12.1 Mecanismo de Acción
ALTABAX, es un agente antibacteriano .
12,2 Farmacodinamia
En análisis post hoc de ECG de 12 derivaciones con lectura manual de sujetos sanos (N = 103), no se observaron efectos significativos sobre los intervalos QT/QTc tras la aplicación tópica de retapamulina pomada en piel intacta y desgastada. Debido a la baja exposición sistémica a retapamulina con aplicación tópica, la prolongación del intervalo QT en pacientes es poco probable .
12.3absorción farmacocinética
En un estudio con sujetos adultos sanos, se aplicó retapamulina en pomada al 1% una vez al día sobre piel intacta (800 cm2 de superficie) y sobre piel desgastada (200 cm2 de superficie) bajo oclusión durante un máximo de 7 días. La exposición sistémica tras la aplicación tópica de retapamulina a través de la piel intacta y desgastada fue baja. El tres por ciento de las muestras de sangre obtenidas el Día 1 después de la aplicación tópica en piel intacta tenían concentraciones medibles de retapamulina (límite inferior de cuantificación 0,5 ng/ml); por lo tanto, no se pudieron determinar los valores de Cmax en el Día 1. El ochenta y dos por ciento de las muestras de sangre obtenidas el Día 7 después de la aplicación tópica en piel intacta y el 97% y el 100% de las muestras de sangre obtenidas después de la aplicación tópica en piel desgastada los Días 1 y 7, respectivamente, tenían concentraciones medibles de retapamulina. La mediana del valor de Cmax en plasma tras la aplicación a 800 cm2 de piel intacta fue de 3,5 ng/ml el día 7 (intervalo de 1,2 a 7,8 ng/ml). La mediana del valor de Cmax en plasma después de la aplicación a 200 cm2 de piel desgastada fue de 11,7 ng/ml en el día 1 (intervalo de 5,6 a 22,1 ng/ml) y de 9,0 ng/ml en el día 7 (intervalo de 6,7 a 12,8 ng / ml).
Se obtuvieron muestras de plasma de 380 pacientes adultos y 136 pacientes pediátricos (de 2 a 17 años de edad) que estaban recibiendo tratamiento tópico con ALTABAX por vía tópica dos veces al día. El once por ciento tenía concentraciones medibles de retapamulina (límite inferior de cuantificación 0,5 ng/ml), de las cuales la mediana de concentración fue de 0,8 ng/ml. La concentración máxima de retapamulina medida en adultos fue de 10,7 ng/ml y en pacientes pediátricos fue de 18,5 ng/ml.
Distribución
La retapamulina se une aproximadamente en un 94% a proteínas plasmáticas humanas, y la unión a proteínas es independiente de la concentración. El volumen de distribución aparente de retapamulina no se ha determinado en humanos.
Metabolismo
Los estudios in vitro con hepatocitos humanos mostraron que las principales vías de metabolismo eran la monooxigenación y la dioxigenación. Estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos demostraron que la retapamulina se metaboliza ampliamente en numerosos metabolitos, de los cuales las rutas de metabolismo predominantes fueron la monooxigenación y la N-desmetilación. La principal enzima responsable del metabolismo de retapamulina en microsomas hepáticos humanos fue el citocromo P450 3A4 (CYP3A4).
Eliminación
No se ha investigado la eliminación de retapamulina en humanos debido a la baja exposición sistémica tras la aplicación tópica.
12.4 Microbiología
La retapamulina es un derivado semisintético del compuesto pleuromutilina, que se aísla mediante fermentación de Clitopilus passeckerianus (anteriormente Pleurotus passeckerianus). Se ha demostrado la actividad in vitro de retapamulina frente a aislados de Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes.
Mecanismo de acción antimicrobiano
Retapamulina inhibe selectivamente la síntesis de proteínas bacterianas al interactuar en un sitio de la subunidad 50S del ribosoma bacteriano a través de una interacción diferente de la de otros antibióticos. Este sitio de unión involucra la proteína ribosómica L3 y se encuentra en la región del sitio ribosómico P y el centro de la peptidil transferasa. En virtud de la unión a este sitio, las pleuromutilinas inhiben la transferencia de peptidilo, bloquean las interacciones del sitio P y previenen la formación normal de subunidades ribosómicas 50S activas. Retapamulina es bacteriostática contra Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes en la concentración mínima inhibitoria (CMI) de retapamulina in vitro para estos organismos. A concentraciones de 1.000 veces la CMI in vitro, retapamulina es bactericida contra estos mismos organismos. Retapamulina demuestra no en resistencia cruzada específica para vitrotarget con otras clases de antibióticos.
Mecanismos de Disminución de la Sensibilidad a Retapamulina
In vitro, se han identificado 2 mecanismos que causan disminución de la sensibilidad a retapamulina, específicamente, mutaciones en la proteína ribosómica L3 o la presencia de un mecanismo de eflujo. La disminución de la sensibilidad de S. aureus a retapamulina (la CMI máxima de retapamulina fue de 2 mcg/ml) se desarrolla lentamente in vitro a través de mutaciones de varios pasos en L3 después del paso en serie de concentraciones subinhibidoras de retapamulina. No hubo una reducción aparente de la sensibilidad a retapamulina asociada al tratamiento en el programa clínico de fase 3. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos.
Otros
En base a las pruebas de sensibilidad a la microdilución de caldo in vitro, no se observaron diferencias en la sensibilidad de S. aureus a retapamulina si los aislados eran resistentes a la meticilina o sensibles a la meticilina. La susceptibilidad a la retapamulina no se correlacionó con las tasas de éxito clínico en pacientes con S. aureus resistente a la meticilina. La razón de esto no se conoce, pero puede haber sido influenciada por la presencia de cepas particulares de S. aureus que posee ciertos factores de virulencia, como la leucocidina Panton-Valentine (PVL). En caso de fracaso del tratamiento asociado a S. aureus (independientemente de la susceptibilidad a la meticilina), se debe considerar la presencia de cepas que posean factores de virulencia adicionales (como PVL).
Retapamulina ha demostrado ser activa frente a los siguientes microorganismos, tanto in vitro como en ensayos clínicos .
Bacterias Gram Positivas aeróbicas y Facultativas
Staphylococcus aureus (aislados sensibles a meticilina únicamente)
Streptococcus pyogenes
Pruebas de sensibilidad
El laboratorio de microbiología clínica debe proporcionar al médico los resultados acumulativos de las pruebas de sensibilidad in vitro de los antimicrobianos utilizados en hospitales locales y áreas de práctica como informes periódicos que describan el perfil de sensibilidad de los patógenos nosocomiales y adquiridos en la comunidad. Estos informes deben ayudar al médico a seleccionar el antimicrobiano más eficaz.
Técnicas de prueba de susceptibilidad
Se pueden utilizar métodos cuantitativos para determinar la concentración inhibitoria mínima (CMI) de retapamulina que inhibirá el crecimiento de las bacterias que se están probando. El MICRÓFONO ofrece una estimación de la susceptibilidad de las bacterias a retapamulin. La CIM debe determinarse mediante un procedimiento estandarizado.1,2 Los procedimientos estandarizados se basan en un método de dilución (caldo o agar) o equivalente con concentraciones estandarizadas de inóculo y concentraciones estandarizadas de retapamulina en polvo.
Las técnicas de difusión
Los métodos cuantitativos que requieren la medición de diámetros de zona también proporcionan estimaciones reproducibles de la susceptibilidad de las bacterias a los compuestos antimicrobianos. Uno de estos procedimientos estandarizados requiere el uso de concentraciones estandarizadas de inóculo.2,3 Este procedimiento utiliza discos de papel impregnados con 2 mcg de retapamulin para probar la susceptibilidad de los microorganismos a retapamulin.
Criterios Interpretativos de la Prueba de Sensibilidad
Los criterios interpretativos de la prueba de sensibilidad in vitro para retapamulina no se han determinado para este antimicrobiano tópico. Debe monitorizarse la relación de los resultados de las pruebas de sensibilidad a la difusión de discos y/o CMI in vitro con la eficacia clínica de retapamulina frente a las bacterias analizadas.
Parámetros de Control de calidad para Pruebas de sensibilidad
Se desarrollaron parámetros de control de calidad para retapamulina para que los laboratorios que prueban la sensibilidad de cepas bacterianas a retapamulina puedan determinar si la prueba de sensibilidad funciona correctamente. Las técnicas de dilución y los métodos de difusión estandarizados requieren el uso de microorganismos de control de laboratorio para supervisar los aspectos técnicos de los procedimientos de laboratorio. El polvo de retapamulina estándar debe proporcionar la siguiente CIM y un disco de retapamulina de 2 mcg debe producir los siguientes diámetros de zona con las cepas de control de calidad indicadas en la Tabla 3.
| Microorganism | MIC Range (mcg/mL) | Disk Diffusion Zone Diameter (mm) |
| Staphylococcus aureus ATCC 29213 | 0.06-0.25 | NA |
| Staphylococcus aureus ATCC 25923 | NA | 23-30 |
| Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 | 0.06-0.5a | 13-19b |
NA = Not applicable.
a Este rango de control de calidad es aplicable utilizando caldo Mueller-Hinton ajustado por cationes con sangre de caballo lisada al 2-5%.
b Este límite de control de calidad se aplica utilizando agar Mueller-Hinton con un 5% de sangre de oveja.