OMIM-Eintrag – # 139090 – GRAUES THROMBOZYTENSYNDROM; GPS

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Bei diesem Eintrag wird ein Zahlenzeichen (#) verwendet, da das graue Thrombozytensyndrom (GPS) durch eine homozygote oder zusammengesetzte heterozygote Mutation im NBEAL2-Gen (614169) auf Chromosom 3p21 verursacht wird.

Das graue Thrombozytensyndrom (GPS) ist eine seltene Erbkrankheit, die durch leichte bis mäßige Blutungsneigung, mäßige Thrombozytopenie und eine deutliche Abnahme oder Abwesenheit von Thrombozyten-Alpha-Granulaten und der in Alpha-Granulaten enthaltenen Proteine gekennzeichnet ist. Die Blutplättchen sind vergrößert, aber nicht riesig, und haben ein graues Aussehen auf Lichtmikroskopie von Wright-gefärbten peripheren Blutausstrichen aufgrund verminderter Granula. Viele Patienten mit grauem Thrombozytensyndrom entwickeln eine stabile Myelofibrose (Zusammenfassung von Nurden und Nurden, 2007).

Es wurden Fälle beschrieben, die auf eine autosomal dominante und autosomal rezessive Vererbung hindeuten, was darauf hindeutet, dass GPS wahrscheinlich eine genetisch heterogene Störung mit mehr als einer molekularen Ursache ist.

Raccuglia (1971) lieferte den ersten Bericht über das graue Thrombozytensyndrom, das sie als qualitativen Defekt der Thrombozyten beschrieben (Gerrard et al., 1980). Der Junge hatte Petechien und Ekchymosen als Neugeborenes und eine Tendenz zu Blutergüssen während der gesamten Kindheit. Die Thrombozytenzahl war im Vergleich zum Normalwert leicht erniedrigt, stieg jedoch nach Splenektomie im Alter von 9 Jahren an. Periphere Blutplättchen waren relativ groß, vakuolisiert und fast ohne zytoplasmatische Granulation. Durch Elektronenmikroskopie der Blutplättchen dieses Patienten zeigte White (1979), dass sie eine normale Anzahl von Mitochondrien, dichten Körpern, Peroxisomen und Lysosomen enthielten, aber spezifisch Alpha-Granulate fehlten.

Gerrard et al. (1980) berichtete über ein Mädchen mit grauem Thrombozytensyndrom, das auch das Goldenhar-Syndrom hatte (164210), ein wahrscheinlicher Zufall. Sie entwickelte im Alter von etwa 8 Monaten einen wiederkehrenden petechialen Hautausschlag und eine Tendenz zu Blutergüssen, die mit einer niedrigen normalen Thrombozytenzahl einhergingen. Die von Raccuglia (1971) berichtete ultrastrukturelle Analyse der Thrombozyten des Mädchens und der Patientin zeigte verminderte Alpha-Granula (weniger als 15% der Kontrollen) sowie Mängel an Alpha-Granulatproteinen, einschließlich Beta-Thromboglobulin (siehe PPBP, 121010), Thrombozyten-abgeleiteter Wachstumsfaktor (PDGFB; 190040), Fibrinogen (FGA; 134820), Thrombozytenfaktor-4 (PF4; 173460) und thrombospondin (THBS1; 188060). Funktionelle Studien zeigten einen Mangel an Thrombozytenaggregation als Reaktion auf Kollagen und Thrombin, aber eine normale Reaktion auf Arachidonsäure und Ristocetin. Alpha-Granulate unterschieden sich von dichten Granulaten und Lysosomen. Gerrard et al. (1980) postulierten einen Defekt in der Assemblierung oder Bindung bestimmter Proteine in die Alpha-Granula.

Berrebi et al. (1988) berichtete über einen 68-jährigen Mann aschkenasischer jüdischer Herkunft mit einer 18-jährigen Geschichte von Thrombozytopenie und leichter Splenomegalie. Blutungsepisoden bestanden aus Ekchymosen und postoperativen Blutungen. Der periphere Blutausstrich zeigte große agranuläre graue Blutplättchen, und die Elektronenmikroskopie zeigte das Fehlen von Alpha-Granulaten. Die Knochenmarkbiopsie zeigte eine normale Anzahl kleiner Megakaryozyten. Thrombozyten-abgeleitetes Thrombospondin und Fibronektin (FN1; 135600) fehlten. Ein 4-Jahres-Follow-up zeigte keine Veränderungen und keine Hinweise auf eine myeloproliferative Störung, was darauf hindeutet, dass Patienten mit Hausärzten ein langes Überleben haben können.

Lutz et al. (1992) schätzte, dass 40 Fälle von GPS gemeldet worden waren. Sie berichteten von einem 4-jährigen Jungen, der häufige Ekchymosen hatte. Die Blutungszeit war lang und Blutplättchen auf Blutausstrichen erschienen grau. Stimulierte Thrombozyten setzten weder Faktor-4 noch Beta-Thromboglobulin frei.

Jantunen et al. (1994) berichteten über einen Patienten mit GPS und Splenomegalie, der auf eine extramedulläre Hämatopoese hinwies und Myelofibrose entwickelte. Er hatte eine Normalisierung der Thrombozytenzahl nach Splenektomie, aber die Blutungsneigung setzte sich fort. Die Myelofibrose blieb nach mehr als 15 Jahren Nachbeobachtung nicht progressiv.

Alkhairy (1995) beschrieb das graue Thrombozytensyndrom bei einem Teenager mit Menorrhagie und Thrombozytopenie aus Menarche im Alter von 11 Jahren. Sie hatte seit ihrer Kindheit leichte Blutergüsse und Nasenbluten. Drei ihrer 5 Geschwister, alle männlich, hatten eine Blutungsneigung. Alle 3 bluteten 24 Stunden nach der Beschneidung im Krankenhaus und benötigten mehrere Ligationen, um eine Blutstillung zu erreichen. Alle 4 betroffenen Geschwister zeigten eine typische Morphologie des grauen Thrombozytensyndroms. Die Eltern waren Cousins ersten Grades palästinensischen Ursprungs mit normalen hämatologischen Parametern. Diese Familie warf die Möglichkeit einer rezessiven Form der Störung auf, obwohl Gonadenmosaik für einen dominanten Gendefekt nicht ausgeschlossen werden konnte.

Gunay-Aygun et al. (2010) berichteten über 21 Patienten mit Hausärzten aus 14 Familien. Die Diagnose basierte auf elektronenmikroskopischen Beweisen für das Fehlen von Alpha-Granulaten in Thrombozyten. Periphere Abstriche zeigten typische große, hellgraue Thrombozyten mit normalen Granulozyten. Die meisten Patienten hatten Blutungssymptome aus der frühen Kindheit, mit einem mittleren Erkrankungsalter von 2,6 Jahren (Bereich, Geburt bis 6 Jahre). Von 19 Patienten war der Blutungsschweregrad variabel: 7 (37%) hatten leichte, 4 (21%) mittelschwere und 8 (42%) schwere Blutungen. Des 8 Patienten mit schweren Blutungen, 7 waren Frauen, bei denen Menorrhagie und daraus resultierende schwere Anämie wiederholte Bluttransfusionen erforderten, was zum Tod in 2. Zwei Männer hatten keine Blutungssymptome. Fünf Patienten hatten leichte Symptome in Form von Blutergüssen und Nasenbluten. Die meisten Patienten benötigten zusätzliches Eisen, perioperatives und peripartales DDVAP oder Thrombozytentransfusionen. Die Thrombozytopenie war variabel, nahm jedoch mit dem Alter zu, und 7 von 8 Patienten zeigten bei der Knochenmarkbiopsie einen variablen Grad an Myelofibrose, der ebenfalls mit dem Alter fortschreitete. Die Thrombozytenaggregationsreaktionen auf die meisten Wirkstoffe waren normal. Zwölf von 13 untersuchten Patienten zeigten einen deutlich erhöhten Vitamin-B12-Spiegel im Serum.

Klinische Variabilität

Drouin et al. (2001) beschrieben 3 Geschwister von normalen Eltern mit klassischen Thrombozytenanomalien von GPS. Neben grauen Blutplättchen im Blutausstrich gab es auch graue polymorphkernige Neutrophile mit verminderten oder abnormal verteilten Bestandteilen sekretorischer Kompartimente. Die Anzahl der sekundären Granula nahm ebenfalls ab, wie durch Immunelektronenmikroskopie untersucht, Dies bestätigt, dass die sekretorischen Kompartimente in Neutrophilen auch in dieser Familie mangelhaft waren.

Nurden et al. (2004) berichtete über eine 55-jährige Frau, die von blutsverwandten Eltern geboren wurde, mit einer lebenslangen Blutungsstörung, die sich als Epistaxis, Blutung bei der Menarche und während der Entbindung und Blutung während der Operation manifestiert. Sie hatte eine vergrößerte Milz und hatte auch eine tiefe Venenthrombose entwickelt. Laborstudien zeigten Thrombozytopenie und vergrößerte graue Thrombozyten. Sie hatte 2 nicht betroffene Söhne, was auf eine autosomal-rezessive Erkrankung hindeutet. Funktionelle Studien zeigten eine normale Agglutination mit Arachidonsäure und Ristocetin, jedoch keine Aggregation mit verschiedenen Formen von Kollagen. Durchflusszytometrie, Immunfärbung und Western-Blot-Analyse zeigten einen Mangel an Thrombozytenglykoprotein VI (GP6; 605546). Das verbleibende GP6-Protein schien normal zu sein, und es gab keine Mutationen im GP6-Gen, was auf eine normale Synthese hindeutet. Die Expression der Fc-Rezeptor-Gamma-Kette (FCER1G; 147139) war vermindert, aber die Downstream-Signalisierung schien normal zu sein. Nurden et al. (2004) schlugen vor, dass GPS ein heterogenes Syndrom ist und dass ein GP6-Mangel eine spezifische Untergruppe der Störung darstellen kann. Bei dem von Nurden et al. (2004), Nurden et al. (2008) fanden auch verringerte Spiegel der Thrombozytenmembran TLT1 (TREML1; 609714), die sich in der Membran von Alpha-Granulaten befindet, und verringerte Spiegel von P-Selektin (SELP; 173610). Die Autoren postulierten, dass eine übermäßige Aktivität von Metalloproteasen die Abnahme ausgewählter Proteine verursacht haben könnte. Im Gegensatz dazu hatte ein nicht verwandter Patient mit GPS, der eine relativ normale Kollagen-induzierte Thrombozytenaggregation aufwies, normale Spiegel von GP6, TLT1 und P-Selektin, was auf biochemische, phänotypische und molekulare Heterogenität bei GPS hindeutet. Der zweite Patient stammte aus dem Manouche-Zigeunerstamm in Frankreich, und die Störung stimmte mit der autosomal dominanten Vererbung überein.

Nurden et al. (1982) studierte ein Bruder und eine Schwester mit GPS. Eine detaillierte Analyse der Thrombozyten zeigte verminderte Konzentrationen von Alpha-Granulat-Proteinen.

Die Weibel-Palade-Körper (WPB) von Endothelzellen enthalten wie die Alpha-Granula von Megakaryozyten und Thrombozyten von Willebrand-Faktor (VWF; 613160) und P-Selektin (SELP; 173610). Gebrane-Younes et al. (1993) führten eine ultrastrukturelle Untersuchung von Endothelzellen im Kapillarnetzwerk der Dermis durch Transmissionselektronenmikroskopie bei 2 Patienten mit dem grauen Thrombozytensyndrom durch. Sie zeigten normale WPB, die sowohl VWF als auch P-Selektin mit einer normalen intrazellulären Verteilung in Endothelzellen enthielten. Die Autoren folgerten, dass diese Proteine normalerweise synthetisiert werden, aber nicht richtig auf die Alpha-Granula abzielen. Der grundlegende Zieldefekt beim grauen Thrombozytensyndrom schien spezifisch für die Megakaryozytenzelllinie zu sein.

In Japan haben Mori et al. (1984) fanden 24 betroffene Patienten in einer einzigen Familie. Es gab mindestens 1 Fall von Mann-zu-Mann-Übertragung, im Einklang mit autosomal-dominanter Vererbung. In: Mori et al. (1984) schlugen vor, dass die von Crowell und Eisner (1972) und Chesney et al. (1974) kann die gleiche Störung haben. Die Vererbung war in beiden Familien autosomal dominant.

Alkhairy (1995) berichtete über das graue Thrombozytensyndrom bei 4 Geschwistern aus einer blutsverwandten palästinensisch-arabischen Familie, was auf eine mögliche autosomal-rezessive Vererbung hindeutet.

Gunay-Aygun et al. (2010) berichteten über 14 Familien mit GPS, darunter 11 mit klarer autosomal-rezessiver Vererbung, wie durch Blutsverwandtschaft oder mehrere betroffene Geschwister mit nicht betroffenen Eltern belegt. Die Familien hatten verschiedene Hintergründe, darunter Beduinen, Türken, Mennoniten, Franzosen, Deutsche, Somalier, Afroamerikaner und gemischte Nord- und Südeuropäer.

Durch genomweite Verknüpfungsanalyse von 6 Familien mit autosomal rezessivem GPS, gefolgt von Feinkartierung in 12 Familien, Gunay-Aygun et al. (2010) verfeinerten den GPS-Locus auf eine 9,4-Mb-Region auf Chromosom 3p22.1-3p21.1 (chr3: 42.663.630 bis 52.036.954, NCBI36) mit einem kombinierten Lod-Score von 11,3. Die Exomsequenzierung von 1.423 (69%) der 2.075 Exons in der Kandidatenregion identifizierte keine pathogenen Varianten, und die verbleibenden 652 Exons konnten trotz mehrerer Versuche nicht amplifiziert oder sequenziert werden.

Gleichzeitig und unabhängig, Gunay-Aygun et al. (2011), Albers et al. (2011) und Kahr et al. (2011) identifizierten biallelische Mutationen im NBEAL2-Gen bei Patienten mit grauem Thrombozytensyndrom. Unter Verwendung der Exomsequenzierung des 3p21-Locus, Gunay-Aygun et al. (2011) identifizierten homozygote oder zusammengesetzte heterozygote Mutationen im NBEAL2-Gen (siehe z. B. 614169.0001-614169.0003) bei 15 nicht verwandten Patienten mit der Störung, die mit dem 3p21-Locus in Verbindung gebracht worden waren (Gunay-Aygun et al., 2010). Es gab 5 Missense-, 3 Nonsense-, 4 Frameshift- und 3 Splice-Site-Mutationen. Die Mutationen wurden nicht in 629 Kontrollgenomen oder 100 Kontrollpersonen gefunden. Es gab keine offensichtlichen Genotyp / Phänotyp-Korrelationen. In: Albers et al. (2011) verwendeten auch die Exomsequenzierung des 3p21-Locus, um homozygote oder zusammengesetzte heterozygote NBEAL2-Mutationen (siehe z. B. 614169.0003-614169.0005) bei betroffenen Mitgliedern von 4 Familien mit GPS zu identifizieren. Die Mutationen traten im gesamten Gen auf. Kahr et al. (2011) verwendeten Plättchen-abgeleitete mRNA, um das NBEAL2-Gen als Mutante bei einem Patienten mit GPS zu identifizieren. Die Sequenzierung des Gens identifizierte biallelische Mutationen (siehe z. B. 614169.0006 und 614169.0007) bei betroffenen Personen aus 3 Familien mit der Störung. Eine Familie war Pakistani, 1 war Native American, und ein Drittel war Native American / Mexican. Alle Autoren stellten fest, dass NBEAL2 zu einer Familie von Proteinen gehört, die an der Membrandynamik und dem intrazellulären Vesikelhandel beteiligt sind. Ein solches Protein, LYST (606897), ist beim Chediak-Higashi-Syndrom (CHS; 214500) mutiert, das durch Defekte in Thrombozytengranulaten und anderen lysosomenverwandten Organellen gekennzeichnet ist. Die Ergebnisse zeigten, dass NBEAL2 für die Entwicklung von Plättchen-Alpha-Granulaten entscheidend ist.

Albers et al. (2011) fanden heraus, dass der Knockout von Zebrafisch-Nbeal2 über Morpholino-Oligonukleotide bei 41% der Embryonen zu spontanen Schwanzblutungen führte. Morpholino Knockdown führte zur vollständigen Abrogation von Thrombozyten, dem Zebrafischäquivalent von Thrombozyten, während reife Erythrozyten nicht betroffen waren.