická studie NLG802, proléčivo indoximodu se zvýšenými famrakokinetickými vlastnostmi. Poster prezentován na: Immuno – Oncology World Congress; Květen 23-24, 2019; Barcelona, Španělsko. Abstrakt 188. investors.linkp.com/static-files/3de2ceab-6607-4283-8ea9-5632f043d52f.