Die Entwicklung von IDO-Inhibitoren zeigt neue Lebenszeichen bei allen Tumortypen

Bei der laufenden Suche nach neuartigen Immuntherapien, die mit der Wirksamkeit von Immun—Checkpoint—Inhibitoren (ICIs) konkurrieren oder diese übertreffen könnten, standen Medikamente gegen IDO1 – ein Schlüsselenzym im Tryptophanstoffwechsel – in den letzten Jahren im Mittelpunkt.

Der Hauptkandidat Epacadostat schien in Kombination mit dem PD-1—Targeting-ICI Pembrolizumab (Keytruda) ein signifikantes Potenzial zu bieten, und die Incyte Corporation brachte das Regime rasch in klinische Phase-III-Studien ein.1

Andere Pharmaunternehmen tauchten ebenfalls in das Feld ein. Eine weitere Erfolgsgeschichte der Immuntherapie stand unmittelbar bevor, bis das Scheitern der ECHO-301-Studie, in der die Kombination von Epacadostat und Pembrolizumab getestet wurde2 schickte Schockwellen durch das Feld.

Nach diesen negativen Ergebnissen nahm Incyte einen Vorschlaghammer in sein IDO-Inhibitor-Programm auf und stoppte die Einschreibung in eine Reihe laufender zulassungsrelevanter Studien.3 Die Angst verbreitete sich. Bristol-Myers Squibb unternahm eine komplette Überarbeitung seines IDO-Inhibitor-Programms 4-6 und es war der letzte Nagel im Sarg für eine vorläufige IDO-Zusammenarbeit zwischen Genentech und NewLink Genetics, einer Allianz, die in den letzten Jahren eigene Rückschläge erlitten hatte.7,8

Die ECHO-301-Studie kann als Warnung vor unzureichend geplanten klinischen Tests eines Wirkstoffs mit begrenzten und suboptimalen präklinischen Daten dienen. Einige Forscher haben argumentiert, dass diese Vorbehalte berücksichtigt werden sollten, „wenn die Auswirkungen dieser einen Studie gegen das Gesamtpotenzial“ von Wirkstoffen abgewogen werden, die IDO und TDO, ein anderes Tryptophan-katabolisierendes Enzym, hemmen. Das rasante Tempo der klinischen Entwicklung ist möglicherweise auf Kosten eines gründlichen Verständnisses dieses hochkomplexen Signalwegs und seiner nuancierten Rolle bei der Krebsentstehung gegangen.9

Diese Schwierigkeiten haben jedoch neue Marktteilnehmer nicht abgeschreckt. Mehrere Unternehmen entwickeln IDO1-Inhibitoren mit einem neuartigen Wirkmechanismus.10-12

Duale Inhibitoren von IDO1 und TDO werden ebenfalls entwickelt, um die funktionelle Redundanz zwischen diesen Enzymen anzugehen, ein potenzieller Mechanismus der Resistenz gegen die IDO1-Hemmung. Andere Studien untersuchen alternative Wege, um auf den breiteren Weg des Tryptophanstoffwechsels, den IDO1 reguliert, abzuzielen.9

Abbildung. Die Rolle von IDO1 in der Tumormikroumgebung17 (Zum Vergrößern anklicken)

Nutzung einer essentiellen Aminosäure

Tryptophan ist die seltenste der essentiellen Aminosäuren — diejenigen, die über die Nahrung aufgenommen werden müssen — und als solche ist sein Stoffwechsel streng reguliert.13 Mehrere biochemische Wege sind am Tryptophanabbau beteiligt, aber der Kynurenin (KYN) -Weg überwiegt und wandelt Tryptophan in biologisch aktive Metaboliten um, einschließlich des gleichnamigen KYN.13-17

Der geschwindigkeitsbegrenzende Schritt in diesem Weg umfasst mehrere Häm-haltige Metalloenzyme: IDO1 oder Indoleamin-2,3-Dioxygenase 1; das eng verwandte IDO2; und TDO oder Tryptophan-2,3-Dioxygenase. Alle 3 Enzyme katalysieren die gleiche Reaktion, aber in verschiedenen Gewebetypen. TDO wird am stärksten in der Leber exprimiert und ist der Hauptmediator des hepatischen Tryptophanstoffwechsels. IDO1 hat ein breiteres Expressionsspektrum als TDO und IDO2 und erkennt neben Tryptophan auch andere indolhaltige Substrate. IDO2 ist auch viel weniger gut untersucht als die anderen Enzyme.13-18

Die IDO- und TDO-Expression wird durch eine Reihe von Ernährungs- und Entzündungssignalen reguliert. TDO kann durch Tryptophan, Cholesterin, Prostaglandin E2 und andere aktiviert werden, während Regulatoren der IDO-Aktivität Interferongamma, Interleukin 6 und Tumornekrosefaktor alpha umfassen.13-17

IDO-vermittelte Tryptophan-Depletion hat 3 große Downstream-Effekte. Erstens aktiviert es General Control nonderepressible 2 (GCN2), eine Serin / Threonin-Kinase, die Aminosäuremangel erkennt und eukaryotischen Translationsinitiationsfaktor 2 alpha phosphoryliert, was zu einer verringerten Proteinproduktion führt und die Apoptose von Effektor-T-Zellen (Teff) induziert.13-17

Zweitens hemmt der IDO-vermittelte Tryptophanstoffwechsel einen Hauptregulator des Stoffwechsels, mTOR, der in ein Netzwerk von Aminosäuresensoren einspeist und der Zelle anzeigt, dass die verfügbare Versorgung mit Tryptophan gering ist. Drittens und zuletzt aktiviert es den Arylkohlenwasserstoffrezeptor (AhR), einen Transkriptionsfaktor, der die Funktion einer Vielzahl von Immunzellen steuert. Zusätzlich zur Komplexität kann AhR selbst IDO1 sowohl direkt als auch indirekt aktivieren und eine positive regulatorische Rückkopplungsschleife etablieren13-17 (Abbildung 17).

Die immunsuppressive Rolle von IDO

Ein erhöhter Tryptophanstoffwechsel bei fortgeschrittenen Krebserkrankungen wurde erstmals in den 1950er Jahren festgestellt19, aber dies blieb eine relativ obskure Beobachtung, bis IDO mit Immunsuppression in Verbindung gebracht wurde, was darauf hindeutet, dass Krebszellen diese immunsuppressive Aktivität entführten, um der Immunerkennung zu entgehen.13,18

IDO1-Überexpression wurde nun bei vielen Tumortypen beobachtet.20,21 Es wurde festgestellt, dass es unter der Kontrolle von BIN1 steht, einem Tumorsuppressorprotein, das häufig bei Krebs abgeschwächt wird und einen der Mechanismen einer erhöhten IDO1-Expression in Tumoren aufdeckt.13,17

Darüber hinaus wird IDO1 nicht nur von Krebszellen, sondern auch von Stroma-, Endothel- und Immunzellen der Tumormikroumgebung exprimiert. Es wurde auch gezeigt, dass IDO2 und TDO bei einigen Krebsarten überexprimiert werden, und IDO1 und TDO können in einem erheblichen Teil der Tumoren koexprimiert werden.9,13,22

Die IDO1-Expression hat vielfältige Auswirkungen auf verschiedene Immunzellen, einschließlich der Blockierung der Aktivierung von Teff-Zellen, der Stimulierung der Aktivierung regulatorischer T-Zellen und der Hemmung der natürlichen Killerzellfunktion, zusätzlich zur Förderung der Differenzierung tolerogener dendritischer Zellen und der Aktivierung und Expansion von myeloischen Suppressorzellen. Gemeinsam fördert dies eine hochgradig immunsuppressive lokale Umgebung.15,16,18

Tabelle. IDO-Inhibitoren in der klinischen Entwicklung (Zum Vergrößern klicken)

Entwicklungsschub

Indoximod wurde als erster IDO-Inhibitor klinisch getestet.

In einer Phase-II-Studie mit 135 Patienten mit metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs wurde Indoximod mit Gemcitabin und Nab-Paclitaxel (Abraxane) kombiniert. Unter 104 Patienten, die auf Wirksamkeit hin evaluiert werden konnten, betrug die Gesamtansprechrate (ORR) 46,2%, mit einer vollständigen Ansprechrate (CR) von 1,0% und einer partiellen Ansprechrate (PR) von 45,2%. Die Kombination wurde gut vertragen. Das mediane Gesamtüberleben betrug 10.9 Monate, aber die Studie erreichte nicht ihr vorgegebenes Ziel einer 30% igen Verringerung der Hazard Ratio.24

Eine separate Phase-II-Studie mit Indoximod in Kombination mit einer Taxan-Chemotherapie (Docetaxel oder Paclitaxel) erreichte ebenfalls nicht den primären Endpunkt einer statistisch signifikanten Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs.8

Es wurden mehrere gutgläubige direkte katalytische Inhibitoren von IDO1 entwickelt. Der Hauptkandidat, Epacadostat, konkurriert mit Tryptophan um die Bindung an die katalytische IDO1-Stelle. In Zusammenarbeit mit Genentech entwickelte NewLink Genetics Navoximod, einen nicht kompetitiven Tryptophan-Inhibitor, der auch ein schwacher Inhibitor von TDO ist.16,23

Bristol-Myers Squibb und Pfizer warfen mit der Entwicklung von Linrodostat (BMS-986205) bzw. PF-06840003 ebenfalls ihre Hüte in den Ring.25,26

Die klinischen Studien zur Epacadostat-Monotherapie waren enttäuschend und zeigten kein objektives Ansprechen.27-29 Studien, die darauf hindeuten, dass die IDO1-Überexpression als Resistenzmechanismus gegen ICIs dienen kann, der auf PD-1 und seinen Liganden PD-L1 abzielt und Synergien zwischen den 2 Therapiearten aufzeigt, dienten als Begründung für die Durchführung klinischer Studien dieser Kombination, die zunächst vielversprechend waren.16

Vielversprechender Doppelakt?

Die Begeisterung für die Kombination von IDO-Inhibitoren mit ICIs begann sich zu entwickeln, nachdem die Ergebnisse einer Studie mit Indoximod plus der Wahl des Prüfarztes für Nivolumab (Opdivo), Pembrolizumab oder Ipilimumab (Yervoy) bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom eine ORR von 55,7% und eine CR-Rate von 18,6% ergaben.30

In der ECHO-202-Studie zeigte Epacadostat in Kombination mit Pembrolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs eine Wirksamkeit über mehrere Tumortypen hinweg. Bei 62 Patienten betrug die ORR 40,3%, einschließlich 8 CRs und 17 PRs. Patienten mit Melanom hatten eine ORR von 55%, und Reaktionen wurden auch bei Patienten mit nicht—kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), Nierenzellkarzinom, Endometriumadenokarzinom, Urothelkarzinom und Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom (HNSCC) beobachtet.1

Die Kombination von Navoximod plus Atezolizumab (Tecentriq) führte in einer klinischen Phase-I-Studie bei 9 % der Patienten zu PRs und bei weiteren 17 % zu einer stabilen Erkrankung.31 In einer Phase-I / II-Studie mit Linrodostat in Kombination mit Nivolumab betrug die ORR bei 27 Patienten mit Immuntherapie-naïvem fortgeschrittenem Blasenkrebs 37%, einschließlich 3 CRs und 7 PRs.32

Auf Basis dieser vielversprechenden Daten gelangten zahlreiche IDO—Inhibitor-ICI-Kombinationen in klinische Phase-III-Studien. Die Zukunft sah rosig aus, bis Incyte die Ergebnisse der ECHO-301-Studie meldete, in der die Kombination von Epacadostat und Pembrolizumab bewertet wurde.

Insgesamt 706 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom erhielten randomisiert entweder die Kombination oder Pembrolizumab plus Placebo. Über ein medianes Follow-up von 12.4 Monate, über alle untersuchten präspezifizierten und Post-hoc-Untergruppen hinweg, gab es keinen signifikanten Unterschied im PFS zwischen den 2 Gruppen (medianes PFS, 4, 7 Monate vs. 4, 9 Monate). Ein unabhängiges Datenüberwachungskomitee empfahl, die Studie abzubrechen, und derzeit sind keine zusätzlichen Wirksamkeitsanalysen geplant.2

Das Scheitern verblüffte die Forschungsgemeinschaft und stellte eine große Hürde für die Entwicklung von IDO-Inhibitoren dar. Dies veranlasste Incyte, die Aufnahme in laufende Zulassungsstudien mit Epacadostat in Kombination mit Pembrolizumab, Nivolumab oder Durvalumab (Imfinzi) einzustellen.3 Bristol- Myers Squibb folgte diesem Beispiel und setzte die Studien mit Linrodostat bei NSCLC und HNSCC aus.4

NewLink Genetics stoppte die Randomisierung von Indigo301, einer Phase-I/II-Studie mit Kombinationen von Indoximod mit Nivolumab oder Pembrolizumab bei fortgeschrittenem Melanom.33 Das Unternehmen verlagerte auch den Fokus für Indoximod weg vom Melanom auf 3 andere Indikationen: rezidivierende pädiatrische Hirntumoren, diffuses intrinsisches Pontingliom und akute myeloische Leukämie (AML).5-7

Das ECHO-301-Versagen war auch der letzte Strohhalm für die Zusammenarbeit zwischen NewLink Genetics und Genentech, die im Mai 2018 beendet wurde.7

Vorwärts gehen

Trotz des Dominoeffekts, der durch ECHO-301 und andere Ausfälle klinischer Studien ausgelöst wurde, ist die Begeisterung für IDO-Inhibitoren nicht vollständig erloschen. Mindestens 8 Wirkstoffe werden in laufenden klinischen Studien untersucht, darunter ausgewählte Studien zu Epacadostat und Indoximod, die noch rekrutiert werden (Tabelle).

Neue Daten aus ersten Indoximod-Studien bei Hirntumoren und AML waren vielversprechend. Unter 29 pädiatrischen Patienten mit fortgeschrittenen Hirntumoren, die an einer laufenden klinischen Phase-I-Studie mit Indoximod in Kombination mit Chemotherapie und Strahlentherapie teilnahmen, betrug das mediane PFS 6,2 Monate, und 9 Patienten setzten die Behandlung zum Zeitpunkt der Datenpräsentation fort.34

In einer laufenden Phase-I-Studie erreichten unter 25 Patienten mit neu diagnostizierter AML, die mit Indoximod und Induktionschemotherapie behandelt wurden und mindestens 1 Dosis Indoximod erhielten, 84% eine Remission, und die Rate des minimalen verbleibenden krankheitsnegativen Status war mit 83% vielversprechend.35

NewLink Genetics entwickelt ein Prodrug von Indoximod, NLG802, und frühe klinische Studienergebnisse wurden im Mai auf dem Immuno-Oncology World Congress in Barcelona, Spanien, vorgestellt. NLG802 zeigte ein tolerierbares Sicherheitsprofil ohne dosislimitierende Toxizitäten in den Ergebnissen einer Phase-I-Studie bei 26 Patienten mit rezidivierenden fortgeschrittenen soliden Tumoren, die auf Chemotherapie oder gezielte Wirkstoffe nicht ansprechen.36

Inzwischen verfolgt Bristol-Myers Squibb Linrodostat in einer Reihe von Tumortypen in mehreren klinischen Studien. Dazu gehört eine Phase-III-Studie, in der 1200 Patienten mit nicht muskelinvasivem Blasenkrebs rekrutiert werden sollen. Die Studie testet neoadjuvantes Gemcitabin, Cisplatin und Nivolumab mit oder ohne Linrodostat, gefolgt von Nivolumab mit oder ohne Linrodostat versus Chemotherapie nach radikaler Zystektomie (NCT03661320).

Linrodostat wird in Kombination mit Nivolumab und Nivolumab plus Ipilimumab bei schätzungsweise 907 Patienten mit fortgeschrittenem Krebs, einschließlich Melanom und NSCLC, untersucht (NCT02658890).

Neue Marktteilnehmer betreten ebenfalls das Feld. Das japanische Unternehmen Kyowa Hakko Kirin und Eli Lilly entwickeln IDO-Inhibitoren mit einem neuartigen Wirkmechanismus. Da viele herkömmliche IDO-Inhibitoren strukturelle Ähnlichkeit mit Tryptophan aufweisen, können sie AhR stromabwärts von IDO aktivieren. Dies kann die positive Rückkopplungsaktivierung von IDO auslösen, was möglicherweise die Auswirkungen der IDO-Hemmung beeinträchtigt.14 Die neuen IDO-Inhibitoren zielen auf die Apo-Form von IDO1 ab, der Häm fehlt, und vermeiden Berichten zufolge unbeabsichtigten AhR-Agonismus.10-12

Darüber hinaus erforschen mehrere Pharmaunternehmen wirksamere duale IDO / TDO-Inhibitoren, wobei HTI-1090 als erstes in klinische Studien aufgenommen wurde.

Wenn AhR schließlich der wichtigste nachgeschaltete Effektor in Bezug auf die Rolle von IDO bei der Krebsimmunsuppression ist, wie einige Forscher vermuten, könnte die Hemmung dieses Proteins auch eine signifikante Wirksamkeit gegen Krebs haben.16 Ein AhR-inhibierendes Mittel, BAY2416964, wurde kürzlich in klinische First-in-Human-Tests bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren aufgenommen (NCT04069026).

Der erste nachgeschaltete Mediator dieser immunsuppressiven Rolle, der identifiziert werden konnte, war die Aktivierung von GCN2, aber die Bedeutung der AhR- und mTOR-Signalwege ist auch in jüngerer Zeit ans Licht gekommen. Die Jury ist sich noch nicht sicher, welcher Weg in dieser Hinsicht am wichtigsten ist, und es kann sein, dass Effektorwege bei verschiedenen Tumortypen unterschiedlich wichtig sind.9,16,17,18,23

Diese Bemühungen deuten darauf hin, dass die Geschichte des IDO-Pfades noch lange nicht vorbei ist.

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