OMIM-Eintrag – # 114000 – CAFFEY-KRANKHEIT; CAFYD

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In diesem Eintrag wird ein Zahlenzeichen (#) verwendet, da nachgewiesen wird, dass die Caffey-Krankheit (CAFYD) durch eine heterozygote Mutation im Alpha-1-Kollagen-Typ-I-Gen (COL1A1; 120150) auf Chromosom 17q21 verursacht wird.

Die Caffey-Krankheit ist eine autosomal dominante Erkrankung, die durch eine infantile Episode massiver subperiostaler Knochenneubildung gekennzeichnet ist, an der typischerweise die Diaphysen der langen Knochen, des Unterkiefers und der Schlüsselbeine beteiligt sind. Schmerzhafte Schwellungen und systemisches Fieber begleiten häufig die Episode, die normalerweise vor dem Alter von 5 Monaten beginnt und vor dem Alter von 2 Jahren abklingt. Laborbefunde umfassen einen erhöhten Gehalt an alkalischer Phosphatase und manchmal eine Erhöhung der Anzahl weißer Blutkörperchen und der Erythrozytensedimentationsrate. Wiederkehrende Episoden sind selten (Zusammenfassung von Gensure et al., 2005).

Die infantile kortikale Hyperostose weist für eine Erbkrankheit etwas ungewöhnliche Merkmale auf. Es tritt selten, wenn überhaupt, nach dem Alter von 5 Monaten auf und löst sich normalerweise spontan im Alter von 2 Jahren auf; Es ist manchmal bei der Geburt vorhanden und wurde durch Röntgen im Fötus in utero identifiziert. Die akuten Manifestationen sind entzündlicher Natur, mit Fieber und heißer, zarter Schwellung der beteiligten Knochen (z. B. Unterkiefer, Rippen). Trotz auffälliger radiologischer Veränderungen in den akuten Stadien sind zuvor betroffene Knochen bei Restudy oft völlig normal. Taj-Eldin und Al-Jawad (1971) beschrieben jedoch einen Fall, der seit der Kindheit verfolgt wurde und bei dem Rezidive bis zum Alter von 19 Jahren dokumentiert wurden (1971). (Incontinentia pigmenti (308300) ist eine weitere familiäre Erkrankung, bei der ‚aktive‘ Läsionen bei der Geburt und früh im Leben wenig oder gar keine Rückstände hinterlassen können.) Pickering und Cuddigan (1969) schlugen vor, dass ein Gefäßverschluss infolge einer Thrombozytose an der Pathogenese beteiligt sein könnte. Röntgenbefunde bei 3 Familienmitgliedern wurden von Pajewski und Vure (1967) berichtet.

MacLachlan et al. (1984) follow-up auf der französisch-kanadischen Verwandtschaft berichtet von Gerrard et al. (1961). Zu den 14 betroffenen Kindern, die im ursprünglichen Bericht identifiziert wurden, kamen 20 neue Fälle hinzu. MacLachlan et al. (1984) kommentierte, dass die sporadische Form der Störung verschwindet, ohne dass solche Fälle in den letzten 7 Jahren beobachtet wurden. In sporadischen Fällen sind die am häufigsten betroffenen Knochen Unterkiefer, Ulna und Schlüsselbein mit ziemlich häufiger Beteiligung von Rippen und Schulterblättern. In ihren Röntgenuntersuchungen von 14 familiären Fällen wurde keine Beteiligung von Rippen oder Schulterblättern festgestellt. Schlüsselbeinbeteiligung wurde nur bei 3 Kindern gefunden. Die Tibia war am häufigsten in familiären Fällen beteiligt. Borochowitz et al. (1991) beschrieb 2 betroffene Geschwister in einer nicht blutrünstigen Familie; ein Mädchen hatte im Alter von 5 Monaten eine Beteiligung der Fibula und im Alter von 11 Jahren ein Rezidiv mit tibialer Beteiligung. Ihr Bruder wurde im Alter von 4 Monaten wegen Gesichtsschwellung, Fieber und Unruhe ins Krankenhaus eingeliefert.

Suphapeetiporn et al. (2007) berichtete über eine thailändische Familie der 3-Generation, in der 5 Personen an der Caffey-Krankheit litten. Das älteste Individuum, ein 75-jähriger Mann, hatte seit seiner Kindheit gebeugte Beine, mehrere traumatische Frakturen, kurze Hände, Kyphoskoliose und Kompressionsfrakturen der Wirbel. Die Untersuchung anderer betroffener Familienmitglieder zeigte Winkeldeformitäten der langen Knochen, Kleinwuchs und Zahnkaries, obwohl nicht betroffene Familienmitglieder auch Zahnkaries hatten. Die Autoren schlugen vor, dass Kleinwuchs und anhaltende Knochendeformitäten in das klinische Spektrum der Caffey-Krankheit einbezogen werden sollten.

Klinische Variabilität

Lecolier et al. (1992) beschrieben einen Fall von pränataler Caffey-Krankheit. Die Ultraschalluntersuchung in der 20. Schwangerschaftswoche ergab eine starke Angulation der langen Knochen. Obwohl keine Frakturen beobachtet wurden, deuteten Unregelmäßigkeiten der Rippen auf eine multiple Kallusbildung hin und die Diagnose einer letalen Osteogenesis imperfecta wurde bestätigt. Die Cordozentese zeigte eine ausgeprägte Leukozytose, hauptsächlich aufgrund von Neutrophilen, sowie erhöhte Serumspiegel von Leberenzymen. Aufgrund des schnellen Auftretens einer fetoplazentaren Anasarka und der wahrscheinlichen Diagnose einer Osteogenesis imperfecta wurde die Schwangerschaft nach 23 Schwangerschaftswochen beendet. Spezielle Röntgenaufnahmen zeigten eine doppelte Kontur des diaphysären Kortex der langen Knochen. Die histologische Untersuchung bestätigte die Diagnose der Caffey-Krankheit durch Nachweis eines verdickten Periosts und Infiltration der tieferen Schichten des Periosts mit runden Zellen. Lecolier et al. (1992) schlugen vor, dass diese Form als letale pränatale kortikale Hyperostose bezeichnet werden sollte.

Perinataler Tod bei 2 Geschwistern mit Caffey-Krankheit wurde von de Jong und Muller (1995) beschrieben. Vorgeburtliche sonographische Diagnose war kurzgliedriger Zwergwuchs und Thoraxdysplasie eines unspezifischen Typs, möglicherweise Osteogenesis imperfecta, in der ersten Sib. Die zweite sib hatte ein ähnliches Aussehen auf Ultraschall. Die verdickten unregelmäßig echodensen Diaphysen waren eine Hilfe für die Diagnose. De Jong und Muller (1995) stimmten mit LeColier et al. (1992), dass fetoplazentare Anasarka und Polyhydramnion hilfreiche prognostische Zeichen sind. Das Vorhandensein von beiden scheint auf eine sehr schlechte Prognose hinzudeuten. Autosomal dominante Vererbung mit subklinischer Caffey-Krankheit bei einem der Elternteile im Säuglingsalter konnte nicht ausgeschlossen werden, da über eine zufällige Entdeckung der Krankheit berichtet wurde (Cayler und Peterson, 1956). Der elterliche Gonadenmosaik ist eine andere Möglichkeit. Trotz des Fehlens der elterlichen Blutsverwandtschaft, Das Auftreten der Erkrankung bei einem männlichen und einem weiblichen Sib, die von gesunden Eltern geboren wurden, deutete auf eine autosomal-rezessive Vererbung des tödlichen pränatalen Beginns der kortikalen Hyperostose hin.

Kamoun-Goldrat et al. (2008) beschrieben einen Fötus, der die erste Schwangerschaft eines jungen, gesunden, nicht blutenden Paares darstellte. Die Schwangerschaft wurde in der 30. Schwangerschaftswoche nach der Diagnose einer schweren Osteogenesis imperfecta medizinisch beendet. Postmortale Röntgenaufnahmen, Autopsien und histologische Untersuchungen zeigten typische Merkmale einer schweren Form der pränatalen kortikalen Hyperostose.

Pränataldiagnostik

Stevenson (1993) beschrieb einen Fall, der darauf hinweist, dass die Caffey-Krankheit in familiären nicht tödlichen Fällen in utero nachgewiesen werden kann. Ultraschalluntersuchung im Alter von 35,5 Wochen zeigte Krümmung der Tibia und Unregelmäßigkeit der Kortex des Radius. Bei der Geburt nach 39 Wochen war eine leichte Beinkrümmung vorhanden; Die Beteiligung aller langen Knochen wurde im Alter von 2 Jahren radiologisch dokumentiert.5 monate. Eine Schwester, die Mutter und ein Onkel mütterlicherseits hatten die Caffey-Krankheit dokumentiert.

Die autosomal dominante Vererbung der Caffey-Krankheit wird durch die Berichte von Gerrard et al. (1961), Van Buskirk et al. (1961), Holman (1962) und andere. Die Übertragung von Mann zu Mann wurde von Van Buskirk et al. (1961). Bull und Feingold (1974) berichteten von 2 betroffenen Schwestern, von denen eine Sohn und Tochter und die andere eine normale Tochter und einen betroffenen Sohn betroffen hatte. Fried et al. (1981) beobachteten 9 betroffene Personen in 3 Geschwistern von 2 Generationen einer Familie. Ein Fall von Übertragung von Mann zu Mann und einer von scheinbarer Nichteindringung wurden berichtet. Newberg und Tampas (1981) gaben ein Follow-up einer Familie mit 11 im Jahr 1961 gemeldeten Fällen (Tampas et al., 1961; Van Buskirk et al., 1961). Seitdem waren 10 neue Fälle aufgetreten, die die autosomal-dominante Vererbung bestätigten. Emmery et al. (1983) beschrieben 8 betroffene Personen in 3 Generationen.

Von den 24 betroffenen Mitgliedern einer Familie, die die Caffey-Krankheit trennte, bei der Gensure et al. (2005) identifizierten eine R836C-Mutation im COL1A1-Gen (120150.0063), nur 19 (79%) hatten eine Episode einer kortikalen Hyperostose und 5 (21%) obligate Träger hatten dies nicht, was mit einer verringerten Penetranz übereinstimmte.

Gensure et al. (2005) führten eine genomweite Kartierung einer großen Familie mit Caffey-Krankheit durch, die eine Verknüpfung mit Chromosom 17q21 ergab. Die Feinkartierung reduzierte die verknüpfte Region auf ein Intervall von 2,3 Mb zwischen den Markern D17S1868 und D17S1877; Der maximale 2-Punkt-Lod-Score betrug 6,78 für den Marker D17S1795 (Theta = 0,0).

Bei betroffenen Personen und obligaten Trägern aus 3 nicht verwandten Familien mit Caffey-Krankheit, Gensure et al. (2005) identifizierte Heterozygotie für eine arg836-zu-cys-Mutation im COL1A1-Gen (R836C; 120150.0063), an der die dreifachhelikale Domäne der Alpha-1-Kette von Kollagen Typ I beteiligt war. Keine der betroffenen Personen oder obligaten Träger in einer der Familien hatte klinische Anzeichen der wichtigsten Kollagenerkrankung Typ I, Osteogenesis imperfecta (siehe 166200); in 2 der 3 Familien hatten Personen, die die Mutation trugen, jedoch Gelenkhyperlaxität, hyperextensible Haut und Leistenhernien, wie sie beim Ehlers-Danlos-Syndrom beobachtet wurden (siehe 130000), von denen einige durch Mutationen in COL1A1 verursacht werden.

Bei betroffenen Mitgliedern einer thailändischen Familie mit Caffey-Krankheit haben Suphapeetiporn et al. (2007) identifizierte Heterozygotie für die R836C-Mutation im COL1A1-Gen.

Kamoun-Goldrat et al. (2008) identifizierten Heterozygotie für die R836C-Mutation im COL1A1-Gen im Lungengewebe eines Fötus mit einer schweren Form der pränatalen kortikalen Hyperostose aus einer beendeten Schwangerschaft nach 30 Schwangerschaftswochen. Sie stellten fest, dass diese Mutation in 2 anderen solchen Fällen von Gensure et al. (2005) und spekulierten, dass Mutationen in anderen Genen wahrscheinlich an den pränatalen und infantilen Formen der kortikalen Hyperostose beteiligt waren.

Siehe Griscom (1995) für eine biografische Darstellung von John Caffey (1895-1978).