Udvikling af IDO-hæmmer viser nye tegn på liv på tværs af tumortyper

i den igangværende søgning efter nye immunterapier, der kan konkurrere med eller overgå effektiviteten af immunkontrolinhibitorer (ICIs), lægemidler rettet mod IDO1—et nøglesym i tryptofanmetabolisme—har været et stort fokus i de senere år.

Lead kandidat epacadostat syntes at tilbyde et betydeligt potentiale i kombination med PD-1—målretning ici Pembrolisumab (Keytruda), og Incyte Corporation avancerede regimen hurtigt i kliniske fase III-forsøg.1

andre farmaceutiske virksomheder dykkede også ind i marken. En anden immunterapi-succeshistorie syntes nært forestående, indtil Echo-301-forsøgets fiasko testede kombinationen af epacadostat og pembrolisumab2 sendte chokbølger gennem marken.

efter disse negative resultater tog Incyte en slegge til sit IDO-hæmmerprogram og stoppede tilmelding på tværs af en række igangværende pivotale forsøg.3 angsten spredte sig. Bristol – Myers foretog en fuldstændig revision af sit IDO-hæmmerprogram,4-6, og det var det sidste søm i kisten for et foreløbigt IDO-samarbejde mellem Genentech og Nylink Genetics, en alliance, der havde lidt sine egne tilbageslag i de senere år.7,8

Echo-301-forsøget kan tjene som en advarsel mod at haste ind i utilstrækkeligt planlagt klinisk test af et middel med begrænsede og suboptimale prækliniske data. Nogle efterforskere har hævdet, at disse advarsler bør overvejes “når man vejer konsekvenserne af dette ene forsøg mod det samlede potentiale” af midler, der hæmmer IDO og TDO, et andet tryptofan-kataboliserende middel. Det hurtige tempo i klinisk udvikling kan være kommet på bekostning af en grundig forståelse af denne meget komplekse vej og dens nuancerede rolle i kræftudvikling.9

disse vanskeligheder har imidlertid ikke afskrækket nye deltagere i marken. Flere virksomheder udvikler IDO1-hæmmere med en ny virkningsmekanisme.10-12

Dobbelthæmmere af IDO1 og TDO er også under udvikling for at imødegå funktionel redundans mellem disse tegn, en potentiel resistensmekanisme mod IDO1-inhibering. Andre undersøgelser undersøger alternative måder at målrette mod den bredere vej til tryptophanmetabolisme, som IDO1 regulerer.9

figur. IDO1 ‘ s rolle i Tumormikromiljøet17 (Klik for større billede)

udnyttelse af en essentiel aminosyre

Tryptophan er den sjældneste af de essentielle aminosyrer—dem, der skal erhverves gennem kosten—og som sådan er dens metabolisme stramt reguleret.13 flere biokemiske veje er involveret i tryptophan-nedbrydning, men kynurenin-vejen (KYN) dominerer og omdanner tryptophan til biologisk aktive metabolitter, herunder den eponymous KYN.13-17

det hastighedsbegrænsende trin i denne vej involverer flere hæmholdige metalloensymer: IDO1 eller indoleamin 2,3-dioksygenase 1; den nært beslægtede IDO2; og TDO eller tryptophan 2,3-dioksygenase. Alle 3 katalyserer den samme reaktion, men i forskellige vævstyper. TDO er mest udtrykt i leveren og er den største mediator af hepatisk tryptophan metabolisme. IDO1 har et bredere udtryksområde end TDO og IDO2 og genkender andre indolholdige substrater udover tryptophan. IDO2 er også meget mindre godt undersøgt end de andre.13-18

Ido-og TDO-ekspression reguleres af en række ernæringsmæssige og inflammatoriske signaler. TDO kan aktiveres af tryptophan, kolesterol, prostaglandin E2 og andre, mens regulatorer af IDO-aktivitet inkluderer interferon gamma, interleukin 6 og tumornekrosefaktor alfa.13-17

IDO-medieret tryptophan-depletion har 3 store nedstrømseffekter. For det første aktiverer den general control nonderepressible 2 (GCN2), en serin/threoninkinase, der registrerer aminosyremangel og phosphorylerer eukaryot translationsinitieringsfaktor 2 alfa, hvilket fører til reduceret proteinproduktion og inducerende apoptose af effektor T (Teff) celler.13-17

for det andet hæmmer IDO-medieret tryptophanmetabolisme en master regulator af metabolisme, mTOR, som føder ind i et netværk af aminosyresensorer, hvilket indikerer til cellen, at den tilgængelige forsyning af tryptophan er lav. For det tredje og sidst aktiverer den arylcarbonhydridreceptoren (AhR), en transkriptionsfaktor, der styrer funktionen af en overflod af immunceller. Tilføjelse til kompleksiteten kan AhR selv aktivere IDO1, både direkte og indirekte, etablering af en positiv regulatorisk feedback loop13-17 (Figur17).

idos immunsuppressive rolle

øget tryptophanmetabolisme i avancerede kræftformer blev først bemærket i 1950 ‘ erne,19 Men dette forblev en relativt uklar observation, indtil IDO var knyttet til immunsuppression, hvilket antydede, at kræftceller kaprede denne immunsuppressive aktivitet for at undgå immunpåvisning.13,18

IDO1 overekspression er nu blevet observeret på tværs af mange tumortyper.20,21 det har vist sig at være under kontrol af BIN1, et tumorundertrykkende protein, der almindeligvis dæmpes i kræft, hvilket afslører en af mekanismerne for øget IDO1-ekspression i tumorer.13,17

desuden udtrykkes IDO1 ikke kun af kræftceller, men også af stromale, endotel-og immunceller i tumormikromiljøet. IDO2 og TDO har også vist sig at være overudtrykt i nogle kræftformer, og IDO1 og TDO kan co-udtrykkes i en betydelig andel af tumorer.9,13,22

IDO1-ekspression har forskellige virkninger på forskellige immunceller, herunder blokering af aktivering af Teff-celler, stimulering af aktivering af regulatoriske T-celler og hæmning af naturlig dræbercellefunktion ud over at fremme differentieringen af tolerogene dendritiske celler og aktivering og udvidelse af myeloidafledte suppressorceller. Samlet set fremmer dette et stærkt immunsuppressivt lokalt miljø.15,16,18

tabel. IDO-hæmmere i klinisk udvikling (Klik for større billede)

udvikling ramper op

Indoksim blev den første IDO-hæmmer, der gennemgik klinisk test.

i et fase II-studie med 135 patienter med metastatisk pancreascancer blev indoksim kombineret med gemcitabin og nab-paclitaksel (Abraksan). Blandt 104 patienter, der kunne evalueres for effekt, var den samlede responsrate (ORR) 46,2% med en komplet responsrate (CR) på 1,0% og en partiel responsrate (PR) på 45,2%. Kombinationen blev godt tolereret. Den gennemsnitlige samlede overlevelse var 10.9 måneder, men undersøgelsen opfyldte ikke sit forudbestemte mål om en 30% reduktion i fareforhold.24

et separat fase II-forsøg med indoksim i kombination med taksankemoterapi (docetaksel eller paclitaksel) opfyldte heller ikke dets primære endepunkt med statistisk signifikant forbedring i progressionsfri overlevelse (PFS) hos patienter med metastatisk brystkræft.8

flere bona fide direkte katalytiske hæmmere af IDO1 er blevet udviklet. Den ledende kandidat, epacadostat, konkurrerer med tryptophan om binding til IDO1 katalytisk sted. I samarbejde med Genentech udviklede Nylink genetik navoksimod, en tryptophan noncompetitive inhibitor, der også er en svag hæmmer af TDO.16,23

Bristol-Myers og Pfisser kastede også deres hatte ind i ringen med udviklingen af linrodostat (BMS-986205) og PF-06840003.25,26

kliniske forsøg med epacadostat monoterapi var skuffende uden objektive responser.27-29 undersøgelser, der tyder på, at IDO1-overekspression kan tjene som en mekanisme for resistens over for iCIS, der er målrettet mod PD-1 og dens ligand PD-L1 og demonstrerer synergi mellem de 2 typer terapi, tjente som begrundelse for at forfølge kliniske forsøg med denne kombination, som oprindeligt viste stort løfte.16

Lovende Dobbelt Handling?

entusiasmen for at kombinere IDO-hæmmere med ICIs begyndte at opbygges efter fund fra et studie med investigators valg af nivolumab (Opdivo), pembrolisumab eller ipilimumab (Yervoy) hos patienter med fremskredent melanom frembragte en ORR på 55,7% og en CR-rate på 18,6%.30

i ECHO-202-studiet viste epacadostat kombineret med pembrolisumab effekt på tværs af flere tumortyper hos patienter med fremskreden cancer. Blandt 62 patienter var ORR 40,3%, inklusive 8 CRs og 17 PRs. Patienter med melanom havde en ORR på 55%, og respons blev også set hos patienter med ikke—småcellet lungekræft (NSCLC), nyrecellekarcinom, endometrial adenocarcinom, urotelkarcinom og pladecellecarcinom i hoved og hals (HNSCC).1

kombinationen af navoksim plus atesolimab fremkaldte PRs hos 9% af patienterne og stabil sygdom hos yderligere 17% i et klinisk fase i-forsøg.31 i et fase I/II-forsøg med linrodostat i kombination med nivolumab var ORR blandt 27 patienter med immunterapi-na-karrusel Fremskreden blærekræft 37%, inklusive 3 CRs og 7 PRs.32

på grundlag af disse lovende data avancerede adskillige Ido—hæmmer-ici-kombinationer til fase III kliniske forsøg. Fremtiden så rosenrød ud, indtil Incyte rapporterede resultaterne fra Echo-301-forsøget, som vurderede kombinationen af epacadostat og pembrolisumab.

i alt 706 patienter med fremskredent melanom blev tilfældigt tildelt enten kombinationen eller placebo. Over en median opfølgning på 12.4 måneder på tværs af alle undersøgte præspecificerede og post hoc-undergrupper var der ingen signifikant forskel i PFS mellem de 2 grupper (median PFS, henholdsvis 4,7 måneder versus 4,9 måneder). Et uafhængigt dataovervågningsudvalg anbefalede, at undersøgelsen blev stoppet, og der er ikke planlagt yderligere effektivitetsanalyser på nuværende tidspunkt.2

fejlen bedøvede forskningsmiljøet og kastede en stor vejspærring til IDO-hæmmerudvikling. Det fik Incyte til at stoppe tilmeldingen i igangværende pivotale forsøg med epacadostat parret med pembrolisumab, nivolumab eller durvalumab.3 Bristol-Myers fulgte trop og suspenderede forsøg med linrodostat i NSCLC og HNSCC.4

Nylink genetik stoppede randomiseringsdelen af Indigo301, et fase I/II-studie, der involverede kombinationer af indoksim med nivolumab eller pembrolisumab i fremskredent melanom.33 virksomheden flyttede også fokus for indoksim væk fra melanom til 3 andre indikationer: tilbagevendende pædiatriske hjernetumorer, diffus iboende pontingliom og akut myeloid leukæmi (AML).5-7

Echo-301-fejlen var også det sidste halm for samarbejdet mellem Nylink genetik og Genentech, som blev afsluttet i Maj 2018.7

fremad

på trods af dominoeffekten udløst af ECHO-301 og andre kliniske forsøgsfejl, er entusiasmen for IDO-hæmmere ikke blevet helt slukket. Mindst 8 stoffer er under undersøgelse i igangværende kliniske forsøg, herunder udvalgte undersøgelser af epacadostat og indoksim, der stadig rekrutterer (tabel).

nye data fra indledende undersøgelser af hjernetumorer og AML har været lovende. Blandt 29 pædiatriske patienter med avancerede hjernetumorer, der deltog i et igangværende fase i klinisk forsøg med indoksim kombineret med kemoterapi og strålebehandling, var median PFS 6,2 måneder, og 9 patienter fortsatte behandlingen på tidspunktet for datapræsentation.34

i et igangværende fase i—forsøg blandt 25 patienter med nydiagnosticeret AML behandlet med indoksim og induktionskemoterapi, som fik mindst 1 dosis indoksim, opnåede 84% remission, og frekvensen af minimal restsygdom-negativ status var lovende ved 83%.35

Nylink genetik udvikler et prodrug af indoksim, NLG802, og tidlige kliniske forsøgsresultater blev præsenteret i Maj på Immuno-Oncology verdenskongres i Barcelona, Spanien. NLG802 udviste en tolerabel sikkerhedsprofil uden dosisbegrænsende toksiciteter i fund fra en fase i-undersøgelse hos 26 patienter med tilbagevendende avancerede faste tumorer, der er refraktære over for kemoterapi eller målrettede stoffer.36

i mellemtiden forfølger Bristol-Myers Linrodostat på tværs af en række tumortyper i flere kliniske forsøg. Disse inkluderer et fase III-forsøg, der søger at rekruttere 1200 patienter med ikke—muskelinvasiv blærekræft. Undersøgelsen tester neoadjuvant gemcitabin, cisplatin og nivolumab med eller uden linrodostat efterfulgt af nivolumab med eller uden linrodostat versus kemoterapi efter radikal cystektomi (NCT03661320).

Linrodostat evalueres i kombination med nivolumab og nivolumab plus ipilimumab hos anslået 907 patienter med fremskreden kræft, herunder melanom og NSCLC (NCT02658890).

nye deltagere kommer også ind i feltet. Hakko Kirin, et japansk firma, og Eli Lilly udvikler begge IDO-hæmmere med en ny virkningsmekanisme. Da mange konventionelle IDO-hæmmere har strukturel lighed med tryptophan, kan de aktivere AhR nedstrøms for IDO. Dette kan udløse den positive feedbackaktivering af IDO, hvilket potentielt forvirrer virkningerne af IDO-hæmning.14 de nye IDO-hæmmere retter sig mod apo-formen af IDO1, som mangler hæm, og angiveligt undgår utilsigtet AhR-agonisme.10-12

derudover undersøger flere farmaceutiske virksomheder mere potente dobbelt IDO/TDO-hæmmere, hvor HTI-1090 er den første, der går ind i kliniske forsøg.

endelig, hvis AhR er den vigtigste nedstrøms effektor med hensyn til idos rolle i kræft immunsuppression, som nogle efterforskere har mistanke om, kan hæmning af dette protein også have betydelig anticancereffektivitet.16 et AhR-hæmmende middel, BAY2416964, gik for nylig ind i første-i-humane kliniske test hos patienter med avancerede solide tumorer (NCT04069026).

den første nedstrøms mediator af denne immunsuppressive rolle, der blev identificeret, var aktivering af GCN2, men vigtigheden af AhR-og mTOR-veje er også kommet frem for nylig. Juryen er stadig ude på hvilken vej der er vigtigst i denne henseende, og det kan være, at effektorveje har forskellige grader af betydning i forskellige tumortyper.9,16,17,18,23

disse bestræbelser tyder på, at IDO-vejhistorien langt fra er forbi.

1. Mitchell TC, Hamid O, Smith DC, et al. Patienter med fremskredne solide tumorer: fase I er resultatet af et åbent fase I/II-forsøg med flere Centre (ECHO-202/KEYNOTE-037). J Clin Oncol. 2018;36(32):3223-3230. doi: 10.1200 / jco.2018.78.9602.
2. lang GV, Dummer R, Hamid O, et al. Hos patienter med inoperabelt eller metastatisk melanom (ECHO-301/KEYNOTE-252): et randomiseret, dobbeltblindet fase 3-studie. Lancet Oncol. 2019;20(8):1083-1097. doi: 10.1016 / s1470-2045(19)30274-8.
3. Incyte rapporter 2018 første kvartal finansielle resultater og opdateringer på centrale kliniske programmer . Bøger fra Incyte Corporation; Kan 1, 2018. businesswire.com/news/home/20180501005394/en/Incyte-Reports-2018-First-Quarter-Financial-Results-Updates. adgang til 4. September 2019.
4. Taylor NP. Bristol – Myers Drops fase 3 forsøg på $ 800m IDO stof. Fierce Biotech hjemmeside. fiercebiotech.com/biotech/bristol-myers-drops-phase-3-trials-800m-ido-drug. offentliggjort 1. maj 2018. Adgang Til 4. Oktober 2019.
5. Nylink genetik annoncerer gennemgang af kliniske programmer . Ames, IA: Nylink Genetics Corporation; 6.April 2018. investorer.linkp.com/nyheder-udgivelser/nyheder-release-detaljer / nylink-genetik-annoncerer-anmeldelse-klinisk-programmer. Adgang Til 4. September 2019.
6. Nylink genetik annoncerer klinisk plan, rapporterer andet kvartal 2018 økonomiske resultater og reviderer kontantvejledning . Ames, IA: Nylink Genetics Corporation; 31. juli 2019. investors.linkp.com/news-releases/news-release-details/newlink-genetics-announces-clinical-plan-reports-second-quarter. adgang til 4. September 2019.
7. Genentech afslutter Ido-hæmmerpartnerskab med Nylink. Genteknologi og Bioteknologi nyheder hjemmeside. genengnyheder.com / emner / translationel medicin / genentech-afslutter-ido-hæmmer-partnerskab-med-nylink/. Udgivet 15.Maj 2018. Adgang Til 4. September 2019.
8. resultater fra klinisk forsøg med indoksim plus kemoterapi til patienter med metastatisk brystkræft . Ames, IA: Nylink Genetics Corporation; 2. juni 2017. investors.linkp.com/index.php/news-releases/news-release-details/results-clinical-trial-indoximod-plus-chemotherapy-patients. adgang til 4. September 2019.
9. Muller AJ, Manfredi MG, Sakharia Y, Prendergast GC. Inhibering af IDO-veje til behandling af kræft: erfaringer fra Echo-301 trial og videre. Sem Immunopathol. 2019;41(1):41-48. doi: 10.1007 / s00281-018-0702-0.
10. Dorsey FC, Benhadji KA, Sams LL, et al. Abstrakt 5245: identifikation og karakterisering af IDO1-hæmmeren LY3381916. Kræft Res. 2018; 78 (suppl 13; abstr 5245). doi: 10.1158 / 1538-7445. Am2018-5245.
11. Nelp MT, Kates PA, Hunt JT, et al. Immunmodulerende indoleamin 2,3-dioksygenase hæmmes effektivt ved at målrette sin apo-form. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018; 115 (13): 3249-3254. doi: 10.1073 / pnas.1719190115.
12. Yap TA, Sahebjam S, Hong DS, et al. Første-i-humane undersøgelse af KHK2455, en langtidsvirkende, potent og selektiv indoleamin 2,3-dioksygenase 1 (IDO-1) hæmmer, i kombination med mogamulisumab (moga), et anti-CCR4 monoklonalt antistof, hos patienter (pts) med avancerede faste tumorer. J Clin Oncol. 2018; 36 (suppl 15; abstr 3040). doi: 10.1200 / JCO.2018.36. 15_suppl.3040.
13. Prendergast GC, Malakovskij, Mondal A, et al. Indoleamin 2,3-dioksygenase og dets terapeutiske hæmning i cancer. Int Rev Celle Mol Biol. 2018;336:175-203. doi: 10.1016 / bs.ircmb.2017.07.004.
14. G J. begrænsninger og off-target virkninger af tryptophan-relaterede IDO-hæmmere i cancerbehandling. Front Immunol. 2019;10:1801. doi: 10.3389 / fimmu.2019.01801.
15. horny L, Dobos N, konc G, et al. Indoleamin-2,3-dioksygenasens rolle i kræftudvikling, diagnostik og terapi. Front Immunol. 2018;9:151. doi: 10.3389 / fimmu.2018.00151.
16. Labadie BV, Bao R, Luke JJ. Reimagining Ido-vejinhibering i cancerimmunterapi via nedstrøms fokus på tryptophan-kynurenin-aryl-carbonhydridaksen. Clin Cancer Res. 2019;25 (5):1462-1471. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-18-2882.
17. Liu M, L, et al. Målretning mod IDO1-vejen i kræft: fra bænk til seng. J Hematol Oncol. 2018;11(1):100. doi: 10.1186 / s13045-018-0644-y.
18. Cheong JE, Sun L. målretning mod IDO1 / TDO2-KYN-AhR – vejen til kræftimmunterapi-udfordringer og muligheder. Tendenser Pharmacol Sci. 2018;39(3):307-325. doi: 10.1016 / j. tips.2017.11.007.
19. 1boyland E, Thomas DC. Metabolismen af tryptophan. 2. metabolismen af tryptophan hos patienter, der lider af blærekræft. Biochem J. 1956; 64 (3): 578-582. doi: 10.1042 / bj0640578.
20. TH, van Baren N, Pilotte L, et al. Omfattende profilering af ekspressionen af indoleamin 2,3-dioksygenase 1-proteinet i normale og tumorale humane væv. Cancer Immunol Res. 2015;3 (2): 161-172. doi: 10.1158 / 2326-6066.Cir-14-0137.
21. L Larsb S, K Larsnigsrainer A, Sieker D, et al. IDO1 og IDO2 udtrykkes i humane tumorer: levo – men ikke dekstro-1-methyltryptophan hæmmer tryptophankatabolisme. Kræft Immunol Immunother. 2009;58(1):153-157. doi: 10.1007 / s00262-008-0513-6.
22. Pilotte L, Larrieu P, Stroobant V, et al. Reversering af tumorimmunresistens ved hæmning af tryptophan 2,3-dioksygenase. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012; 109 (7): 2497-2502. doi: 10.1073 / pnas.1113873109.
23. Prendergast GC, Mondal A, Dey s, et al. Inflammatorisk omprogrammering med IDO1-hæmmere: drejning af immunologisk ikke-reagerende ‘kolde’ tumorer ‘varme’. Tendenser Kræft. 2018;4(1):38-58. doi: 10.1016 / j. trecan.2017.11.005.
24. Bahary N, Vang-Gillam A, Haraldsdottir S, et al. Fase 2-forsøg med Ido-hæmmeren indoksimod plus gemcitabin/nab-paclitaksel til behandling af patienter med metastatisk pancreascancer. J Clin Oncol. 2018; 36 (suppl 15; abstr 4015). doi: 10.1200 / JCO.2018.36. 15_suppl.4015.
25. Siu LL, Gelmon K, Chu et al. Abstrakt ct116: BMS-986205, en optimeret indoleamin 2,3-dioksygenase 1 (IDO1) hæmmer, tolereres godt med potent farmakodynamisk (PD) aktivitet, alene og i kombination med nivolumab (nivo) i avancerede kræftformer i et fase 1/2a forsøg. Kræft Res. 2017; 77 (suppl 13; abstr CT116). doi: 10.1158 / 1538-7445. AM2017-ct116.
26. Crosignani s, Bingham P, Bottemanne P, et al. Opdagelse af en ny og selektiv indoleamin 2,3-dioksygenase(IDO-1) hæmmer 3-(5-fluor-1h-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-Dion (EOS200271/PF-06840003) og dets karakterisering som en potentiel klinisk kandidat. J Med Chem. 2017;60(23):9617-9629. doi: 10.1021 / acs.jmedchem.7b00974.
27. Beatty GL, PJ, Clark J, et al. Første-i-humane fase i-studie af den orale inhibitor af indoleamin 2,3-dioksygenase-1 epacadostat (INCB024360) hos patienter med fremskredne solide maligniteter. Clin Cancer Res. 2017; 23 (13): 3269-3276. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-16-2272.
28. Komrokji RS, vi S, Maillou, et al. En fase II-undersøgelse til bestemmelse af sikkerheden og effekten af den orale hæmmer af INDOLEAMIN 2,3-DIOKSYGENASE (IDO) INCB024360 hos patienter med myelodysplastiske syndromer. Clin Lymfom Myelom Leuk. 2019;19(3):157-161. doi: 10.1016 / j. clml.2018.12.005.
29. Kristeleit R, Davidenko I, Shirinkin V, et al. Et randomiseret, åbent fase 2-studie af IDO1-hæmmeren epacadostat (INCB024360) som behandling mod biokemisk recidiverende (CA-125 recidiv) – only epitelial ovariecancer, primær peritoneal carcinom eller æggeledercancer. Gynecol Oncol. 2017;146(3):484-490. doi: 10.1016 / j. ygyno.2017.07.005.
30. Sakharia Y, Rikse O, afdeling JH, et al. Fase 2-forsøg med Ido-vejinhibitoren indoksim plus kontrolpunkthæmning til behandling af patienter med avanceret melanom. J Clin Oncol. 2018; 36 (suppl 15; abstr 9512). doi: 10.1200 / JCO.2018.36. 15_suppl.9512.
31. Jung KH, LoRusso P, Burris H, et al. Fase i-undersøgelse af indoleamin 2,3-dioksygenase 1 (IDO1) hæmmer navoksimod (GDC-0919) administreret med PD-L1-hæmmer i avancerede faste tumorer. Clin Cancer Res. 2019; 25 (11): 3220-3228. doi: 10.1158 / 1078-0432.Ccr-18-2740.
32. Luke JJ, Tabernero J, Joshua A, et al. BMS-986205, en indoleamin 2, 3-dioksygenase 1-hæmmer (IDO1i) i kombination med nivolumab (nivo): opdateret sikkerhed på tværs af alle tumorkohorter og effekt ved avanceret blærekræft (advBC). J Clin Oncol. 2019; 37 (suppl 7; abstr 358). doi: 10.1200 / JCO.2019.37. 7_suppl.358.
33. Nylink genetik annoncerer indledende fase 1-data med indoksim plus stråling og kemoterapi til pædiatriske patienter med diffus iboende pontingliom (DIPG) præsenteret under AACR-plenum . Ames, Danmark: Nylink Genetics Corporation; 15.April 2018. investors.linkp.com/news-releases/news-release-details/newlink-genetics-announces-initial-phase-1-data-indoximod-plus. adgang til 23. oktober 2019.
34. Johnson TS, Aguilera D, Al-Basheer A, et al. Abstrakt CT004: frontlinjebehandling af DIPG ved hjælp af IDO-vejinhibitoren indoksim i kombination med stråling og kemoterapi. Kræft Res. 2018; 78 (suppl 13; abstr CT004). doi: 10.1158 / 1538-7445. AM2018-ct004.
35. Emadi a, Duong VH, Pantin J, et al. Indoksim kombineret med standard induktionskemoterapi tolereres godt og inducerer en høj grad af fuldstændig remission med MRD-negativitet hos patienter med nydiagnosticeret AML: resultater fra et fase 1-Forsøg. Blod. 2018; 132 (Suppl 1):332-332. doi: 10.1182 / blod-2018-99-117433.
36. George TJ, Vang-Gillam A, Park H, et al. Et klinisk fase 1-Forsøg med NLG802, et prodrug af indoksim med forbedrede phamracokinetiske egenskaber. Plakat præsenteret på: Immuno-Oncology verdenskongres; 23. -24. maj 2019; Barcelona, Spanien. Abstrakt 188. investors.linkp.com/static-files/3de2ceab-6607-4283-8ea9-5632f043d52f.