Zellsignalisierung

Rezeptoren mit intrinsischer enzymatischer Aktivität sind nach den GPCRs die zweitgrößte Gruppe von Rezeptoren. Sie umfassen vier Typen entsprechend der Form der enzymatischen Aktivität der intrazellulären Domäne (Abbildung 23a).

• Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTKs) Bei Aktivierung phosphoryliert die Kinasedomäne Tyrosin-Aminosäurereste. Es gibt sieben Klassen von RTK mit unterschiedlichen extrazellulären Domänen (Abbildung 23b).

• Rezeptor-Serin-Threonin-Kinasen Bei Aktivierung phosphoryliert die Kinasedomäne Serin- und/oder Threonin-Aminosäurereste.

• Rezeptor-Tyrosinphosphatasen Die intrinsische Tyrosinphosphataseaktivität der enzymatischen Domäne wird bei Aktivierung unterdrückt.

• Rezeptor-Guanylylcyclasen Die enzymatische Domäne erzeugt nach Aktivierung aus GTP den zweiten Botenstoff cGMP.

Abbildung 23 (a) Die vier Klassen von Rezeptoren mit intrinsischer enzymatischer Aktivität. Beachten Sie, dass die Kinasedomänen Reste phosphorylieren können, die sich an der anderen Rezeptorkette (Autophosphorylierung) oder an anderen Signalproteinen befinden (wie hier gezeigt). Beachten Sie, dass Rezeptoren mit intrinsischer enzymatischer Aktivität mit Ausnahme von Tyrosinphosphatasen in ihrem aktiven Zustand dargestellt wurden, dh nach der Bildung von Dimeren durch den extrazellulären Liganden. Im Gegensatz zu anderen Rezeptoren unterdrücken Rezeptor-Tyrosinphosphatasen ihre enzymatische Aktivität bei Ligandenbindung. (b) Die sieben Unterfamilien der Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTK). Die funktionelle Rolle der meisten cysteinreichen, immunoglubulin-ähnlichen und Fibronektin-ähnlichen extrazellulären Domänen ist nicht bekannt. Es wird nur ein Mitglied jeder Unterfamilie angegeben. Beachten Sie, dass die PDGF-, FGF- und VEGF-Rezeptoren eine geteilte Tyrosinkinase-Domäne aufweisen; Der PDGF-Rezeptor ist in Abbildung 25 detaillierter dargestellt. (EGF = epidermal Growth factor; NGF = Nervenwachstumsfaktor; PDGF = Plättchenwachstumsfaktor; FGF = Fibroblastenwachstumsfaktor; VEGF = vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor; Eph = Ephrin.)

Das grundlegende Aktivierungsmodell für Rezeptoren mit intrinsischer enzymatischer Aktivität besteht darin, dass die Ligandenbindung eine Dimerisierung (in einigen Fällen eine Oligomerisierung) des Rezeptors induziert, die die zytoplasmatischen enzymatischen Domänen zusammenbringt und zu einer Änderung der enzymatischen Aktivität führt. Die Dimerisierung kann zwischen verschiedenen Rezeptoren auftreten, die denselben Liganden binden (Heterodimerisierung) oder zwischen demselben Typ von Rezeptorketten (Homodimerisierung) oder beidem. RTKs, RTPs und Guanylylcyclase–Rezeptoren bilden im Allgemeinen Homodimere (mit Ausnahme der epidermalen Wachstumsfaktor (EGF) -Rezeptor-Tyrosinkinase), während Rezeptor-Serin-Threonin-Kinasen im Allgemeinen Heterodimere bilden. In einigen Fällen ist eine Oligomerisierung mehrerer Rezeptoren zur Aktivierung erforderlich.

Wir werden nun den allgemeinen Mechanismus der Aktivierung von RTKs genauer beschreiben. Es gibt mehrere Strategien, mit denen ein extrazelluläres Signal eine RTK-Dimerisierung erreichen kann, die zur Aktivierung des Rezeptors führt:

• Liganden wie EGF, das ein Monomer ist, haben zwei Bindungsstellen für jede Rezeptoreinheit.

• Plättchen-abgeleiteter Wachstumsfaktor (PDGF) ist ein kovalent verknüpftes Dimer, bei dem eine Untereinheit an eine PDGF-Rezeptorkette und die andere Untereinheit an eine andere PDGF-Rezeptorkette bindet (Abbildung 24).

• Fibroblastenwachstumsfaktor (FGF) bindet an Proteoglykane (auf der Zelloberfläche oder auf der extrazellulären Matrix) und induziert die Ansammlung von FGF-Rezeptoren.

• Ephrine werden in Clustern an die Plasmamembran der Signalzelle gebunden und induzieren dadurch die Assoziation ihrer Rezeptoren (Eph–Rezeptoren genannt) auf den Zielzellen nach Zell-Zell-Kontakt.

• Der Insulinrezeptor ist ein Tetramer vor der Bindung von Insulin: Bei der Insulinbindung erfolgt die Aktivierung durch Umlagerung der verschiedenen Rezeptorketten, wodurch die Kinasedomänen nahe beieinander liegen.

Abbildung 24 RTKs werden durch Autophosphorylierung ihrer intrazellulären Kinasedomänen nach Dimerisierung als Reaktion auf die Bindung des extrazellulären Signals aktiviert (in diesem Beispiel ein Dimer wie PDGF).

Obwohl die extrazellulären Domänen von RTKs (Abbildung 23b) und die Art und Weise, wie das extrazelluläre Signal an seinen Rezeptor bindet, sehr unterschiedlich sein können, gilt der grundlegende Mechanismus der Rezeptoraktivierung weiterhin (Abbildung 24). Die Assoziation zwischen Rezeptoren führt zu einer Kreuzphosphorylierung der Kinasedomäne an jedem intrazellulären Schwanz des RTK, einem Prozess, der als Autophosphorylierung bezeichnet wird. Dies führt zu einer Erhöhung seiner intrinsischen Kinaseaktivität, die eine Phosphorylierung von Tyrosinen in anderen Teilen der zytoplasmatischen Domäne (und / oder anderen Proteinen) verursacht. Die Autophosphorylierung erzeugt Andockstellen am Rezeptor für nachgeschaltete Signalproteine, die SH2-Domänen enthalten.

Viele Proteine können an Phosphotyrosin (pY) -Reste binden, aber diese Wechselwirkungen werden durch nahe gelegene Aminosäureseitenketten beeinflusst (siehe vorherigen Abschnitt). Beispielsweise weist der PDGF-Rezeptor spezifische Phosphotyrosinstellen auf, die unter anderem die regulatorische (p85) Untereinheit der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI 3-Kinase), ein GTPase-aktivierendes Protein (p120 RasGAP) und Phospholipase C-g (PLC-γ) binden können (Abbildung 25). Der Insulinrezeptor erweitert sein Andockpotential durch Assoziation mit einem großen Protein, dem Insulinrezeptorsubstrat 1 (IRS-1), das viele Tyrosinreste aufweist, die vom Insulinrezeptor phosphoryliert werden können (Abschnitt 4). Diese Proteine werden ‚Andockproteine‘ genannt und können durch direkte Phosphorylierung durch das RTK oder durch Wechselwirkungen mit anderen Andockproteinen oder Plasmamembranmolekülen aktiviert werden. Einige Andockproteine sind Adapterproteine, die lediglich dazu dienen, andere Signalmoleküle an ihren Platz zu bringen. Der Gesamteffekt dieses Systems ist die Rekrutierung vieler verschiedener Signalwege, die die Modulation vieler zellulärer Prozesse ermöglichen.

Abbildung 25 Einige der Bindungsstellen (Andockstellen) am aktivierten PDGF-Rezeptor für SH2-haltige Proteine. (Die Domänenstruktur dieser Proteine ist in Abbildung 1.13 dargestellt.) Beachten Sie, dass dies nicht die einzigen Autophosphorylierungsstellen am PDGF-Rezeptor sind. Zusätzliche phosphorylierte Tyrosine sind Andockstellen für andere SH2-haltige Proteine (nicht dargestellt). Der Einfachheit halber sind hier nur eine PDGF-Rezeptorkette und ein PDGF-Monomer dargestellt.