Chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T) haben eine bemerkenswerte Aktivität bei hämatologischen Malignomen gezeigt. CAR-Moleküle werden erzeugt, indem das einkettige variable Fragment (scFv), das von einem Antikörper stammt, der auf ein Oberflächenantigen abzielt, mit der T-Zell-Signaldomäne fusioniert wird . Diese Moleküle werden auf T-Zellen gepfropft, obwohl ein Engineering-Prozess, der häufiger Retro- oder Lentiviren oder in einigen Fällen Plasmide verwendet. CD19 ist ein rationales Ziel für B-Zell-Malignome, einschließlich Lymphome, da es in allen Stadien der Differenzierung auf B-Zellen exprimiert wird sowie in Zellen, die malign transformiert wurden . CAR-T-Zellen, die gegen CD19 gerichtet sind, haben bei Patienten mit rezidivierten oder refraktären B-Zell-Lymphomen, insbesondere diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen (DLBCL) mit einigen dauerhaften Remissionen, ein ausgezeichnetes Ansprechen gezeigt FDA-Zulassung für diese Indikation. Allerdings sind alternative Ziele für andere Arten von Lymphomen, denen die CD19-Expression fehlt, einschließlich Krankheiten wie dem klassischen Hodgkin-Lymphom (HL), dem anaplastischen großzelligen Lymphom (ALCL) und anderen T-Zell-Lymphomen erforderlich.
Obwohl die Mehrheit der Patienten mit HL mit Erstlinientherapien geheilt wird, haben etwa 15% der Patienten entweder eine primäre refraktäre Erkrankung oder einen späteren Rückfall nach einem ersten Ansprechen auf die Behandlung . Der Behandlungsstandard für Patienten, die nach der Erstlinientherapie einen Rückfall erleiden, ist eine hochdosierte Chemotherapie, gefolgt von einer autologen Stammzelltransplantation (ASCT), wobei etwa die Hälfte der Patienten nach der Transplantation einen Rückfall erleidet . Leider ist die Prognose für diese Patienten schlecht Allogene Stammzelltransplantation (alloSCT) bietet traditionell die beste Chance für eine nachhaltige Remission . Diese Behandlung ist jedoch auch mit einer signifikanten Morbidität und Mortalität verbunden. Neuartige Therapien werden für Patienten mit rezidiviertem und refraktärem HL benötigt.
ALCL ist ein Subtyp des peripheren T-Zell-Lymphoms mit heterogenen Eigenschaften . Während die Prognose für anaplastisches Lymphomkinase-positives (ALK +) ALCL mit 5-Jahres-Überlebensraten im Allgemeinen zwischen 70 und 90% gut ist, hat ALK-negatives ALCL eine vorsichtigere Prognose mit 5-Jahres-Überlebensraten von 40-60% . Die Salvage-Therapie für Patienten mit chemosensitiver Erkrankung besteht im Allgemeinen aus einer hochdosierten Chemotherapie, gefolgt von einer ASCT. Die Prognose für Patienten mit rezidiviertem / refraktärem ALCL, die nicht für eine Transplantation in Frage kommen oder keine Zweitlinientherapie erhalten, ist jedoch düster, wobei eine retrospektive Studie ein medianes progressionsfreies Überleben und ein Gesamtüberleben von 3 bzw. 1,8 Monaten zeigt . Für die Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem ALCL sind daher alternative Behandlungsansätze erforderlich.
Ein bestimmendes Merkmal sowohl für HL als auch für ALCL ist das Vorhandensein eines gemeinsamen Oberflächenmoleküls, CD30, eines Transmembranrezeptors und Mitglieds der Tumornekrosefaktor (TNF) -Rezeptor-Superfamilie . CD30 wird auch in anderen Lymphomen exprimiert, einschließlich universell bei lymphomatoider Papulose und in einigen Fällen von DLBCL, primärem mediastinalem B-Zell-Lymphom, Mycoses fungoides, peripherem T-Zell-Lymphom und adulter T-Zell-Leukämie / Lymphom . Neuartige Behandlungen sind auch für diese Lymphome erforderlich, insbesondere für Patienten, die nicht auf die Erstbehandlung ansprechen.
CD30 ist aufgrund seiner eingeschränkten Expression auf Tumorzellen ein ausgezeichneter Kandidat für immunbasierte Therapien, mit begrenzter Expression auf einer kleinen Teilmenge aktivierter normaler (nicht maligner) Lymphozyten , was zu einem geringen Risiko für eine Tumor-On-Target-Toxizität führt.
CD30 wurde ausgiebig als antikörperbasierte Therapie untersucht, von nackt bis immunkonjugiert. Die bemerkenswertesten Ergebnisse wurden mit Brentuximab Vedotin (BV) erzielt, einem gegen CD30 gerichteten Antikörper-Wirkstoffkonjugat, das in der Tat eine gute Verträglichkeit sowie eine vielversprechende Aktivität bei CD30 + -Lymphomen mit einer Gesamtansprechrate (ORR) von 75% und einer vollständigen Ansprechrate (CR) von 34% bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer HL und einer ORR von 86% und einer CR-Rate von 57% bei rezidivierter oder refraktärer systemischer ALCL gezeigt hat . Obwohl BV ein ausgezeichnetes Ansprechen zu haben scheint, sind diese normalerweise nicht dauerhaft, da nur 22% der Patienten mit rezidivierter oder refraktärer HL nach 5 Jahren keine Fortschritte gemacht haben . Um einige der Herausforderungen bei der antikörperbasierten Therapie zu überwinden, nämlich begrenzte Persistenz und Tumorpenetration , wurden CAR-T-Zellen untersucht. Der Erfolg und die Verträglichkeit von BV lieferten Hinweise auf die Machbarkeit des Targetings von CD30 mit CAR-T-Zellen.
Präklinische Studien zu CD30-gerichteten CAR-T-Zellen
Die ersten Studien zu CAR-T-Zellen, die auf CD30 abzielen, wurden in den späten 1990er Jahren von Hombach et al. und zeigte eine effektive Zytolyse von CD30 + HL-Zelllinien in vitro . Diesen CAR-Molekülen fehlte jedoch die kostimulatorische Signalübertragung, was ihre Wirksamkeit einschränkte. Savoldo et al. vorgeschlagen, dieses CAR-Molekül auf virusspezifischen (Epstein-Barr-Virus) zytotoxischen T-Zellen (EBV-CTLs) zu exprimieren, um sicherzustellen, dass diese chimären Zellen im Laufe der Zeit geeignete costimulatorische Signale erhalten. Wie erwartet, behielten diese Zellen ihre Fähigkeit bei, EBV + -Tumore zu erkennen und abzutöten, während sie gleichzeitig CD30 + -Krebszellen (wie HL- und ALCL-Tumorzelllinien) sowohl in vitro als auch in vivo in einem xenogenen Mausmodell anvisierten . Nachfolgende Fortschritte im Engineering-Prozess haben co-stimulierende Endodomänen innerhalb des CAR-Moleküls eingeführt, was die Herstellung weniger umständlich machte und die Notwendigkeit von T-Zellen mit dualer Antigenspezifität überflüssig machte .
Unabhängig davon wurden in diesen Studien große theoretische Herausforderungen im Zusammenhang mit dem Targeting des CD30-Moleküls angegangen. Zunächst sind erhöhte Spiegel an löslichem CD30 im Plasma von Patienten mit HL und ALCL vorhanden, was Bedenken hinsichtlich des Wettbewerbs um die Bindung an das CAR aufwirft . In-vitro-Studien zeigten jedoch, dass erhöhte Spiegel an löslichem CD30 die Aktivität von CD30-gerichteten CAR-T-Zellen nicht negativ beeinflussten , wahrscheinlich weil das von der CAR gezielte Epitop nicht in der löslichen Form des Moleküls zurückgehalten wird oder weil mehrere immobilisierte Moleküle erforderlich sind, um die CAR-Signalisierung zu aktivieren.
Zweitens untersuchten diese Studien die Expressionsniveaus für das CD30-Molekül, um das Abtöten von CAR-T-Zellen zu sensibilisieren. CD30 wird bei Aktivierung vorübergehend von einer Teilmenge von Lymphozyten exprimiert, was Bedenken hinsichtlich einer vorzeitigen Elimination von T- oder B-Zellen während Virusantworten aufwirft. Umfangreiche Ex-vivo-Studien haben dieses Problem jedoch ausgeschlossen , was darauf hindeutet, dass das Niveau der CD30-Hochregulation in Gedächtnis-T-Zellen, die auf eine virusassoziierte Antigenstimulation reagieren, niedriger ist als das auf Tumorzellen und daher nicht in der Lage ist, die Tötungsmaschinerie vollständig zu aktivieren. Die Antigenabtastung durch CAR-Moleküle wird zu einem wichtigen Merkmal, da die differentielle Expression von Zielmolekülen zwischen normalen und Tumorzellen letztendlich die Auswahl des scFv für Anwendungen von CAR gegen solide Tumoren bestimmen wird. Das Potenzial für CD30-gerichtete CAR-T-Zellen zur Eliminierung alloreaktiver T-Zellen oder regulatorischer T-Zellen (Tregs), die CD30 auf einem signifikant höheren Niveau zu exprimieren scheinen, muss jedoch noch vollständig erforscht werden und könnte diesen Ansatz für andere Anwendungen im Bereich der Stammzelltransplantation eröffnen.
Ein letzter wichtiger Aspekt, der in diesen präklinischen Studien behandelt wurde, befasste sich mit der Resistenz einiger CD30 + -Zellen gegen CAR-T-Zell-vermittelte Abtötung. CD30 wird in der Tat während der Aktivierung von hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen (HSPCs) exprimiert , was möglicherweise zu Störungen der Hämatopoese einschließlich Knochenmarkaplasie führt. Beim Vergleich der Wirksamkeit von CD30-gerichteten CAR-T-Zellen gegen CD30 + HSPCs und CD30 + MyLa kutane T-Zell-Lymphomzellen wurde jedoch eine minimale Aktivität gegen erstere beobachtet. Darüber hinaus zeigten HSPCs, die in CD30 + – und CD30-Zellen sortiert wurden, nur eine geringfügig höhere Zytolyse in Gegenwart von CAR-T-Zellen, die jedoch im Vergleich zur Lyse von MyLa-Lymphomzellen viel niedriger war . HSPCs, die mit CD30-gerichteten CAR-T-Zellen kokultiviert wurden, wiesen ebenfalls eine normale myeloische Koloniebildung mit nur einer leichten Abnahme der erythroiden Koloniebildung auf. Wichtig ist, dass der adoptive Transfer von autologen CD30-gerichteten CAR-T-Zellen während der HSPC-Rekonstitution in humanisierten Mäusen keine Beeinträchtigung der menschlichen peripheren T- und B-Zellen hervorrief, was auf eine konservierte Hämatopoese hindeutet und das Fehlen einer signifikanten Knochenmarktoxizität bestätigt.
Zusätzlich zur differentiellen Expression von CD30 auf HSPCs auf einem Niveau, das unterhalb der Schwelle für die Aktivierung von CAR-T-Zellen liegt, scheint eine gewisse intrinsische Resistenz von Vorläuferzellen wahrscheinlich. HSPCs exprimieren höhere Spiegel der SP6 / PI-9-Serinprotease, die Granzym B, einen wichtigen Vermittler der T-Zell-vermittelten Apoptose, inaktiviert . Obwohl verschiedene Zellen unterschiedliche Strategien anwenden, stimmt diese Beobachtung mit Studien an embryonalen Zellen und Tumoren überein, die trotz Expression von CD30 resistenter gegen das Abtöten von CAR-T-Zellen sind .
Klinische Studien mit CD30-gerichteten CAR-T-Zellen
Bisher wurden zwei Studien mit CD30-gerichteten CAR-T-Zellen veröffentlicht, wobei beide Studien zeigten, dass diese Behandlung mit einer gewissen Antitumoraktivität gut verträglich ist (Tabelle 1). Die beiden Studien verwendeten unterschiedliche scFv, costimulatorische Signale, Verabreichungssysteme, Präparationsschemata und Dosen, was Vergleiche schwierig macht und gleichzeitig breite Funktionsszenarien bietet.
In: Wang et al. behandelte 18 Patienten mit rezidiviertem / refraktärem CD30 + -Lymphom (17 mit HL und 1 mit kutanem ALCL) mit einem Anti-CD30-CAR . Dieses AUTO (abgeleitet von AJ878606.1 Antikörper) verwendet, um die 4-1BB costimulatory Endodomain und einen lentiviralen Vektor für T-Zell-Engineering. Von den 18 behandelten Patienten hatten 9 zuvor eine ASCT erhalten und 5 waren mit BV behandelt worden. Die Patienten erhielten eine mittlere Dosis von 1.56 × 107 CAR-T-Zellen / kg nach einem Lymphodepleting-Regime, bestehend aus 3 verschiedenen Kombinationen, die ein gewisses Maß an Zytopenien verursachten . Alle Patienten hatten eine fieberhafte Infusionsreaktion Grad 1 oder 2 (Fieber und Schüttelfrost), die sich über Nacht erholte. Es gab nur zwei Toxizitäten des Grades 3 oder höher: Ein Patient hatte Abnormalitäten in Leberfunktionstests, die als sekundär zur Toxizität durch Lymphodepletion empfunden wurden, und ein Patient hatte eine systolische Dysfunktion, die wahrscheinlich mit einer früheren Anthrazyklin-Exposition zusammenhing. Es gab kein Zytokinfreisetzungssyndrom.
Von 18 Patienten, die behandelt wurden und auf Ansprechen auswertbar waren, hatten 7 Patienten ein partielles Ansprechen (PR) und 6 Patienten hatten eine stabile Erkrankung (SD) nach der Infusion gab es keine CR und die ORR betrug 39%. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 6 Monate, wobei 4 Patienten zum Zeitpunkt der Veröffentlichung weiterhin ansprachen. Es gab 5 Patienten, die eine zweite CAR-T-Zell-Infusion erhielten, wobei 3 Patienten die PR nach der 2. Behandlung beibehielten, 1 Patient die SD beibehielt und 1 Patient eine PR erhielt, nachdem nach der 1. Infusion eine SD festgestellt worden war. Lymphknoten schienen besser auf die Behandlung anzusprechen als extranodale Erkrankungen, und Lungenläsionen schienen am wenigsten auf die Behandlung anzusprechen, obwohl es schwierig ist, mit einer so kleinen Stichprobengröße Schlussfolgerungen zu ziehen.
Bei den meisten behandelten Patienten erreichten die CAR-Transgenspiegel im peripheren Blut 3-9 Tage nach der Infusion ihren Höhepunkt und sanken 4-8 Wochen nach der Infusion auf den Ausgangswert Höhere Zahlen von CAR-Transgenen sowie eine verringerte Anzahl von CD30 + -Tumorzellen wurden bei den wenigen Patienten gefunden, bei denen zu diesem Zeitpunkt Tumorbiopsien durchgeführt wurden, was darauf hindeutet, dass funktionelle CAR-T-Zellen zu Tumorstellen transportiert wurden.
Ramos et al. berichtete über die Ergebnisse von 9 Patienten mit rezidiviertem / refraktärem CD30 + -Lymphom (6 mit HL, 1 mit kutanem ALK-negativem ALCL, 1 mit systemischem ALK + ALCL und 1 mit DLBCL entwickelten sich zu HL) . Für diese Studie wurde das CAR CD30 (abgeleitet vom HSR3-Antikörper) mit einer CD28-Costimulator-Endodomäne kombiniert und über einen gammaretroviralen Vektor in T-Zellen abgegeben . Von den 9 behandelten Patienten hatten 8 zum Zeitpunkt der Zellinfusion eine aktive Erkrankung. Alle Patienten waren stark vorbehandelt und waren nach 3 oder mehr vorangegangenen Therapielinien rezidiviert, 7 waren zuvor mit BV behandelt worden und 6 waren nach ASCT rezidiviert.
Die Patienten erhielten bis zu 2 × 108 CD30-gesteuerte CAR-T-Zellen / m2 ohne Lymphodepleting-Regime vor der Infusion . Die Behandlung wurde gut vertragen, es wurden keine Toxizitäten auf CAR-T-Zellen oder Episoden eines Zytokinfreisetzungssyndroms berichtet. Die Autoren überwachten auch die T-Zell-Immunität gegen virale Antigene vor und nach der Infusion und fanden keinen Unterschied in der T-Zell-Reaktion auf häufige virale Pathogene . Darüber hinaus gab es keine Berichte über Virusinfektionen nach Behandlung mit CD30-CAR-T-Zellen.
Von 8 behandelten Patienten, die zum Zeitpunkt der Infusion eine aktive Erkrankung aufwiesen, gingen 2 Patienten in die CR, wobei 1 Patient mit ALK + ALCL vor dem Rückfall 9 Monate lang CR beibehielt und der andere Patient mit HL zum Zeitpunkt der Veröffentlichung länger als 2,5 Jahre in CR war . Drei Patienten hatten SD und 3 Patienten hatten eine fortschreitende Erkrankung. Der eine behandelte Patient, der zum Zeitpunkt der Infusion bereits in CR war Nach Erhalt einer Bergungschemotherapie Post ASCT hat zum Zeitpunkt der Veröffentlichung über 2 Jahre lang eine CR beibehalten. Die meisten Reaktionen wurden bei Patienten beobachtet, die die höchste Dosis erhielten. Es gab eine dosisabhängige Expansion von CAR-T-Zellen im peripheren Blut und die Spiegel erreichten innerhalb von 1 Woche nach der Infusion ihren Höhepunkt und nahmen danach ab, aber CAR-Signale waren 6 Monate nach der Infusion bei 6 Patienten noch nachweisbar .
Obwohl beide Studien eine gute Verträglichkeit und einige Wirkungen zeigten, sind die Ergebnisse im Vergleich zu denen mit CD19-gerichteten CAR-T-Zellen bescheiden. Derzeit laufen mehrere klinische Studien mit verschiedenen CD30-CAR-T-Zellkonstrukten bei rezidivierten / refraktären Lymphomen, die sich mit Möglichkeiten zur Verbesserung des Ergebnisses befassen (Tabelle 2).
Zukünftige Richtungen von CD30-gerichteten CAR-T-Zellen
Sezierstrategien zur Verbesserung von CD30-CAR-T-Zellen müssen schrittweise und vielfältig sein.
Zunächst sind Lymphodepleting-Schemata gründlich zu prüfen (Abb. 1a). Lymphodepleting oder konditionierende Chemotherapie, die vor der CAR-T-Zell-Infusion verabreicht werden, verbessern die Persistenz und Wirksamkeit von CD19-gerichteten CAR-T-Zellen deutlich . Die Lymphodepleting-Chemotherapie reduziert die Tumorlast des Patienten und die Anzahl der suppressiven Zellen . Insbesondere die HL-Mikroumgebung weist zahlreiche inhibitorische Zellen auf, darunter Tregs, T-Helfer-Typ-2-Zellen und tumorassoziierte Makrophagen (TAM) , die das Überleben von Hodgkin-Reed-Sternberg-Zellen (HRS), den malignen Zellen in HL, unterstützen . Daher kann die Lymphodepletion bei HL Lymphomzellen zusätzlich anfälliger für die Elimination von CAR-T-Zellen machen, indem diese inhibitorische Mikroumgebung gestört wird. Schließlich entfernt lymphodepletion konkurrierende Senke Zellen, so dass IL-7 und IL-15 Zytokine sofort für CAR-T-Zell-Expansion zur Verfügung.
a. Lymphodepleting-Chemotherapie reduziert die Anzahl der suppressiven Zellen, wie regulatorische T-Zellen und Typ-2-Helferzellen, die die Tumormikroumgebung stören können. Es stimuliert auch die Produktion von Zytokinen wie IL-7 und IL-15, die die Expansion von CAR-T-Zellen fördern können. b. Hodgkin Reed-Sternberg-Zellen produzieren Thymus und aktivierungsregulierte Chemokin / CC Chemokin-Liganden 17 (TARC / CCL17) und Makrophagen-abgeleitetes Chemokin (MDC / CCL22), die Typ-2-Helferzellen und regulatorische T-Zellen anziehen, die CCR4 exprimieren. CAR-T-Zellen, die so konstruiert sind, dass sie CCR4 exprimieren, können den Transport zur Tumorstelle verbessert haben. c. Es wurde festgestellt, dass Anti-CD30-CAR-T-Zellen PD-1 exprimieren, was darauf hindeutet, dass sie möglicherweise anfällig für den PD-1 / PD-L1-Signalweg sind, der zu einer Immunhemmung führt. Darüber hinaus exprimieren Hodgkin-Reed-Sternberg-Zellen auch PD-L1, was eine hemmende Wirkung auf CAR-T-Zellen haben kann, die PD-1 exprimieren. Checkpoint-Inhibitoren können den PD-1 / PD-L1-Signalweg unterbrechen und zu einer verbesserten Expansion und Persistenz von CAR-T-Zellen führen. Wachstumsfaktoren wie der Kolonie-stimulierende Faktor 1 (CSF1) stimulieren tumorassoziierte Makrophagen (TAM), um entzündungshemmend zu wirken und die Tumorentwicklung zu fördern. Kombinationen mit CSF1-Rezeptor (CSF1R) -Inhibitoren könnten dazu beitragen, die inhibitorische Tumormikroumgebung zu unterbrechen und die Wirksamkeit von CAR-T-Zellen zu verbessern
Das optimale Lymphodepleting-Regime für CD30-CAR-T-Zellen ist nicht bekannt. In ihrer klinischen Studie mit CD30-gerichteten CAR-T-Zellen haben Wang et al. behandelte Patienten mit 1 von 3 verschiedenen Konditionierungsschemata (bestehend aus Fludarabin und Cyclophosphamid oder Gemcitabin, Mustargen und Cyclophosphamid oder Nab-Paclitaxel und Cyclophosphamid), fanden jedoch keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen ihnen . Viele laufende Studien verwenden Fludarabin und Cyclophosphamid als Lymphodepletion, Extrapolation aus Daten mit CD19-gerichteten klinischen CAR-T-Studien (siehe Tabelle 2; NCT02259556, NCT02917083, NCT03049449). Ein alternatives Behandlungsschema, das Fludarabin und Bendamustin als Lymphodepletion kombiniert (NCT02690545). Ein anderer Ansatz besteht darin, Patienten mit CD30-CAR-T-Zellen als Konsolidierung nach ASCT zu infundieren. In diesem Szenario fungiert ASCT als das ultimative Lymphodepletionsregime, das zu hohen Spiegeln stimulierender Zytokine wie IL-7 und IL-15 führt, die die CAR-T-Zellexpansion unterstützen und suppressive lymphoide Zellen eliminieren können . Es gibt eine laufende klinische Studie mit CD30-gerichteten CAR-T-Zellen als Konsolidierung nach ASCT bei Patienten mit CD30 + -Lymphomen (NCT02663297).
Ein weiterer wichtiger Aspekt bei CD30-Malignomen ist die Lokalisation der Erkrankung (Abb. 1b). Lymphome sind hauptsächlich eine Erkrankung des lymphatischen Gewebes (Lymphknoten und Knochenmark), aber CD30 + -Tumoren stellen weitere Herausforderungen dar. Bei HL ist die Chemokinumgebung sehr wichtig, um zu beeinflussen, welche Zellen sich im Tumor ansammeln . HRS-Zellen produzieren Thymus und aktivierungsreguliertes Chemokin / CC Chemokin Ligand 17 (TARC / CCL17) und Makrophagen-abgeleitetes Chemokin (MDC / CCL22). Diese Chemokine ziehen Zellen an, die ihren verwandten Rezeptor CCR4 exprimieren, wie Typ-2-Helferzellen, Tregs und myeloisch abgeleitete Suppressorzellen (MDSC) . Die Infiltration dieser Zellen schützt die Zellen, indem sie nicht nur eine unterdrückende Umgebung, sondern auch eine physische Barriere vor dem Zugang durch zytotoxische T-Lymphozyten schafft. Um einen bevorzugten Handel mit HL-Zellen zu gewährleisten, haben Savoldo et al. schuf T-Zellen, die zusätzlich zur Expression des CD30-CAR auch den Chemokinrezeptor CCR4 coexprimierten . Sie fanden heraus, dass CD30-gerichtete CAR-T-Zellen, die CCR4 exprimierten, eine verbesserte Migration zum Tumor und eine erhöhte Anti-Lymphom-Aktivität im Vergleich zu CD30-gerichteten CAR-T-Zellen, die CCR4 in HL-Mausmodellen nicht exprimierten, aufwiesen . Ein Problem bei diesem Ansatz ist, dass TARC und MDC von anderen Geweben wie der Haut produziert werden, was die Toxizität erhöhen könnte. Da CD30 jedoch an diesen Stellen nicht exprimiert wird, sollten die CD30-gerichteten CAR-T-Zellen keine On-off-Tumortoxizität verursachen. Stattdessen könnten CD30-gerichtete CAR-T-Zellen, die CCR4 co-exprimieren, aufgrund des verstärkten Hauttransports auch bei CD30 + -Hautlymphomen wirksamer sein. Eine klinische Studie mit CD30-gerichteten CAR-T-Zellen, die CCR4 coexprimieren, bei Patienten mit rezidivierenden / refraktären CD30 + -Lymphomen ist in naher Zukunft geplant.
Wie oben beschrieben, ist insbesondere die Tumorumgebung von Lymphomen und HL reich an inhibitorischen Zellen und Molekülen. Daher ist es unbedingt zu erwägen, CAR CD30 mit anderen Immunregulatoren in Verbindung zu bringen. Unter den Kandidatenstrategien sind Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs, Abb. 1c) sind der Schlüssel. Dies ist besonders interessant bei HL, wo ICIs eine ausgezeichnete Einzelwirkstoffaktivität gezeigt haben . Darüber hinaus haben Ramos et al. es wurde festgestellt, dass PD1 von 33% der infundierten CD30-gerichteten CAR-T-Zellen exprimiert wurde , was darauf hindeutet, dass diese Zellen einmal an der Tumorstelle anfällig für den PD1 / PDL1-Inhibitorweg bleiben. In Fallberichten von Patienten, die nach Erhalt von CD19-gerichteten CAR-T-Zellen fortschritten und anschließend mit Pembrolizumab behandelt wurden, wurde eine erneute Expansion von CD19-CAR-T-Zellen und ein klinisches Ansprechen beobachtet . Das optimale Timing und die Sequenzierung der Kombination für ICIs- und CD30-CAR-T-Zellen müssen jedoch identifiziert werden. Darüber hinaus ist die Wirkung dieser Kombination auf immunbedingte unerwünschte Ereignisse und das Zytokinfreisetzungssyndrom nicht bekannt. Alternativ, mit Fortschritten in der Gentechnik, Die selektive Herunterregulierung hemmender Rezeptoren durch CAR-T-Zellen stellen faszinierende Alternativen dar .
Das Vorhandensein von MDSC und ihre Rolle beim Tumorschutz bei HL erfordert auch die Prüfung von Kombinationen mit neuartigen Modulatoren wie Kolonie-stimulierenden Faktor-1-Rezeptor (CSF1R) -Inhibitoren, da MDSC CSF1R exprimieren . Darüber hinaus stimulieren Wachstumsfaktoren wie CSF1 tumorassoziierte Makrophagen als entzündungshemmend oder den M2-Phänotyp und fördern das Tumorwachstum . Eine erhöhte Anzahl von tumorassoziierten Makrophagen ist mit einer schlechteren Prognose bei HL verbunden . Dies unterstützt weiter die Begründung von CSF1R-Inhibitoren in HL und Phase-I-Studien zu CSF1R-Inhibitoren wurden in HL getestet und zeigen eine gute Verträglichkeit, aber begrenzte Wirksamkeit . Kombinationen mit CD30-T-Zellen können sich jedoch als vorteilhaft erweisen.