OMIM-Eintrag – # 236670 – MUSKELDYSTROPHIE-DYSTROGLYKANOPATHIE (ANGEBOREN MIT GEHIRN- UND AUGENANOMALIEN), TYP A, 1; MDDGA1

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Bei diesem Eintrag wird ein Zahlenzeichen (#) verwendet, da diese Form der angeborenen Muskeldystrophie-Dystroglykanopathie mit Gehirn- und Augenanomalien (Typ A1; MDDGA1), die zuvor als Walker-Warburg-Syndrom (WWS) oder Muskel-Augen-Syndrom bezeichnet -hirnerkrankung (MEB), wird durch homozygote oder zusammengesetzte heterozygote Mutation im Gen verursacht, das Protein O-Mannosyltransferase-1 (POMT1; 607423) auf Chromosom 9q34 kodiert.

Mutation in the POMT1 gene can also cause a less severe congenital muscular dystrophy-dystroglycanopathy with impaired intellectual development (type B1; MDDGB1; 613155) and a limb-girdle muscular dystrophy-dystroglycanopathy (type C1; MDDGC1; 609308).

Angeborene Muskeldystrophie-Die Dystroglykanopathie mit Gehirn- und Augenanomalien (Typ A), zu der sowohl das schwerere Walker-Warburg-Syndrom (WWS) als auch die etwas weniger schwere Muskel-Auge-Gehirn-Erkrankung (MEB) gehören, ist eine genetisch heterogene autosomal-rezessive Erkrankung mit charakteristischen Gehirn- und Augenfehlbildungen, tiefgreifender geistiger Behinderung, angeborener Muskeldystrophie und frühem Tod. Der Phänotyp umfasst häufig Kopfsteinpflaster (Typ II) Lissenzephalie, Kleinhirnfehlbildungen und Netzhautfehlbildungen. Variablere Merkmale sind Makrozephalie oder Mikrozephalie, Hypoplasie der Hirnstrukturen der Mittellinie, ventrikuläre Dilatation, Mikrophthalmie, Lippen- / Gaumenspalte und angeborene Kontrakturen (Dobyns et al., 1989). Diejenigen mit einem schwereren Phänotyp, der als Walker-Warburg-Syndrom charakterisiert ist, sterben oft innerhalb des ersten Lebensjahres, während diejenigen, die als Muskel-Augen-Hirn-Erkrankung charakterisiert sind, selten die Fähigkeit erwerben, zu gehen und ein paar Worte zu sprechen. Diese sind Teil einer Gruppe von Störungen, die aus einer defekten Glykosylierung von DAG1 resultieren (128239), zusammen bekannt als ‚Dystroglykanopathien‘ (Godfrey et al., 2007).

Genetische Heterogenität der kongenitalen Muskeldystrophie-Dystroglykanopathie mit Gehirn- und Augenanomalien (Typ A)

Muskeldystrophie-Dystroglykanopathie mit Gehirn- und Augenanomalien (Typ A) ist genetisch heterogen und kann durch Mutation in anderen an der DAG1-Glykosylierung beteiligten Genen verursacht werden: siehe MDDGA2 (613150), verursacht durch Mutation im POMT2-Gen (607439); MDDGA3 (253280), verursacht durch Mutation im GGNT1-Gen (606822); MDDGA4 (253800), verursacht durch Mutation im FKTN-Gen (607440); MDDGA5 (613153), verursacht durch Mutation im FKRP-Gen (606596); MDDGA6 (613154), verursacht durch Mutation im GROßEN Gen (603590) ; MDDGA7 (614643), verursacht durch Mutation im ISPD-Gen (CRPPA; 614631); MDDGA8 (614830), verursacht durch Mutation im GTDC2-Gen (POMGNT2; 614828); MDDGA9 (616538), verursacht durch Mutation im DAG1-Gen (128239); MDDGA10 (615041), verursacht durch Mutation im TMEM5-Gen (RXYLT1; 605862); MDDGA11 (615181), verursacht durch Mutation im B3GALNT2-Gen (610194); MDDGA12 (615249), verursacht durch Mutation im SGK196-Gen (POMK; 615247); MDDGA13 (615287), verursacht durch Mutation im B3GNT1-Gen (B4GAT1; 605517); und MDDGA14 ( 615350), verursacht durch Mutation im GMPPB-Gen (615320).

Die phänotypische Variation von Dystroglykanopathien deckt ein breites Spektrum ab, und Mutationen in verschiedenen Genen, von denen bekannt ist, dass sie am Glykosylierungsprozess beteiligt sind, wurden berichtet. Diese Phänotypen, hier als MDDG-Serie bezeichnet, reichen von schwerer MDDGA über mildere Formen angeborener Muskeldystrophie (siehe z. B. MDDGB1, 613155) bis hin zu noch milderer Gliedmaßengürtel-Muskeldystrophie (siehe z. B. MDDGC1, 609308). Der entscheidende Aspekt bei der Bestimmung des phänotypischen Schweregrads bei Patienten mit einer Dystroglykanopathie ist nicht unbedingt, welches Gen beteiligt ist, sondern inwieweit die Mutation die Glykosylierung von DAG1 beeinflusst (reviewed by Muntoni and Voit, 2004; Muntoni et al., 2008; Mercuri et al., 2009).

Walker-Warburg-Syndrom war die allgemein verwendete Bezeichnung für MDDGA, und zwar in geeigneter Weise, da Walker (1942) wahrscheinlich zuerst ein Syndrom von Lissenzephalie, Hydrozephalus, Mikrophthalmie und Netzhautdysplasie berichtete. Obwohl andere, insbesondere Krause (1946) und Chemke et al. (1975), berichtete Fälle, die Schriften von Warburg (1971, 1976, 1978) haben das Syndrom besonders bekannt gemacht.

WWS wurde auch als HARD +/- E-Syndrom bezeichnet, für Hydrocephalus (H), Agyrie (A), Netzhautdysplasie (RD) mit oder ohne Enzephalozele (+/-E) (Dobyns et al., 1989).

Historisch gesehen wurden die schwersten Formen der Dystroglykanopathien als Walker-Warburg-Syndrom und Muskel-Auge-Gehirn-Erkrankung beschrieben; Diese Bezeichnungen wurden hier beibehalten, wenn sie in der Literatur verwendet wurden.

Frühe Beschreibungen des Walker-Warburg-Syndroms

Der erste Fall des Walker-Warburg-Syndroms soll der von Walker (1942) gemeldete und als Lissenzephalie (griechisch: glattes Gehirn) bezeichnete Fall sein. Bei einem betroffenen Bruder und einer betroffenen Schwester, beide verstorben, Pagon et al. (1978) identifizierten abnormale zerebrokortikale Zytoarchitekturen ohne Organisation in die üblichen 6 Laminierungen als histologischen Befund bei der Autopsie.

Whitley et al. (1983) berichtete über 2 Fälle mit WWS. In der ersten wurde Hydrocephalus pränatal durch Ultraschall diagnostiziert. Katarakte und Netzhautablösungen wurden bei mikrophthalmischen Augen mit normalen Iriden gefunden. Das Kind starb am zehnten Tag. Das Gehirn zeigte einen völligen Mangel an Gyralentwicklung und massiv ausgedehnte laterale und dritte Ventrikel. Die mikroskopische Analyse zeigte eine deutlich desorganisierte Zytoarchitektur mit völliger Laminierungsfreiheit und zahlreichen Gliaheterotopien. In: Whitley et al. (1983) überprüft 10 Fälle. Okzipitale Enzephalozele war in 4 vorhanden. Aquäduktalstenose war am häufigsten die Ursache des Hydrocephalus.

Burton et al. (1987) berichteten über betroffene Geschwister mit den zusätzlichen Merkmalen Lippenspalte, Gaumenspalte und intrauterine Wachstumsverzögerung, Befunde, die zuvor bei dieser Störung nicht festgestellt wurden.

Gershoni-Baruch et al. (1990) berichtete über 2 Geschwister mit Walker-Warburg-Syndrom. Die Schwester hatte angeborenes Glaukom und Hydrozephalus; Der Bruder hatte Hydrozephalus, Mikrotie, fehlende Gehörgänge und blasse Netzhaut.

Dobyns et al. (1986) betonte die angeborene Muskeldystrophie als Merkmal des Walker-Warburg-Syndroms. Auf der Grundlage von 17 Patienten folgerten die Autoren, dass konstante Manifestationen Typ-II-Lissenzephalie, Netzhautanomalien und angeborene Muskeldystrophie umfassen. Leopard Spot Retinopathie war ein neu gemeldeter Befund.

Towfighi et al. (1984) beschrieben 7 Kinder aus 4 Familien mit einem Missbildungskomplex, der durch eine Trias von Gehirn-, Augen- und Muskelanomalien gekennzeichnet ist. Sie nannten das Entity Cerebro-ocular Dysplasia / Muscular Dystrophy (COD-MD) Syndrom. Heggie et al. (1987) berichteten über einen Bruder und eine Schwester mit COD-MD-Syndrom, von denen jeder im Alter von etwa 1 Jahr starb. Die wichtigsten Merkmale des Zentralnervensystems (ZNS) waren zerebrale und zerebelläre Agyrie-Mikropolygyrie, kortikale Desorganisation, glial-mesodermale Proliferation innerhalb der Leptomeningen, neuronale Heterotopien, Hypoplasie der Nervenbahnen und Hydrozephalus. Zu den Augenanomalien gehörten Mikrophthalmie, Katarakt, unreifer Vorderkammerwinkel, Netzhautdysplasie mit oder ohne Netzhautablösung, persistierender hyperplastischer primärer Glaskörper, Hypoplasie des Sehnervs und Kolobom. Skelettmuskeln zeigten Faserspaltung, variable Fasergröße und endomysiale Fibrose. Heggie et al. (1987) schlugen vor, dass das COD-MD-Syndrom mit dem Walker-Warburg-Syndrom identisch sein könnte. Dobyns et al. (1989) schlugen auch vor, dass das Walker-Warburg-Syndrom dem cerebrookulomuskulären Syndrom ähnlich, wenn nicht sogar identisch ist (Heggie et al., 1987, Korinthenberg et al., 1984).

Cormand et al. (2001) berichteten über 7 Patienten und 8 Föten aus 8 Familien, die hauptsächlich aufgrund von MRT-Studien als WWS eingestuft wurden. Alle lebendgeborenen Probanden hatten Kopfsteinpflaster; 3 Patienten und 2 Föten hatten Enzephalozelen. In 1 Familie wurden 3 Föten mit Hydrozephalus, schwerem Kopfsteinpflasterkomplex und Netzhautdysplasie nach 20 bis 27 Schwangerschaftswochen abgebrochen. Bei allen Patienten umfassten Augenveränderungen Mikrophthalmie, Buphthalmus, angeborenes Glaukom, angeborener Katarakt, Hornhauttrübung, Vorderkammerdysgenese und Netzhautdysplasie. Die Serumkreatinkinase war erhöht, und Muskelbiopsien, die bei 3 Säuglingen verfügbar waren, zeigten myopathische Veränderungen. Bei 1 Patienten konnte das Vorhandensein einer Kopfsteinpflasterrinde aufgrund eines schweren Hydrozephalus nicht beurteilt werden. Andere Befunde, darunter Vermishypoplasie, flache Pons, Kleinhirnhypoplasie und eine Dandy-Walker-Fehlbildung zusammen mit dem Tod im frühen Säuglingsalter und einer hohen Serumkreatinkinase, wurden jedoch als ausreichend für eine WWS-Diagnose angesehen. Von den lebendgeborenen Kindern mit WWS lebte 1 im Alter von 6 Monaten, 2 starben im Alter von 3 Jahren und 4 starben vor dem Alter von 9 Monaten.

POMT1-bedingtes Walker-Warburg-Syndrom

Beltran-Valero de Bernabe et al. (2002) lieferte Follow-up von 1 der von Cormand et al. (2001), bei dem eine homozygote Mutation im POMT1-Gen festgestellt wurde (G76R; 607423.0001). Die Eltern waren Cousins ersten Grades türkischer Herkunft. Nach 3 spontanen Aborten wurde ein Mann mit schwerem Hydrozephalus mit Dilatation des dritten und vierten Ventrikels und minimaler kortikaler Entwicklung, ohne sichtbare Gyri, bifidem Kleinhirn und Hypoplasie des Vermis und der Kleinhirnhemisphären geboren. Er hatte auch eine Kleinhirnzyste. Mikrophthalmie links und Exophthalmie rechts wurden festgestellt. Die Genitalien waren hypoplastisch. Die Serumkreatinkinasespiegel waren mit mehr als 2.000 U / l stark erhöht. Der Patient starb im Alter von 7 Monaten. Ein weiteres betroffenes Kind, dessen DNA für die genetische Analyse verwendet wurde, starb 15 Minuten nach der Geburt. Sie präsentierte sich mit schwerer Hydrozephalie, Enzephalozele und bilateraler Lippenspalte.

Beltran-Valero de Bernabe et al. (2002) identifizierten auch eine homozygote trunkierende POMT1-Mutation (G76R; 607423.0001) bei Betroffenen aus 2 blutsverwandten türkischen Familien, die zuvor von Cormand et al. (2001). In 1 Familie hatten 3 Geschwister WWS: ein Mädchen, das im Alter von 3 Jahren starb, und 2 Föten. Das verstorbene Mädchen hatte Kopfsteinpflaster-Lissenzephalie, Mikrophthalmie, Buphthalmus, Megalocornea, Glaukom und Netzhautdysplasie. Ein Fötus hatte eine Enzephalozele. In der zweiten Familie gab es 1 betroffenes Mädchen, das im Alter von 2 Monaten starb. Sie zeigte eine schwere hydrozephale ventrikuläre Dilatation, Hypoplasie des Kleinhirnwurms, Zystenbildung in der hinteren Fossa und eine Dandy-Walker-ähnliche Fehlbildung. Augenfehlbildungen umfassten bilateralen Buphthalmus, bilaterales Glaukom und Hypertelorismus. Die Serumkreatinkinase-Spiegel waren bei allen betroffenen Patienten signifikant erhöht. Weitere Patienten mit POMT1-bedingtem WWS hatten ähnliche Merkmale, einschließlich Hydrozephalus, Frontalbossing, Ventrikulomegalie, Kopfsteinpflaster-Lissenzephalie mit Agyrie und Agenese des Corpus callosum, Hypoplasie des Kleinhirnwurms, Enzephalozele und Pachygyrie / Agyrie. Zu den Augenbefunden gehörten Mikrophthalmie, Buphthalmus, Netzhautdysplasie und Linsentrübungen. Ein Kind hatte Mikrotie. Die Serumkreatinkinasespiegel waren immer signifikant erhöht.

Kim et al. (2004) berichtete über einen japanischen Jungen mit Walker-Warburg-Syndrom. Pränatale Studien zeigten eine Meningoenzephalozele. Bei der Geburt zeigte er Hypotonie, Hydrozephalus, leichte Mikrophthalmie und Hornhauttrübung. Die Serumkreatinkinasespiegel waren deutlich erhöht. Er hatte Meilensteine deutlich verzögert, mit Unfähigkeit, seinen Kopf zu kontrollieren, sich umzudrehen oder zu sitzen. Die MRT des Gehirns zeigte agyrische Frontal- und Temporooccipitallappen gemischt mit pachygyrischer Parietalrinde sowie Hypoplasie des Hirnstamms und des Kleinhirns. Die Muskelbiopsie zeigte einen deutlichen Anstieg des Fettgewebes mit Anzeichen von Nekrose und Regeneration, Hypoglykosylierung von Alpha-Dystroglycan und defekter Lamininbindung. In: Kim et al. (2004) stellte fest, dass der Patient ein außergewöhnlich langes Überleben für WWS von bis zu 3,5 Jahren zeigte und somit als Zwischenphänotyp zwischen WWS und Muskel-Augen-Hirn-Erkrankungen angesehen werden konnte (MDDGB1; 613155), aber das Vorhandensein einer Meningoenzephalozele stimmte eher mit WWS überein. Die genetische Analyse ergab eine homozygote Deletion im POMT1-Gen (1260delCCT; 607423.0004).

POMT1-bedingte Muskel-Augen-Hirn-Erkrankung

Godfrey et al. (2007) berichteten über einen Patienten mit POMT1-assoziiertem MEB. Obwohl klinische Details begrenzt waren, hatte der Patient pränatalen Beginn, erhöhte Serum-Kreatinkinase, Kontrakturen, angeborenes Glaukom, Mikrozephalie und niedrigen IQ. Die MRT des Gehirns zeigte Hydrozephalus, Hirnstammbeteiligung, Anomalien der weißen Substanz, Kleinhirnhypoplasie und Kleinhirnzysten. Im Rahmen einer größeren Studie mit 92 Probanden mit Muskeldystrophie und Nachweis einer Dystroglykanopathie, Godfrey et al. (2007) definierten MEB als angeborene Muskeldystrophie mit weniger schweren Hirnanomalien als bei WWS. MRT-Befunde bei MEB umfassten Pachygyrie mit bevorzugter frontoparietaler Beteiligung, Polymikrogyrie, Kleinhirnhypoplasie, Kleinhirndysplasie und häufige Abflachung von Pons und Hirnstamm. Augenanomalien wie angeborenes Glaukom, progressive Myopie, Netzhautatrophie und juveniler Katarakt wurden häufig beobachtet. Selten erwarben Individuen die Fähigkeit zu gehen, obwohl dies verzögert war, und einige seltene Patienten lernten ein paar gesprochene Worte. Die Autoren stellten fest, phänotypische Überlappung zwischen MEB und Fukuyama angeborene Muskeldystrophie (FCMD, MDGDB4; 253800).

Mercuri et al. (2009) berichteten über 2 italienische Patienten mit POMT1-assoziiertem MEB. Obwohl klinische Details begrenzt waren, hatten die Patienten Mikrozephalie, geistige Behinderung und erhöhte Serumkreatinkinase und erreichten nur das Sitzen. Ein Patient hatte auch Kurzsichtigkeit und Krampfanfälle. In: Mercuri et al. (2009) definierten die Gehirnbefunde von MEB als Pachygyrie mit bevorzugter frontoparietaler Beteiligung, Polymikrogyrie, Kleinhirnhypoplasie oder Dysplasie sowie Abflachung von Pons und Hirnstamm im Zusammenhang mit Augenanomalien.

Crowe et al. (1985) stellten die Diagnose des Warburg-Syndroms auf der Grundlage physikalischer Merkmale und Autopsiebefunde: angeborener Hydrozephalus, bilateraler Mikrophthalmus, schwere Entwicklungsverzögerung und multiple Hirnfehlbildungen. Dobyns et al. (1989) überprüften die diagnostischen Kriterien für das Walker-Warburg-Syndrom anhand von 21 eigenen Patienten und weiteren 42 Patienten aus der Literatur. Alle Patienten, die auf Typ-II-Lissenzephalie, Kleinhirnfehlbildung, Netzhautfehlbildung und angeborene Muskeldystrophie untersucht wurden, zeigten diese Anomalien. Zwei weitere Anomalien, Dilatation der Hirnventrikel mit oder ohne Hydrozephalus und Fehlbildung der Vorderkammer des Auges, waren hilfreiche, aber nicht notwendige diagnostische Kriterien.

Greenberg et al. (1992) berichteten, dass das Walker-Warburg-Syndrom bei Verabreichung des Neonataltests von getrockneten Filterpapierblutflecken einen falsch positiven Test auf Duchenne-Muskeldystrophie (DMD; 310200) / Becker-Muskeldystrophie (BMD; 300376) zur Überprüfung auf Kreatinkinase ergeben kann. Diese Erfahrung betonte die Bedeutung des Myopathiebefundes bei diesem Syndrom.

Pränataldiagnostik

Mittels Ultraschall, Crowe et al. (1985) pränatal diagnostizierte WWS in einer nachfolgenden Schwangerschaft. Farrell et al. (1987) stellte die pränatale sonographische Diagnose dieses Syndroms in einer Familie, von der nicht bekannt ist, dass sie ein betroffenes Kind hat: Die Sonographie nach 28 Wochen deutete auf einen fetalen Hydrozephalus hin; Nach 30 Wochen wurden eine deutliche Erweiterung beider Seitenventrikel und eine kleine Enzephalozele sowie eine Abnormalität der hinteren Fossa nachgewiesen; Nach 35 Wochen wurden Netzhautanomalien nachgewiesen. Pränatale Ultraschallbefunde von Hydrozephalus und okzipitaler Enzephalozele waren bei einem zweiten betroffenen Fötus nach 18 Schwangerschaftswochen vorhanden.

Rodgers et al. (1994) berichtete von 3 betroffenen Geschwistern, deren Eltern nach der Entfernung Cousins zweiten Grades waren. Die pränatale Diagnose wurde bei den 21 geborenen Geschwistern gestellt. In der ersten Sib zeigten klinische und bildgebende Studien Hydrozephalus, Mikrophthalmie des linken Auges, Hornhauttrübung des rechten Auges, Dandy-Walker-Fehlbildung, schwere Hypoplasie oder Abwesenheit des Kleinhirnwurms und schwere Hypotonie. Der zweite betroffene Fötus wurde in der 20. Schwangerschaftswoche durch den Befund eines Hydrozephalus diagnostiziert. Beim dritten betroffenen Fötus wurden Hydrozephalus, Kleinhirnzyste und eine kleine okzipitale Meningozele in der 19. Typ-II-Lissenzephalie wurde bei der Autopsie nachgewiesen.

Durch pränatale Sonographie, Chitayat et al. (1995) nachgewiesener Hydrozephalus und Netzhautbefall im Einklang mit dem Walker-Warburg-Syndrom in der 37. In: Chitayat et al. (1995) lieferte eine Tabellierung von Zuständen, die mit angeborener Nichtbefestigung / Ablösung der Netzhaut verbunden sind.

Gasser et al. (1998) machte die pränatale Diagnose des Walker-Warburg-Syndroms in 3 Geschwistern. In jeder von 3 aufeinanderfolgenden Schwangerschaften wurde festgestellt, dass der Fötus durch Ultraschall einen Hydrozephalus hatte. Die Autopsie des zweiten Kindes, eines Mannes, zeigte erweiterte Ventrikel, dünnen Kortex und Typ-II-Lissenzephalie mit mikroskopischen Hinweisen auf chaotische Architektur. Die Augenuntersuchung zeigte eine Netzhautdysplasie. Es gab keine nachweisbare Muskelveränderung. Ein dritter Fötus, eine Frau, hatte nach 13 Schwangerschaftswochen einen Hydrozephalus. Der Schwangerschaftsabbruch wurde nach 20 Wochen durchgeführt, und die Autopsie zeigte ähnliche Gehirn-, Augen- und Muskelbefunde wie im vorherigen Fall. Darüber hinaus wurden zystische Veränderungen und Stenosen des pyeloureteralen Übergangs in der rechten Niere gefunden. Obwohl Muskeldystrophie eine zusätzliche Anomalie in postnatalen Fällen ist, muss ein Mangel an nachweisbaren Muskelveränderungen in der fetalen Periode betont werden.

Das erste familiäre Auftreten von WWS war das von Chemke et al. (1975); 3 von 7 Nachkommen dritter Cousins waren betroffen, was auf eine autosomal-rezessive Vererbung hinweist.

Warburg (1976) fand Berichte über 15 Fälle des Zusammenhangs zwischen Hydrozephalus und angeborener Netzhautablösung, und sie (Warburg, 1978) beobachtete diesen Zusammenhang beim Sohn von Cousin-Eltern. Warburg (1976, 1978) schlug daher eine autosomal-rezessive Vererbung vor.

Pagon et al. (1978) berichtete von einem betroffenen Bruder und einer betroffenen Schwester mit WWS, und Ayme und Mattei (1983) berichteten von 2 betroffenen Geschwistern.

Durch die Untersuchung von 17 Patienten, Dobyns et al. (1986) fanden elterliche Blutsverwandtschaft in 1 Instanz sowie 6 betroffene Geschwister unter den insgesamt 19 Geschwistern der Probanden. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass ihre Ergebnisse die rezessive Vererbung von WWS unterstützten.

Durch genomweite Verknüpfungsanalyse von 15 konsanguinen WWS-Familien. Beltran-Valero de Bernabe et al. (2002) fanden heraus, dass 5 Homozygotie für Marker wie D9S64 am POMT1-Locus auf Chromosom 9q34 zeigte. Weitere Studien an den verbleibenden 10 Familien zeigten die Existenz von mindestens 3 verschiedenen WWS-Loci, was auf genetische Heterogenität hinweist.

Genetische Heterogenität

Currier et al. (2005) schlossen Mutationen im POMT1-Gen als Ursache von WWS bei 28 von 30 nicht verwandten Patienten verschiedener ethnischer und geografischer Herkunft aus. Die Verknüpfung mit dem POMT1-Locus wurde in 6 konsanguinen Familien ausgeschlossen, was auf genetische Heterogenität hinweist.

Gelot et al. (1995) berichteten über detaillierte neuropathologische Studien von 5 nicht verwandten Fällen von Kopfsteinpflaster-Lissenzephalie (Typ II) von 3 Föten und 2 Säuglingen, um den Entwicklungsverlauf der zerebralen Läsionen zu bestimmen. Die Autoren glaubten, dass alle Merkmale mit einer primitiven meningealen Pathologie, einer Art Neurokristopathie, zusammenhängen könnten. Sie fanden Hinweise auf 2 verschiedene Entwicklungsereignisse: zuerst, eine frühe Störung der Kortexbildung infolge einer Störung der radialen Migration und einer Störung der Pialbarriere; und zweitens eine spätere Störung der Organisation der zerebralen Oberfläche. Die Muskelpathologie wurde in keinem dieser 5 Fälle untersucht und die Augen wurden nur in 1 untersucht, in dem es Hinweise auf Mikrophthalmie und Anomalien in der Vorderkammer gab.

Voit et al. (1995) zeigten eine konservierte Merosin-M-Kette (siehe LAMA2, 156225) Expression in Skelettmuskelproben von 5 Patienten mit Walker-Warburg-Syndrom. Diese Studie unterschied das Walker-Warburg-Syndrom von der kongenitalen Muskeldystrophie mit zentraler Hypomyelinisierung (MDC1A; 607855), in dem Merosin vollständig fehlt. In 2 nicht verwandten Kindern mit WWS, Wewer et al. (1995) fanden eine verminderte Expression von Laminin-2 in Skelettmuskelmembranen mit normaler Expression in glatten Muskeln und peripheren Nerven. Sie fanden auch stark reduzierte Alpha-Sarkoglycan (SGCA; 600119) Immunreaktivität. Beide Mängel wurden als sekundär angesehen.

In einem Review stellten Muntoni und Voit (2004) fest, dass Dystroglycan ein wichtiges Strukturprotein ist, das Zellen mit der extrazellulären Matrix verbindet und ein wesentlicher Bestandteil der Basalmembran ist. Die Hypoglykosylierung von Alpha-Dystroglycan führt zur Störung des Dystrophin (DMD; 300377) -Glykoprotein-Komplexes im Skelettmuskel und kann gliale und neuronale Interaktionen stören, was zu einer abnormalen Migration von Neuronen im Gehirn führt.

Durch Kandidatengenanalyse in Kombination mit Homozygotie-Mapping in 15 blutsverwandten Familien mit WWS, Beltran-Valero de Bernabe et al. (2002) identifizierte homozygote oder zusammengesetzte heterozygote Mutationen im POMT1-Gen in 6 von 30 Probanden (siehe z. B. 607423.0001-607423.0003). Drei der Familien wurden von Cormand et al. (2001). Die immunhistochemische Analyse des Muskels von Patienten mit POMT1-Mutationen bestätigte den O-Mannosylierungsdefekt, gemessen an der Abwesenheit der Glykosylierung von DAG1. Die Ergebnisse legen nahe, dass Mutationen im POMT1-Gen etwa 20% der Fälle von WWS ausmachen.

Bei einem japanischen Jungen mit Walker-Warburg-Syndrom haben Kim et al. (2004) identifizierte eine homozygote 3-bp-Deletion im POMT1-Gen (607423.0004).

Currier et al. (2005) identifizierten heterozygote POMT1-Mutationen bei 2 von 30 nicht verwandten Patienten mit WWS, aber eine zweite POMT1-Mutation wurde bei keinem der beiden Patienten identifiziert. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass Mutationen im POMT1-Gen eine seltene Ursache für WWS sind, die nur in 7% ihrer Patientenprobe identifiziert wurden.

In einer großen Studie mit 92 Probanden mit Muskeldystrophie und Nachweis einer Dystroglykanopathie haben Godfrey et al. (2007) fanden heraus, dass 1 Patient mit einem MEB-ähnlichen Phänotyp eine homozygote 2-bp-Deletion im POMT1-Gen aufwies (2179delTC; 607423.0015).

In einer großen Studie mit 81 italienischen Patienten mit einer Dystroglykanopathie haben Mercuri et al. (2009) fanden heraus, dass 2 mit MEB Mutationen im POMT1-Gen aufwiesen (607423.0016-607423.0018).

Williams et al. (1984) berichtete von einem betroffenen Bruder und einer betroffenen Schwester, die am postnatalen Tag 53 und im dritten Monat starben. Histologische Studien zeigten eine Myopathie, und Gehirnbefunde deuteten auf eine sklerosierende Meningoenzephalitis hin, die im zweiten und dritten Trimester aktiv war. In der Tat favorisierten die Autoren eine nicht-genetische Ursache, d. H. einen erworbenen Agenten…transplazental durch aufeinanderfolgende Schwangerschaften übertragen.‘

Karadeniz et al. (2002) berichteten von einem Säugling mit klinischen Anzeichen eines Walker-Warburg-Syndroms, einschließlich angeborener Muskeldystrophie, Lissenzephalie, ventrikulärer Dilatation und Hydrozephalus, Hypoplasie des Kleinhirnwurms, bilateraler Megalocornea und Optikusatrophie mit Buphthalmus und Hornhauttrübung. Eine scheinbar ausgeglichene de novo reziproke Translokation, t(5; 6) (q35; q21), wurde nachgewiesen. Da das Walker-Warburg-Syndrom jedoch eine rezessive Erkrankung ist, wäre eine separate Mutation am anderen Allel erforderlich, wenn sich das Gen für diese Störung an 1 der 2 Haltepunkte befindet. Die Autoren wiesen darauf hin, dass sich die Lamininkette alpha-4 (LAMA4; 600133) auf 6q21 befindet.