Rolle von Östrogen bei der Schilddrüsenfunktion und Wachstumsregulation

Zusammenfassung

Schilddrüsenerkrankungen treten bei Frauen häufiger auf, insbesondere zwischen Pubertät und Menopause. Es ist bekannt, dass Östrogen (E) indirekte Auswirkungen auf die Schilddrüse hat. Direkte Effekte dieses Steroidhormons auf Schilddrüsenzellen sind vor kurzem beschrieben worden; also war das Ziel des vorliegenden Papiers, die Beweise dieser Effekte auf Schilddrüsenfunktion und Wachstumsregulierung und seine Mechanismen zu wiederholen. Die Expression und die Verhältnisse der beiden E-Rezeptoren α und β, die die genomischen Wirkungen von E auf normales und abnormales Schilddrüsengewebe vermitteln, wurden ebenfalls überprüft, ebenso wie nichtgenomische, unterschiedliche molekulare Wege. Mehrere Beweise stützen die Hypothese, dass E eine direkte Rolle in Schilddrüsenfollikelzellen spielt; Das Verständnis seines Einflusses auf das Wachstum und die Funktion der Schilddrüse unter normalen und abnormalen Bedingungen kann möglicherweise neue Ziele für die Behandlung von Schilddrüsenerkrankungen liefern.

1. Einleitung

Schilddrüsenerkrankungen treten bei Frauen häufiger auf, insbesondere zwischen Pubertät und Menopause , und Frauen sind anfälliger für die kropfartige Wirkung von Jodmangel . Schilddrüsenkarzinome sind bei Frauen dreimal häufiger als bei Männern, und die Spitzenraten treten bei Frauen früher auf . Diese epidemiologischen Daten deuten auf eine Rolle von Östrogen bei der Pathogenese von Schilddrüsenerkrankungen hin.

Östrogen hat eine bekannte indirekte Wirkung auf die Schilddrüsenhormone, erhöht das Thyroxin-bindende Globulin und den Bedarf an Schilddrüsenhormon bei hypothyroiden Frauen . Direkte Effekte des Östrogens auf Schilddrüsenzellen sind vor kurzem beschrieben worden, also war das Ziel des vorliegenden Papiers, die Beweise dieser Effekte auf Schilddrüsenfunktion und Wachstumsregulierung und seine Mechanismen zu wiederholen.

2. Östrogen und seine Rezeptoren

17-β-Estradiol (E2) ist ein lipophiles Hormon mit niedrigem Molekulargewicht, das natürlich vorkommt. Zelluläre Signalisierung von Östrogen wird klassisch auf die Bindung an zwei lösliche intrazelluläre Kernrezeptoren, Östrogenrezeptor (ER) alpha und ER Beta vermittelt . Die Isoform β ist kleiner als die Isoform α, und die DNA-bindenden Domänen beider Subtypen sind stark konserviert. Nach der Bindung von E2 bildet ER ein stabiles Dimer, das mit spezifischen Sequenzen interagiert, die als Estrogen Response Elements (EREs) bezeichnet werden, um die Transkription von Zielgenen zu initiieren. Ligandengebundene ERs können auch mit anderen Transkriptionsfaktorkomplexen interagieren und die Transkription von Genen beeinflussen, die keine EREs beherbergen. Der dritte und vierte Mechanismus der ERS-Regulation sind nicht-genomische und der ligandenunabhängige Signalweg. Eine Vielzahl von schnellen Signalereignissen wie die Aktivierung von Kinasen und Phosphatasen und die Zunahme von Ionenflüssen über Membranen wurde beschrieben. Diese und andere Aspekte der Signalisierung und Ziele von ERs wurden kürzlich überprüft .

Kürzlich wurde ein transmembraner intrazellulärer nichtklassischer ER, der schnelle Zellsignalisierung vermittelt, beschrieben, ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor (GPCR) mit dem Namen GPR30 .

2.1. Expression von ERs im menschlichen Schilddrüsengewebe

Klassisch ist das Vorhandensein von ER von grundlegender Bedeutung für eine direkte Wirkung von Östrogen in einer bestimmten Zelle. ER wurde sowohl in neoplastischen als auch in nicht-neoplastischen menschlichen Schilddrüsengeweben beschrieben, aber die Ergebnisse stimmen nicht überein. Immunhistochemische Assays mit monoklonalen Antikörpern sind die am häufigsten verwendeten Methoden zur Feststellung des Rezeptorstatus. Wie in Tabelle 1 zu sehen ist, haben einige Studien ER-Positivität in normalem und abnormalem Schilddrüsengewebe gefunden, während andere ER-Protein in keinem untersuchten Gewebe nachgewiesen haben. Diese Diskrepanz könnte auf methodische Probleme zurückzuführen sein; die Entwicklung monoklonaler Antikörper gegen ER mit hoher Sensitivität und Spezifität und andere Faktoren wie Gewebefixierung, Gewebeverarbeitung, Interpretation der Immunhistochemie und Cutoffs für positive Ergebnisse könnten zur Sensitivität der verwendeten Techniken beigetragen haben .

2.2. Expression von ERa und ERß im menschlichen Schilddrüsengewebe

Die ER-Expression in der menschlichen Schilddrüse wurde erstmals 1981 berichtet . ERa wurde erstmals 1973 beschrieben und ERß wurde 1996 identifiziert , so dass erst von diesem Moment an die Beziehung zwischen Isoformen von ERs im Schilddrüsengewebe bewertet werden konnte. Es wurde eine wichtige Rolle verschiedener Verteilungs- und Expressionsmuster der Subtypen ERs beim Schilddrüsenkarzinom vorgeschlagen: Die Östrogenbindung an ERa würde die Zellproliferation und das Wachstum fördern, und, im Gegensatz, ERß würde apoptotische Wirkungen und andere suppressive Funktionen bei Schilddrüsentumoren fördern, wie von Chen et al. . Dann, Ära : Das ERß-Verhältnis könnte eine Rolle in der Pathophysiologie von Schilddrüsenkrebs spielen , ähnlich wie bei Brustkrebs postuliert .

Bei differenzierten follikulären Schilddrüsentumoren wurde die Expression von ERa mit gut differenzierten Tumoren und einer verringerten Inzidenz von Krankheitsrezidiven in Verbindung gebracht . ERa-Protein und ERa-mRNA werden in normalen und neoplastischen Follikelzellen der Schilddrüse exprimiert. Auch die Expression von ERa und ERß wurde bei humanem medullärem Schilddrüsenkrebs mit einem erhöhten Verhältnis von ERa / ERß nachgewiesen, was auf eine mögliche Rolle beim Tumorwachstum und -fortschreiten hindeutet. Einige Studien untersuchten die ERa- und ERß-Expression in normalem und abnormalem Schilddrüsengewebe, wie in Tabelle 2 gezeigt.

Die Wirkungen der Agonisten von ERa bzw. ERß, Propylpyrazoltriol (PPT) und Diarylpropionitril (DPN) bei der Proliferation von Schilddrüsenkrebszelllinien wurden untersucht: PPT hatte eine stimulierende Wirkung, während nach DPN eine Hemmung der Proliferation und DNA-Fragmentierung beobachtet wurde . In der gleichen Studie zeigte eine kleine Interferenz-Ribonukleinsäure (siRNA), die ERa oder ERß blockierte, dass der Knockdown der ERa die E2-vermittelte B-Zell-Lymphom-2-Expression (Bcl-2), ein wichtiges antiapoptotisches Protein, abschwächte, während der Knockdown des ERß die E2-induzierte Bcl-2-Expression verstärkte .

2.3. Expression von GPR30 in Schilddrüsenzellen Linien

Wachsende Beweise deuten darauf hin, dass Östrogene auch nicht-genomische Ereignisse ausüben können, die durch GPR30 vermittelt werden. Vivacqua und Kollegen analysierten die Auswirkungen von E2 und dem Phytoöstrogen Genistein in menschlichen follikulären Schilddrüsenkarzinom-Zelllinien, WRO und FRO und ARO, einer menschlichen anaplastischen Schilddrüsenkarzinom-Zelllinie . Beide Hormone stimulierten in vitro die Proliferation dieser Zelllinien durch die GPR30- und mitogenaktivierte Proteinkinase-Signalkaskade . In anderem menschlichen gutartigen und bösartigen Schilddrüsengewebe wurde die Expression von GPR30 nicht untersucht.

3. Ansprechen auf E2-Stimulation In Vitro

3.1. Proliferation

Basierend auf diesen Studien erhöht E2 die Proliferation von Schilddrüsenzellen.

3.2. ER-abhängige Effekte auf Schilddrüsendifferenzierungsproteine

Nur wenige Studien untersuchten den E2-Effekt auf die Gentranskription von Differenzierungsproteinen in Schilddrüsenzellen. In der von Ratten abgeleiteten Schilddrüsenzelllinie FRTL-5 verringerte die E2-Behandlung die Natriumiodid-Symporter (NIS) -Genexpression und die Iodidaufnahme . E2 erhöhte die Thyroglobulin-Genexpression in Suspensionskulturen menschlicher Schilddrüsenfollikel von Adenomen und Karzinomen . Diese Daten sind in Tabelle 3 dargestellt. Die entgegengesetzten Wirkungen von E2 auf die NIS-Genexpression und Iodidaufnahme in FRTL-5-Zellen und die Thyreoglobulin-Genexpression in Suspensionskultur von Schilddrüsenzellen könnten auf die verschiedenen untersuchten Systeme zurückzuführen sein; Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Östradiol diese Gene über verschiedene intrazelluläre Wege beeinflusst. Diese Ergebnisse könnten zusammen mit dem durch Östrogen verursachten Anstieg des Zellwachstums dieses Hormon in die Pathogenese von Kropf und Schilddrüsenkarzinom einbeziehen; da jedoch nur eine Studie die Wirkung von Östrogen auf schilddrüsendifferenzierte Proteine im menschlichen Schilddrüsengewebe untersuchte, sollten weitere Studien durchgeführt werden, um die Rolle von Östrogen bei der Expression von schilddrüsendifferenzierten Proteinen besser zu verstehen.

3.3. Nicht-genomische Wirkungen von E2

Einige der Wirkungen von E2 bei der Proliferation von Schilddrüsenzellen werden durch die Aktivierung von Signaltransduktionswegen vermittelt, wie in Tabelle 4 gezeigt. E2 kann die Aktivierung der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) und die Phosphorylierung der extrazellulären signalregulierten Kinase 1/2 (ERK1 / 2) in follikulären Schilddrüsenkarzinomzellen induzieren, hauptsächlich aufgrund der Wechselwirkung über membranassoziierte ER . Die PI3K- und Erk1 / 2-Signalisierung kann eine entscheidende Rolle bei der Verhinderung der Apoptose und der Induktion der Zellzyklusprogression durch Induktion der Expression von Schlüsselgenen spielen .

Die Expression von frühen Antwortgenen und regulatorischen Genen des Zellzyklus ist für die Proliferation von Zellen notwendig. Da E2 nachweislich das Wachstum von Schilddrüsenzellen stimuliert, ist es wichtig, die Expression von Schlüsselzellzyklusgenen wie Cyclin D1 nach Stimulation mit E2 zu untersuchen. Cyclin D1 reguliert den Zellprogressionszyklus, der den Phasenübergang von G1 zu S erleichtert, und hat auch eine Östrogen-responsive regulatorische Region , die sich wahrscheinlich von den kanonischen EREs unterscheidet. Es wurde über eine Überexpression von Cyclin D1 bei malignen Schilddrüsenerkrankungen berichtet , darüber hinaus wurde seine Expression mit einem aggressiven Verhalten bei papillären Schilddrüsenmikrokarzinomen in Verbindung gebracht, da über 90% der metastasierenden Mikrokarzinome Cyclin D1 exprimierten .

E2 erhöhte signifikant die Expression von Cyclin D1 in einer humanen Schilddrüsenkarzinomzelllinie ohne endogenen TSH-Rezeptor (HTC-TSHr-Zellen) und in einer Schilddrüsenkrebszelllinie Hurthle-Zellursprungs (XTC-133), die durch PD abgeschafft wurde.098059, die G0 / G1 bis S-Phasen blockiert. E2 hochregulierte Cycline A und D1 sowie das Protoonkogen c-fos in WRO-, FRO- und ARO-Zellen . Es wurde auch gezeigt, dass Cyclin D1 von E2 in KAT5, einer papillären Schilddrüsenkrebszelllinie, und WRO-Zellen hochreguliert wird .

Zusammen sind diese Ergebnisse sehr überzeugend und weisen auf eine Fähigkeit von E2 hin, Gene zu regulieren, die das Fortschreiten des Zellzyklus in Schilddrüsenzellen vermitteln und möglicherweise zur Pathogenese von Schilddrüsenkrebs oder Schilddrüsenhyperplasie beitragen.

4. Schlussfolgerungen

Es gibt Hinweise darauf, dass Östrogen direkte Wirkungen in menschlichen Schilddrüsenzellen durch ER-abhängige Mechanismen haben kann oder nicht, Modulation der Proliferation und Funktion. Unterschiedliche Verteilungsmuster, Expression und Verhältnisse von ERa und ERß können eine Rolle bei der Proliferation von Schilddrüsenkrebszellen sowie beim Ergebnis von Schilddrüsenkrebs spielen. Die Untersuchung der Östrogeneffekte auf Schilddrüsenzellen ist ein potenzielles Instrument, um die Pathogenese von Schilddrüsenerkrankungen besser zu verstehen und Ziele für ihre Behandlung zu entwickeln. Weitere Studien zum Einfluss von E2 auf das Wachstum und die Funktion der Schilddrüse sind erforderlich, vorzugsweise in Primärkultur normaler und abnormaler menschlicher Schilddrüsenzellen.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt vorliegt.