etiket: altabaks-retapamulin salve

12.1 virkningsmekanisme

ALTABAKS er et antibakterielt middel .

12, 2 farmakodynamik

i post-hoc-analyser af manuelt overlæste 12-bly-EKG ‘ er fra raske forsøgspersoner (N = 103) blev der ikke observeret nogen signifikante virkninger på intervaller mellem HT og HTC efter topisk påføring af retapamulin salve på intakt og slidt hud. På grund af den lave systemiske eksponering for retapamulin ved topisk applikation er det usandsynligt, at patienten får forlænget behandling med KT .

12.3 Farmakokinetikabsorption

i en undersøgelse af raske voksne forsøgspersoner, retapamulin salve, blev 1% påført en gang dagligt på intakt hud (800 cm2 overfladeareal) og på slidt hud (200 cm2 overfladeareal) under okklusion i op til 7 dage. Den systemiske eksponering efter topisk påføring af retapamulin gennem intakt og slidt hud var lav. Tre procent af blodprøverne opnået på dag 1 efter topisk påføring på intakt hud havde målbare retapamulinkoncentrationer (nedre kvantificeringsgrænse 0,5 ng/mL); Cmaks-værdier på dag 1 kunne således ikke bestemmes. Toogfirs procent af blodprøverne opnået på Dag 7 efter topisk påføring på intakt hud og 97% og 100% af blodprøverne opnået efter topisk påføring på slibet hud på henholdsvis dag 1 og 7 havde målbare retapamulinkoncentrationer. Den mediane Cmaks-værdi i plasma efter påføring på 800 cm2 intakt hud var 3,5 ng/mL på Dag 7 (interval 1,2 til 7,8 ng/mL). Den mediane Cmaks-værdi i plasma efter påføring på 200 cm2 slidt hud var 11,7 ng/mL på dag 1 (interval 5,6 til 22,1 ng/mL) og 9,0 ng/mL på Dag 7 (interval 6,7 til 12,8 ng/mL).

plasmaprøver blev opnået fra 380 voksne patienter og 136 pædiatriske patienter (i alderen 2-17 år), som fik topisk behandling med ALTABAKS topisk to gange dagligt. Elleve procent havde målbare retapamulinkoncentrationer (nedre kvantificeringsgrænse 0,5 ng/mL), hvoraf mediankoncentrationen var 0,8 ng/mL. Den maksimale målte retapamulinkoncentration hos voksne var 10,7 ng/mL og hos pædiatriske patienter var 18,5 ng/mL.

Distribution

Retapamulin er ca.94% bundet til humane plasmaproteiner, og proteinbindingen er uafhængig af koncentrationen. Det tilsyneladende fordelingsvolumen for retapamulin er ikke bestemt hos mennesker.

metabolisme

In vitro-undersøgelser med humane hepatocytter viste, at de vigtigste metabolismeveje var mono-iltning og Di-iltning. In vitro-undersøgelser med humane levermikrosomer viste, at retapamulin i vid udstrækning metaboliseres til adskillige metabolitter, hvoraf de dominerende metabolismeveje var mono-iltning og N-demethylering. Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) er det vigtigste stof, der er ansvarlig for metabolismen af retapamulin i humane levermikrosomer.

Elimination

Retapamulin elimination hos mennesker er ikke undersøgt på grund af lav systemisk eksponering efter topisk applikation.

12.4 Mikrobiologi

Retapamulin er et semisyntetisk derivat af forbindelsen pleuromutilin, som isoleres gennem gæring fra Clitopilus passeckerianus (tidligere Pleurotus passeckerianus). In vitro-aktivitet af retapamulin mod isolater af Staphylococcus aureus såvel som Streptococcus pyogenes er påvist.

antimikrobiel virkningsmekanisme

Retapamulin hæmmer selektivt bakterieproteinsyntese ved at interagere på et sted på 50S-underenheden af bakterieribosomet gennem en interaktion, der adskiller sig fra andre antibiotika. Dette bindingssted involverer ribosomalt protein L3 og ligger i området for ribosomalt P-sted og peptidyltransferasecenter. I kraft af binding til dette sted hæmmer pleuromutiliner peptidyloverførsel, blokerer interaktioner på P-stedet og forhindrer normal dannelse af aktive 50S ribosomale underenheder. Retapamulin er bakteriostatisk mod Staphylococcus aureus og Streptococcus pyogenes ved retapamulin in vitro minimum inhiberende koncentration (MIC) for disse organismer. Ved koncentrationer på 1.000 gange in vitro MIC er retapamulin bakteriedræbende mod de samme organismer. Retapamulin viser ingen i vitrotarget-specifik krydsresistens med andre klasser af antibiotika.

mekanismer med nedsat følsomhed over for Retapamulin

In vitro, 2 mekanismer, der forårsager nedsat følsomhed over for retapamulin, er specifikt identificeret mutationer i ribosomalt protein L3 eller tilstedeværelsen af en effluksmekanisme. Nedsat følsomhed af S. aureus over for retapamulin (højeste retapamulin MIC var 2 mcg/mL) udvikler sig langsomt in vitro via multistep-mutationer i L3 efter seriel passage i subinhiberende koncentrationer af retapamulin. Der var ingen tilsyneladende behandlingsassocieret reduktion i følsomheden over for retapamulin i det kliniske fase 3-program. Den kliniske betydning af disse fund er ikke kendt.

andet

baseret på In vitro-test af bouillonmikrofortyndingsfølsomhed blev der ikke observeret nogen forskelle i følsomheden af S. aureus over for retapamulin, uanset om isolaterne var methicillinresistente eller methicillin-modtagelige. Retapamulin-følsomhed korrelerede ikke med klinisk succesrate hos patienter med methicillinresistent S. aureus. Årsagen til dette er ikke kendt, men kan have været påvirket af tilstedeværelsen af særlige stammer af S. aureus besidder visse virulensfaktorer, såsom Panton-Valentine Leukocidin (PVL). I tilfælde af behandlingssvigt forbundet med S. aureus (uanset methicillinfølsomhed), bør tilstedeværelsen af stammer med yderligere virulensfaktorer (såsom PVL) overvejes.

Retapamulin har vist sig at være aktivt mod følgende mikroorganismer, både in vitro og i kliniske forsøg .

aerobe og fakultative Gram-Positive bakterier

Staphylococcus aureus (kun methicillin-følsomme isolater)

Streptococcus pyogenes

følsomhedstest

det kliniske mikrobiologilaboratorium skal give kumulative resultater af in vitro-følsomhedstestresultaterne for antimikrobielle lægemidler, der anvendes på lokale hospitaler og praksisområder, til lægen som periodiske rapporter, der beskriver følsomhedsprofilen for nosokomiale og samfundserhvervede patogener. Disse rapporter skal hjælpe lægen med at vælge det mest effektive antimikrobielle middel.

Følsomhedstestteknikkerfortyndingsteknikker

kvantitative metoder kan anvendes til at bestemme den minimale inhiberende koncentration (MIC) af retapamulin, der vil hæmme væksten af de bakterier, der testes. MIC giver et skøn over bakteriens modtagelighed for retapamulin. MIC skal bestemmes ved hjælp af en standardiseret procedure.1,2 standardiserede procedurer er baseret på en fortyndingsmetode (bouillon eller agar) eller tilsvarende med standardiserede inokulumkoncentrationer og standardiserede koncentrationer af retapamulinpulver.

Diffusionsteknikker

kvantitative metoder, der kræver måling af områdediametre, giver også reproducerbare estimater af bakteriernes følsomhed over for antimikrobielle forbindelser. En sådan standardiseret procedure kræver anvendelse af standardiserede inokulumkoncentrationer.2,3 denne procedure bruger papirskiver imprægneret med 2 mcg retapamulin til at teste mikroorganismernes modtagelighed for retapamulin.

Fortolkningskriterier for følsomhedstest

in vitro følsomhedstest fortolkningskriterier for retapamulin er ikke bestemt for dette topiske antimikrobielle middel. Forholdet mellem resultaterne af in vitro mic-og / eller diskdiffusions-følsomhedstesten og den kliniske effekt af retapamulin over for de testede bakterier bør overvåges.

Kvalitetskontrolparametre til følsomhedstest

in vitro-følsomhedstest kvalitetskontrolparametre blev udviklet til retapamulin, så laboratorier, der tester følsomheden af bakterielle isolater over for retapamulin, kan bestemme, om følsomhedstesten fungerer korrekt. Standardiserede fortyndingsteknikker og diffusionsmetoder kræver anvendelse af laboratoriekontrolmikroorganismer til overvågning af de tekniske aspekter af laboratorieprocedurerne. Standard retapamulinpulver skal give følgende MIC, og en 2 mcg retapamulin-disk skal producere følgende områdediametre med de angivne kvalitetskontrolstammer i tabel 3.

NA = Not applicable.

A Dette kvalitetskontrolområde kan anvendes ved hjælp af Kationjusteret Mueller-Hinton bouillon med 2-5% lyseret hesteblod.

B denne kvalitetskontrolgrænse Gælder ved anvendelse af Mueller-Hinton agar med 5% fåreblod.