Der Mechanismus der DNA-Schädigung durch UV-Strahlung

Die Exposition gegenüber ultravioletter Sonnenstrahlung (UV) löst DNA-Schäden aus, einen vorläufigen Schritt im Prozess der Karzinogenese.

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Die Stabilität der DNA ist extrem wichtig für das reibungslose Funktionieren aller zellulären Prozesse. Die Exposition gegenüber UV-Strahlung verändert die Struktur der DNA und beeinflusst die physiologischen Prozesse aller lebenden Systeme, von Bakterien bis zu Menschen.

Ultraviolette Strahlung

Natürliches Sonnenlicht stimuliert die Produktion von Vitamin D, einem wichtigen Nährstoff für die Bildung gesunder Knochen. Sonnenlicht ist jedoch auch eine Hauptquelle für UV-Strahlung. Personen, die eine übermäßige UV-Exposition erhalten, haben ein großes Risiko, an Hautkrebs zu erkranken. Es gibt drei Arten von UV-Strahlen: UVA, UVB und UVC.

• UVC-Strahlen (100-280 nm) sind die energiereichsten und schädlichsten der drei Strahlen. Glücklicherweise wird UVC von der Ozonschicht absorbiert, bevor es die Erdoberfläche erreicht.
• UVA-Strahlen (315-400 nm) besitzen die niedrigste Energie und können tief in die Haut eindringen. Längere Exposition wurde mit Alterung und Faltenbildung der Haut in Verbindung gebracht. UVA ist auch die Hauptursache für Melanome.
• UVB-Strahlen (280-315 nm) besitzen eine höhere Energie als UVA-Strahlen und beeinflussen die äußere Hautschicht, was zu Sonnenbrand und Bräune führt. Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom werden durch UVB-Strahlung verursacht.

DNA-Schädigung durch UV-Strahlung

DNA besteht aus zwei komplementären Strängen, die zu einer Doppelhelix gewickelt sind. Die erbliche Botschaft ist chemisch kodiert und besteht aus den vier Nukleotiden Adenin (A), Thymin (T), Guanin (G) und Cytosin (C).

UVB-Licht stört direkt die Bindung zwischen den Nukleotiden in der DNA. Die beiden Haupt-DNA-Läsionen, die durch UVB-Exposition gebildet werden, sind Cyclobutanpyrimidin-Dimere (CPD) und 6-4 Pyrimidinpyrimidon-Photoprodukte (6-4 PPP) und ihre Dewar-Isomere.

CPDs werden gebildet, wenn zwei benachbarte Pyrimidinbasen (Thymin –TT oder Cytosin – CC) kovalent verbunden werden und eine cyclische Ringstruktur erzeugen. 6-4PPs resultieren aus einer einzigen kovalenten Bindung, die zwischen dem 5′-Ende von C6 und dem 3′-Ende von C4 benachbarter Pyrimidine gebildet wird. Dies führt zur Bildung eines instabilen Oxetan- oder Azetidin-Intermediats, je nachdem, ob die 3′-Endbase ein Thymin oder Cytosin ist.

Nachfolgende spontane Umlagerung dieser Zwischenprodukte führt zu 6-4PP. Die Pyrimidin-Dimere verursachen einen Knick im DNA-Rückgrat und stoppen die Transkription und Proteinsynthese. 6-4 Pyrimidin-Pyrimidon-Addukte unterliegen einer Isomerisierung zu ihrer Dewar-Form, wenn sie einem anderen Lichtphoton von UVB- oder UVA-Strahlung ausgesetzt werden. Die häufigste durch UVB induzierte Mutation ist die C-zu-T-Transversion. Doppelbasensubstitutionen (CC zu TT) treten ebenfalls auf, wenn auch seltener.

UVA-Strahlung (und auch UVB-Strahlung) schädigt indirekt die DNA durch Absorption von Photonen durch Nicht-DNA-Chromophore. Dies erzeugt reaktive Sauerstoffspezies wie Singulettsauerstoff oder Wasserstoffperoxid, die die DNA-Basen oxidieren und Mutationen verursachen. Die häufigste Mutation ist die G-T-Transversion, bei der Guanin zu 8-Oxo- 7,8-Dihydroguanin (8-oxoG) oxidiert wird, was seine Paarung mit Cytosin behindert. Während des Replikationsprozesses paart sich 8-oxoG mit Adenin. Wenn der zweite Strang synthetisiert wird, wird 8-oxoG durch ein Thymin ersetzt, das zu einer G-T-Transversion führt.

DNA-Reparatur

Die durch UV-Strahlung erzeugten genetischen Läsionen werden häufig kurz nach ihrer Bildung durch einen Prozess repariert, der als Nukleotid-Exzisionsreparatur bezeichnet wird. Ein Nukleaseenzym erkennt und entfernt ein DNA-Segment, das die Läsion enthält. Dann fügt die Polymerase die richtigen Basen ein und die Ligase versiegelt die Lücke. Wenn sich jedoch nicht reparierte Läsionen ansammeln oder der Reparaturmechanismus fehlerhaft ist, kann dies zu Zelltod, Mutagenese und sogar Krebs führen.

Weiterführende Literatur

• Alle DNA-Inhalte
• Was ist DNA?
• DNA Eigenschaften
• DNA Chemische Modifikationen
• DNA Biologische Funktionen

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