Odporový Index Je ukazatel Funkce Ledvin, Patologie, Prognóza, a Reakce na Steroidní Terapie u Chronického Onemocnění Ledvin u Pacientů

Abstrakt

zhodnotit význam renální odporový index (RI) jako neinvazivní marker renální histologické poškození a prognostický ukazatel, jsme se zabývali tím, RI Doppler ultrasonografie v 202 chronické onemocnění ledvin (CKD) u pacientů, kteří podstoupili renální biopsie. RI zvýšil jako CKD fáze pokročila a koreluje s věkem, systolický krevní tlak, odhadované glomerulární filtrace (eGFR), a ledvin, histologické změny, včetně glomeruloskleróza, arteriolosclerosis, a tubulointersticiální poškození. Prognostické hodnocení s mediánem follow-up období 38,5 měsících ukázala, že u pacientů s (vysoká RI skupiny ) měli významně horší renální přežití než ty, s (normální RI group, ) a (high-normální RI skupiny ). Pacienti ve skupině s vysokou normální RI vykazovali dobrou odpověď na steroidy. Ve skupině s vysokou RI však steroidní terapie významně nezlepšila přežití ledvin. Ze studovaných klinických indexů, , hypertenze, proteinurie, a nízká eGFR při diagnóze byly nezávislé rizikové faktory pro zhoršení renální dysfunkce. Závěrem lze říci, že RI u pacientů s CKD byla považována za marker renálních funkcí, histologického poškození a renální prognózy a možného determinantu indikace pro steroidy.

1. Úvod

chronické onemocnění ledvin (CKD) je známým rizikovým faktorem pro konečné stadium onemocnění ledvin (ESRD) a kardiovaskulární onemocnění. Včasná detekce a adekvátní terapeutická rozhodnutí jsou nezbytná pro lékařskou péči o CKD. Dopplerova ultrasonografie je neinvazivní metoda široce používaná v klinické praxi u pacientů s CKD. Dokáže detekovat nejen renální makroabnormality, ale také změny renální vaskulatury a průtoku krve. Odporový index (RI) se běžně používá jako index intrarenální arteriální rezistence. RI se zvyšuje u různých onemocnění ledvin a předchozí studie prokázaly souvislost RI s funkcí ledvin a prognózou pacienta . V klinickém prostředí se někdy setkáváme s pacienty se zvýšenou RI, což naznačuje špatnou odpověď na steroidní terapii a progresi k ESRD. Pokud však víme, zda zvýšená RI ovlivňuje reakci na steroidy, zůstává neznámá. Kromě toho nebyly dosud objasněny účinky mírně zvýšené RI v normálních mezích na prognózu ledvin.

vztah mezi histologickými změnami ledvin a RI byl již dříve zkoumán. Bylo hlášeno , že glomeruloskleróza (GS), tubulointersticiální (TI) poškození a vaskulární léze korelují se zvýšením RI. Nicméně, výsledky nebyly vždy konzistentní , a protože minulé studie týkající se renální histologie často zkoumány malé populace, které nebyly studovány u pacientů ze všech stadiích CKD, a sdružení mezi RI a ledvin, histologické změny, pokud jde o jejich lokalizace a závažnosti nebyly dostatečně objasněny.

Této studie bylo zhodnotit význam RI jako neinvazivní marker renální histologické poškození, a také na studium vlivu zvýšené RI na renální prognózu a schopnost reagovat na steroidní terapii za účelem určení, zda je užitečné při vytváření terapeutické rozhodování v klinické péči pacientů s chronickým renálním onemocněním.

2. Pacienti a metody

2.1. Pacienti a klinické hodnocení

bylo vyšetřeno celkem 202 po sobě jdoucích japonských pacientů s CKD diagnostikovaných renální biopsií od prosince 2001 do března 2010 na našem oddělení. CKD diagnostických kritérií byly na základě pokynů navržené Onemocnění Ledvin Výsledky Quality Initiative (K/DOQI) z National Kidney Foundation (2002) a klasifikace jsou následující: stupeň 1, odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) > 90; stupeň 2, eGFR = 60-89; fáze 3, eGFR = 30-59; fáze 4, eGFR = 15-29; a stage 5, eGFR < 15 nebo dialýza. eGFR (mL/min/1, 73 m2) = 194 × -1, 094 × (věk) -0, 287 (×0, 739, pokud žena) . U každého pacienta byl zaznamenán věk, pohlaví, systolický krevní tlak, močový protein, hladina kreatininu v séru a eGFR při renální biopsii. Studie byla provedena v souladu s Helsinskou Deklarací, a písemný informovaný souhlas byl získán od všech pacientů s schválení Výzkumu Etickou komisí University of Tokyo Nemocnice (ne. 1807).

2.2. Ultrasonografické měření

ultrazvukové testování bylo provedeno den před renální biopsií stejným operátorem (a. t.) u všech pacientů. Na snímcích s maximální dlouhou osou byl měřen největší průměr a šířka každé ledviny, obvykle v náchylné poloze. Oblast renální kůry byla vypočtena pomocí následujícího vzorce: oblast renální kůry (cm2)=, kde = délka ledvin (cm), = šířka ledvin (cm), = délka centrálního komplexu ozvěny (cm) a = šířka komplexu centrální ozvěny (cm). Na SONOS5500 (Agilent Technologies, CA, USA) nebo NemioXG (Toshiba Medical Systems, Tochigi, Japonsko) ultrazvukové přístroje a 3,5 MHz sonda byla použita k získání snímků pro RI měření. U každého pacienta, RI na interlobulární nebo obloukovité tepny v blízkosti hranice centrální echo komplexu byla měřena třikrát v horní, střední a dolní část ledvin v poloze na zádech a byl v průměru pro každou ledvinu. Pro analýzu byla použita průměrná hodnota RI obou ledvin. Normální rozsah RI je 0,5-0,7 .

2.3. Histologické hodnocení

vzorky biopsie ledvin byly hodnoceny na závažnost poškození GS, arteriolosklerózy (AS) a TI na základě pětistupňových bodovacích systémů . Ve zkratce, GS a TAK výsledky byly vyhodnoceny v periodické acid-Schiff (PAS) obarvené řezy, a GS skóre byla definována takto: 0, normální GS; 1, matice expanze nebo GS < 25%; 2, GS = 26%-50%; 3, GS = 51%-75%; a 4, GS > 75%. JAKO skóre byla definována takto: 0, normální; 1, mediální ztluštění; 2, segmentové hyalinóza; 3, globální hyalinóza; a 4, luminální okluze s trombu nebo infiltrující buňky. TI skóre bylo hodnoceno v azan – nebo pravidelné kyseliny-silver methenamine (PAM-) obarvené řezy a je definována takto: 0, normální; 1, mírná fibróza kolem cév; 2, mírná fibróza kolem tubulů; 3, mírná fibróza s tubulární odlitky nebo tubulární poškození; a 4, těžká fibróza s buněčnou infiltrací. Průměrné skóre celé oblasti vzorku biopsie bylo vypočteno pro každou histologickou složku u každého pacienta.

2.4. Prognostické hodnocení

renální prognóza byla hodnocena kombinovaným cílovým parametrem buď zdvojnásobení sérové hladiny Cr nebo ESRD vyžadující pravidelnou dialýzu. Sledování bylo přerušeno, když byla nutná pravidelná dialýza z důvodu poklesu funkce ledvin.

2.5. Statistická analýza

všechna data jsou zobrazena jako průměr ± standardní chyba průměru (SEM). Krabicové grafy ukazují minimum vzorku; dolní, střední a horní kvartily; a maximální vzorek. Korelace mezi proměnnými byly hodnoceny Spearmanovým Rank correlation testem. Srovnání mezi oběma skupinami byla založena na oboustranných t-testech a případně na-testu. Pro srovnání proměnných mezi různými skupinami RI byl proveden Kruskal-Wallisův test pomocí postupu Steel-Dwass. Dopad klinických a histologických faktorů na ultrasonografická měření byl hodnocen postupnou vícerozměrnou regresní analýzou. Účinnosti prognostických faktorů byla zkoumána pomocí Coxova proporčního modelu rizika, a cut-off hodnoty pro každou proměnnou byla stanovena citlivost a specificita získaná z přijímače provozní charakteristické křivky. Porovnání přežití z cílového parametru bylo provedeno Kaplan-Meierovou analýzou a log-rank testem. Hodnota <0,05 byla považována za statisticky významnou.

3. Výsledky

3.1. Klinické pozadí pacientů

renální biopsií bylo diagnostikováno celkem 202 pacientů s chronickým onemocněním ledvin. Jednalo se 81 pacientů s IgA nefropatií, 26 s fokální segmentální glomerulosklerózu (FSGS), 24 s membranózní nefropatie, 24 s minimální změna onemocnění, 10 s diabetická nefroskleróza, 10 s crescentic glomerulonefritida, 5 s hypertenzní nefroskleróza, 5 s lupus nephritis, 4 s intersticiální nefritida, 3 s amyloidóza, 3 s hereditární nefritida, 3 s transplantace krvetvorných kmenových buněk-související nefropatie, 2 s postinfectious akutní glomerulonefritida, a 2 s membranoproliferative glomerulonefritidy. Tam bylo 110 mužských a 92 pacientek s průměrným věkem (rozmezí 16-84) let a průměrný systolický krevní tlak, mmHg, bílkovina v moči úrovni g/gCr, sérum Čr úroveň mg/dL, eGFR mL/min/1,73 m2, a RI . Tam bylo 33 pacientů s CKD stádium 1, 75 s, stupeň 2, 64 s 3. fáze 20 fáze 4 a 10 s fázi 5.

3.2. Ultrazvukové Měření Ledvin Velikostí

renální délka byla významně menší u pacientů s CKD stádium 5, než v těch s CKD stupně 1 nebo 2 (Obrázek 1). Ve stádiích 1 až 4 však nebyla jasná souvislost mezi velikostí ledvin a progresí onemocnění a délka ledvin a oblast kůry vykazovaly slabou korelaci s renálními funkcemi a skóre histologického poškození (Tabulka 1).

()

(b)

(a)
(b)

Obrázek 1

Změny v ledvinách velikosti založené na chronické onemocnění ledvin (CKD) stadia. Renální délka byla významně menší u pacientů s CKD Stadium 5 než u pacientů s CKD Stadium 1 nebo 2 (). Ve stádiích CKD 1 až 4 však nebyla jasná souvislost mezi stádiem onemocnění a velikostí ledvin. * versus fáze 1, † versus fáze 2.

3.3. Korelace RI s Klinické a Histologické Indexy

V kontrastu, RI zvýšil jako CKD fáze pokročila (Obrázek 2), a to koreluje s renální funkcí (viz Obrázek 3) a histologické poškození skóre (Obrázek 4), vykazuje nejlepší korelaci s TI léze mezi tři histologické složky (Tabulka 1). RI byla také spojena s věkem pacienta a systolickým krevním tlakem; nebyla však spojena se závažností vylučování bílkovin močí. Postupná vícerozměrná regresní analýza ukázala, že věk pacientů (,), eGFR (,) a skóre TI (,) byly rizikovými faktory pro zvýšení RI u pacientů s CKD (,). RI hodnoty, která nejlépe odhaduje CKD stadia ≥4 a CKD fáze 5 bylo 0,66 (73% citlivost a 73% specifičnost) a 0,72 (80%, 88%), resp. Hodnoty RI, které nejlépe odhadly GS skóre ≥2, as skóre ≥2 a TI skóre ≥2, byly 0.65 (58%, 67%), 0.66 (73%, 72%), 0.65 (63%, 72%), respektive.

()

(b)

(c)

(a)
(b)
(c)

Obrázek 2

odporový index (RI) na základě CKD stadia. Na usg snímek zdravé kontroly s CKD 1. fázi (a) a pacienta s terminálním onemocněním ledvin (ESRD) s CKD stádium 5 (b). RI se zvyšuje s progresí CKD () (c). * versus fáze 1, † versus fáze 2, § versus fáze 3.

Obrázek 3

korelace mezi RI a funkce ledvin. RI ukázala korelaci s odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace (eGFR) (,).

()

(b)

(c)

(a)
(b)
(c)

Obrázek 4

RI a histologické poškození skóre. RI korelovala s glomerulosklerózou (GS), arteriolosklerózou (AS) a skóre poškození tubulointersticiálního (TI). Nejvyšší korelace byla prokázána v lézích TI (pro skóre GS;, pro skóre AS; a pro skóre TI).

3.4. RI a renální prognóza

všichni pacienti byli vyšetřeni na renální prognózu po střední dobu sledování 38,5 (rozmezí 1-111) měsíců. Dvacet pět pacientů (12,4%) vykazovalo sníženou funkci ledvin. Z těchto, 5 (2.5%) má zdvojnásobení sérových koncentrací Cr úrovní a 20 (9.9%) pokročila do ESRD. Pacienti byli rozděleni do tří skupin založených na RI při renální biopsii následovně: normální skupina RI (,), vysoce normální skupina RI (,) a skupina s vysokým RI (,). Pacienti v normální skupině RI byli mladší a měli vyšší eGFR a mírnější poškození TI než pacienti v ostatních dvou skupinách (Tabulka 2). Naproti tomu pacienti v vysokým RI skupiny byly více hypertenzí a měl více vážné, JAK než v normální RI group, a oni také měli nižší eGFR a víc GS než pacienti v ostatních dvou skupin. Kaplan-Meierova analýza odhalila, že pacienti ve skupině s vysokou RI měli významně horší prognózu než pacienti v ostatních skupinách (obrázek 5).

Obrázek 5

Kaplan-Meierova analýza přežití od poklesu renální funkce RI na renální biopsie (). Pacienti s RI ≥ 0.70 (high RI group) ukázal výrazně horší prognózu než ty s RI < 0.65 (normální RI skupiny) (), nebo s 0.65 ≤ RI < 0.70 (high-normální RI skupiny) (). Renální přežití v normálních a vysoce normálních skupinách RI se významně nelišilo (). 3-leté přežití sazby pro normální, vysoká-normální a vysoká RI skupiny byly 0.967, 0.843, a 0.646, resp.

3.5. Rizikových Faktorů pro Zhoršení Funkce Ledvin

Jednorozměrné analýzy pomocí Coxova proporčního modelu rizika ukázala, že věk, systolický krevní tlak, eGFR, bílkovina v moči úrovni, histologické skóre, a RI byly účinné prognostické faktory pro klesající funkci ledvin, a poměr pacientů s byl 5.83 . Vícerozměrné analýzy s postupným výběrem, včetně všech histologických parametrů, bylo zjištěno, že věk pacienta, infekce močových bílkovin úroveň, nízké eGFR, a high GS skóre byly nezávislé rizikové faktory pro progresi renální dysfunkce (Tabulka 3). Hodnocení pouze klinických nebo neinvazivních markerů ukázalo, že vysoká RI při renální biopsii, vysoký systolický krevní tlak, hladina bílkovin v moči a nízká eGFR byly nezávislými rizikovými faktory pro progresi renální dysfunkce.

3.6. RI a odpověď na léčbu steroidy

prognostické hodnocení stratifikované použitím steroidů poskytly přesnější informace o renálním výsledku v každé skupině RI (obrázek 6). V normální skupině RI, navzdory těžké proteinurii při renální biopsii, pacienti, kteří podstoupili steroidní terapii, vykazovali vysokou míru přežití podobnou těm, kteří nevyžadovali podávání steroidů. Navíc ve skupině s vysokou normální RI pacienti vykazovali vynikající odpověď na léčbu steroidy a měli lepší výsledky při podávání steroidů. Ve skupině s vysokou RI však steroidní terapie významně nezlepšila přežití ledvin, což naznačuje špatnou odezvu. Vícerozměrné analýzy s postupným výběrem ukázal, že vysoká RI na biopsii ledvin, pokročilý věk, a glomerulosklerózy byly nezávislé rizikové faktory pro špatnou prognózu pacientů, kteří podstoupili steroidní terapie. Proporce pacientů, kterým byly podávány inhibitory angiotensin-konvertujícího enzymu (ACE-I) nebo blokátory receptorů angiotensinu II (ARB) byly podobné u pacientů s a bez steroidní léčby (64/100 versus 68/102; ).

()

(b)

(c)

(a)
(b)
(c)

Obrázek 6

Kaplan-Meierova analýza u pacientů s různou úrovní RI rozvrstvené po podání steroidů. Pacienti ve skupině s vysokou normální RI vykazovali dobrou odpověď na steroidy. Ve skupině s vysokou RI však steroidní terapie významně nezlepšila přežití ledvin. 3-rok renální přežití s a bez léčby steroidy byly 0.982 a 0.947, respektive () v normálním RI skupiny; 0.957 a 0.682, respektive () v high-normální RI skupiny; a 0.600 a 0.684, respektive () ve vysokých RI skupiny.

3.7. Rizika RI s vysokým normálním rozsahem bez léčby steroidy

renální přežití pacientů v normální a vysoce normální skupině RI se v celkovém srovnání významně nelišila. Pacienti ve skupině s vysokou normální RI, kteří nepodstoupili steroidní terapii, však měli významně horší prognózu než pacienti v normální skupině RI (, log-rank test), podobně jako pacienti ve skupině s vysokou RI (). Pro pacienty v high-normální RI skupiny na diagnostiku, kteří neobdrželi podávání steroidů, poměr rizika pro nežádoucí renální výsledek byl 6.82 (95% CI = 1.32–35.15) ve srovnání s takovými pacienty v normálním RI skupiny.

4. Diskuse

v této studii jsme vyhodnotili různé nástroje odporového indexu, měřené dopplerovskou ultrasonografií, u pacientů s CKD. Ze studovaných ultrasonografických indexů byl RI nejlepším markerem fází CKD. RI se zvýšila se stupněm CKD a vykazovala korelace s renálními funkcemi a skóre histologického poškození. Naproti tomu délka ledvin a oblast kůry vykazovaly pouze slabou souvislost s funkcí ledvin. Ledviny velikosti jsou často ovlivněny u pacientů velikosti těla , a některé choroby, jako je diabetická nefropatie, rychle progredující glomerulonefritida, a amyloidní nefropatie může také vyústit v ledvinové rozšíření. Naše výsledky naznačují, že indexy velikostí ledvin byly špatným ukazatelem fáze CKD.

RI vykazovala korelaci se všemi histologickými parametry a nejvyšší korelace byla pozorována s lézemi TI v této studii. Ikee a kol. hlásil, že As ukázal nejlepší vztah se zvýšenou RI . Zařazení mladší populace s relativně mírnou renální dysfunkce ve své studii (průměrný věk, roky; clearance kreatininu mL/min; a RI ) mohou přispět různé výsledky jejich studie ve srovnání s těmi z naší studie. Korelace RI s poškozením TI nezávislým na renálních funkcích byla v naší studii pozoruhodným zjištěním. Intersticiální fibróza s tubulární atrofií a ztrátou kapilár jsou běžnými nálezy u pokročilých poranění ledvin a poškození TI je histologický parametr, který nejlépe koreluje s funkcí ledvin . I když mechanismy, které TI poškození může způsobit zvýšení RI zůstávají neznámé, změny v postglomerular plavidel intersticiální fibróza může způsobit zvýšení odporu renální kortikální krevní průtok, s následným snížením glomerulární perfuze, nezávisle na závažnosti glomeruloskleróza . Porucha atrofických tubulů v oblastech intersticiální fibrózy může také ovlivnit glomerulární funkci. V obou případech korelace RI s poškozením renální tkáně naznačuje, že RI může být možným indikátorem poškození renální tkáně u pacientů s CKD.

ze studovaných klinických indexů byly zvýšené RI, proteinurie, hypertenze a nízká eGFR nezávislými rizikovými faktory pro progresi CKD. To bylo v souladu se 4letou následnou studií Sugiury a Wada . Horší prognózu pacientů s RI ≥ 0.7 než ti s nižším RI byl také v souladu s dalšími studiemi, které ukazují potenciální význam RI jako prognostický ukazatel . V normální skupině RI, navzdory těžší proteinurii při renální biopsii, pacienti, kteří podstoupili steroidní terapii, vykazovali podobně vysokou míru přežití jako pacienti, kteří nepodstoupili steroidní terapii. To bylo spekuloval, že steroid správy přispěly příznivé výsledky, například prostřednictvím snížení proteinurie a prevence přetrvávající hypoalbuminémie, která by mohla způsobit hypovolemický selhání ledvin, nefrotický pacientů. Navíc pacienti ve skupině s vysokou normální RI vykazovali vynikající odpověď na steroidy; léčba steroidy však významně nezlepšila renální výsledek u pacientů ve skupině s vysokou RI. Nižší eGFR a pokročilé GS ve skupině s vysokou RI mohou vysvětlit špatnou odpověď na léčbu steroidy. Je zajímavé, že závažnost onemocnění odrážející se GS měla větší dopad na prognózu ledvin než chronicita onemocnění odhadovaná z lézí TI. Přestože rozhodnutí o podávání steroidů musí být pečlivě přijata v každém případě, RI je považován za užitečný nejen jako prognostický indikátor, ale také jako neinvazivní determinant indikace pro steroidy.

Konečně, zvýšené RI nemusí být vždy v důsledku renální dysfunkce, a mnoho kardiovaskulárních faktorů jako je například vaskulární compliance, pulsatility , srdeční frekvence , a podávání ACE-I nebo ARB může také ovlivnit RI. V této studii, i když korelace RI s klinické a histologické indexy se nemění, i když v třídění podle použití ACE-i a/nebo ARB, sdružení RI s věkem a systolický krevní tlak byly v souladu s ostatními studie ukazující dopad arterioskleróza na RI . Ve skutečnosti by mohlo být obtížné stanovit absolutní normální limit RI, protože se může lišit podle věku pacienta a také s mnoha kardiovaskulárními faktory. Nicméně, v této studii, špatné přežití pacientů s vysokým normálním rozmezí RI (0.65–0.7) bez léčby steroidy je uvedeno rizika zvýšené RI i v normálních mezích. Hodnocení pro arteriosklerózy, jako intimy-mediální tloušťka karotidy, tepny a pulse wave velocity, by bylo příznivé v CKD u pacientů s vysokým normálním rozmezí RI. Další vyšetřování s delším sledovacím obdobím by mohla pomoci poskytnout přesnější vyhodnocení rolí RI.

5. Závěry

RI u pacientů s CKD byl považován za marker renálních funkcí, histologického poškození a renální prognózy a možného determinantu indikace pro steroidy. Kromě toho byli pacienti s CKD s vysokým normálním rozsahem RI (0, 65-0, 70) také ohroženi nepříznivou prognózou ledvin.

Potvrzení

Tato práce byla částečně podporována 2009 výzkumný grant od Úřadu Sociální Péče a Veřejné Zdraví, Tokyo Metropolitan Government.