estrogeenin rooli kilpirauhasen toiminnassa ja kasvun säätelyssä

Abstrakti

kilpirauhassairaudet ovat yleisempiä naisilla, erityisesti murrosiän ja vaihdevuosien välillä. On hyvin tunnettua, että estrogeeni (E) on epäsuoria vaikutuksia kilpirauhasen talouteen. Tämän steroidihormonin suoria vaikutuksia kilpirauhasen soluihin on kuvattu viime aikoina, joten tämän paperin tavoitteena oli tarkastella todisteita näistä vaikutuksista kilpirauhasen toimintaan ja kasvun säätelyyn ja sen mekanismeihin. Myös kahden e-reseptorin, α: n ja β: n, jotka välittävät E: n genomisia vaikutuksia normaaliin ja epänormaaliin kilpirauhaskudokseen, ilmentymistä ja suhteita tarkasteltiin, samoin kuin ei-monomeerisia, erillisiä molekyylireittejä. Useat todisteet tukevat oletusta, että E: llä on suora rooli kilpirauhasen follikulaarisissa soluissa; sen vaikutuksen ymmärtäminen kilpirauhasen kasvuun ja toimintaan normaaleissa ja epänormaaleissa olosuhteissa voi mahdollisesti tarjota uusia tavoitteita kilpirauhassairauksien hoidossa.

1. Johdanto

kilpirauhasen sairaudet ovat yleisempiä naisilla erityisesti murrosiän ja vaihdevuosien välillä, ja naiset ovat alttiimpia jodin puutteen aiheuttamalle goitrogeeniselle vaikutukselle . Kilpirauhasen karsinoomat ovat kolme kertaa yleisempiä naisilla kuin miehillä, ja huippu esiintyy aikaisemmin naisilla . Nämä epidemiologiset tiedot viittaavat estrogeenin rooliin kilpirauhassairauksien patogeneesissä.

estrogeenilla on tunnettu epäsuora vaikutus kilpirauhasen talouteen, mikä lisää tyroksiinia sitovaa globuliinia ja kilpirauhashormonin tarvetta hypotyroidisilla naisilla . Estrogeenin suoria vaikutuksia kilpirauhassoluihin on kuvattu viime aikoina, joten tämän paperin tarkoituksena oli tarkastella todisteita näistä vaikutuksista kilpirauhasen toimintaan ja kasvun säätelyyn ja sen mekanismeihin.

2. Estrogeeni ja sen reseptorit

17-β-estradioli (E2) on luonnossa esiintyvä pienimolekyylinen lipofiilinen hormoni. Estrogeenin solusignalointi välittyy klassisesti, kun se sitoutuu kahteen solunsisäiseen solunsisäiseen ydinreseptoriin, estrogeenireseptoriin (er) alfa ja ER beeta . Isoformi β on pienempi kuin isoformi α, ja molempien alatyyppien DNA: ta sitovat domeenit ovat hyvin säilyneitä. E2: n sitoutumisen jälkeen ER muodostaa vakaan dimeerin, joka vuorovaikuttaa tiettyjen sekvenssien eli estrogeenivasteelementtien (eres) kanssa aloittaakseen kohdegeenien transkription. Ligandiin sitoutuneet ERs: t voivat myös olla vuorovaikutuksessa muiden transkriptiotekijöiden kompleksien kanssa ja vaikuttaa sellaisten geenien transkriptioon, joissa ei ole EREs: iä. ERs-sääntelytoimien kolmas ja neljäs mekanismi ovat ei-genomiset ja ligandeista riippumattomat reitit. On kuvattu erilaisia nopeita signalointitapahtumia, kuten kinaasien ja fosfataasien aktivoitumista ja ionivirtojen lisääntymistä eri kalvoissa. Näitä ja muita signalointiin ja ERs: n tavoitteisiin liittyviä näkökohtia on tarkasteltu viime aikoina .

äskettäin on kuvattu solunsisäinen transmembraani-ei-luokkainen ER-välitteinen nopea solusignalointi, gpr30-niminen proteiinikytketty reseptori (gpcr).

2.1. ERs: n ilmentyminen ihmisen kilpirauhaskudoksessa

klassisesti ER: n esiintyminen on olennaista estrogeenin suoralle vaikutukselle tietyssä solussa. ER on kuvattu sekä neoplastisissa että ei-neoplastisissa ihmisen kilpirauhaskudoksissa, mutta tulokset ovat epäsopivia. Immunohistokemialliset määritykset, joissa on monoklonaalisia vasta-aineita, ovat yleisimmin käytettyjä menetelmiä reseptoristatuksen määrittämiseksi. Kuten taulukosta 1 voidaan nähdä, joissakin tutkimuksissa on havaittu ER-positiivisuutta normaalissa ja epänormaalissa kilpirauhaskudoksessa, kun taas toisissa ei ole havaittu ER-proteiinia missään tutkitussa kudoksessa. Tämä ero voi johtua metodologisista seikoista; monoklonaalisten vasta-aineiden kehittyminen ER: tä vastaan, jolla on suuri herkkyys ja spesifisyys, ja muut tekijät, kuten kudoksen kiinnittyminen, kudosten käsittely, immunohistokemian tulkinta ja positiivisten tulosten katkokset, ovat voineet vaikuttaa käytettyjen tekniikoiden herkkyyteen .

2.2. ERa: n ja ERß: n ilmentyminen ihmisen kilpirauhaskudoksessa

ER ilmentyminen ihmisen kilpirauhasessa raportoitiin ensimmäisen kerran vuonna 1981 . ERa kuvattiin ensimmäisen kerran vuonna 1973 , ja ERß tunnistettiin vuonna 1996 , joten vasta tästä hetkestä lähtien oli mahdollista arvioida ERs: n isoformien suhdetta kilpirauhaskudokseen. Tärkeä rooli eri malleja jakautumisen ja ilmentymisen alatyyppien ERs kilpirauhasen karsinooma on ehdotettu: estrogeenin sitoutuminen ERa edistäisi solujen proliferaatiota ja kasvua, ja, päinvastoin, ERß edistäisi apoptoottisia toimia ja muita suppressiivisia toimintoja kilpirauhasen kasvaimia, kuten tarkistetaan Chen et al. . Sitten, ERa : ERß-suhdeluvulla voi olla rooli kilpirauhassyövän patofysiologiassa , joka on samanlainen kuin rintasyövälle oletettu.

erilaistuneissa kilpirauhasen follikulaarisissa kasvaimissa ERa: n ilmentyminen on liittynyt hyvin erilaistuneisiin kasvaimiin ja taudin uusiutumisen vähenemiseen . ERa-proteiini ja ERa-mRNA ilmenevät kilpirauhasen normaaleissa ja neoplastisissa follikulaarisissa soluissa. Myös ERa: n ja ERß: n ilmentyminen havaittiin ihmisen medullaarisessa kilpirauhassyövässä, jossa ERa: n ja ERß: n suhde kasvoi, mikä viittaa mahdolliseen rooliin kasvaimen kasvussa ja etenemisessä. Muutamissa tutkimuksissa arvioitiin ERa: n ja ERß: n ilmentymistä normaalissa ja epänormaalissa kilpirauhaskudoksessa, kuten on esitetty taulukossa 2.

ERa: n agonistien, PROPYYLIPYRATSOLITRIOLIN (PPT) ja diaryylipropionitriilin (DPN), vaikutusta kilpirauhasen syöpäsolulinjojen proliferaatioon on tutkittu: PPT: llä oli stimuloiva vaikutus, kun taas DPN: n jälkeen havaittiin proliferaation estymistä ja DNA: n pirstoutumista . Samassa tutkimuksessa pieni interferenssiribonukleiinihapon (siRNA) esto ERa tai ERß osoitti, että aikakauden knockdown heikensi E2-välitteistä B-solulymfooma 2 (Bcl-2)-ilmentymää, tärkeää antiapoptoottista proteiinia, kun taas erß-tehostetun E2-indusoidun Bcl-2-ilmentymän knockdown .

2.3. Gpr30: n ilmentyminen kilpirauhasen solulinjoissa

kasvava näyttö viittaa siihen, että estrogeenit pystyvät myös aiheuttamaan gpr30: n välittämiä ei-genomisia tapahtumia . Vivacqua ja kollegat analysoivat E2: n ja fytoestrogeenin genisteiinin vaikutuksia ihmisen follikulaarisessa kilpirauhasen karsinooman solulinjassa WRO ja FRO sekä Aro, ihmisen anaplastinen kilpirauhasen karsinooman solulinja . Molemmat hormonit stimuloivat in vitro näiden solulinjojen proliferaatiota gpr30-ja mitogeeniaktivoidun proteiinikinaasin signalointikaskadin kautta . Gpr30: n ilmentymistä muussa ihmisen hyvän-ja pahanlaatuisessa kilpirauhaskudoksessa ei ole tutkittu.

3. Vaste E2-stimulaatioon in Vitro

3. 1. Proliferaatio

näiden tutkimusten perusteella E2 lisää kilpirauhassolujen proliferaatiota.

3.2. ER-riippuvaiset vaikutukset kilpirauhasen Erilaistumisproteiineihin

muutamissa tutkimuksissa arvioitiin E2: n vaikutusta erilaistumisproteiinien geenien transkriptioon kilpirauhassoluissa. Fischer rotasta johdetussa kilpirauhassolulinjassa, FRTL-5, E2-hoito vähensi natriumjodidisymporterin (NIS) geeniekspressiota ja jodidien soluunottoa . E2 lisäsi tyroglobuliini-geenin ekspressiota ihmisen adenoma-ja karsinooma-kilpirauhasen follikkelien suspensioviljelmissä . Nämä tiedot esitetään taulukossa 3. E2: n vastakkaiset vaikutukset NIS-geenin ilmentymiseen ja jodidin kertymiseen FRTL-5-soluissa ja tyroglobuliini-geenin ilmentymiseen kilpirauhassolujen suspensioviljelmässä voivat johtua tutkituista erilaisista järjestelmistä; ei voida sulkea pois sitä, että estradioli vaikuttaa näihin geeneihin eri solunsisäisiä reittejä pitkin. Nämä tulokset yhdessä estrogeenin aiheuttaman solujen kasvun lisääntymisen kanssa voivat yhdistää tämän hormonin struuma-ja kilpirauhassyövän patogeneesiin.; kuitenkin, kuten Vain yksi tutkimus arvioitiin estrogeenin vaikutusta kilpirauhasen eriytetty proteiineja ihmisen kilpirauhaskudoksessa, lisää tutkimuksia olisi tehtävä paremmin ymmärtää rooli estrogeenin kilpirauhasen eriytetty proteiinin ilmentymistä.

3.3. E2: n ei-genomiset vaikutukset

jotkut E2: n vaikutuksista kilpirauhassolujen proliferaatioon välittyvät signaalia muuntavien reittien aktivoitumisen kautta, kuten on esitetty taulukossa 4. E2 voi indusoida fosfatidyylinositoli-3-kinaasin (PI3K) aktivaatiota ja solunulkoisen signaalia säätelevän kinaasin 1/2 (ERK1/2) fosforylaatiota follikulaarisessa kilpirauhassyövässä pääasiassa kalvoon liittyvän ER: n kautta tapahtuvan vuorovaikutuksen vuoksi . PI3K-ja Erk1/2-signaloinnilla voi olla kriittinen rooli apoptoosin estämisessä ja solusyklin etenemisen indusoinnissa keskeisten geenien ekspression induktiolla .

varhaisen vasteen geenien ilmentyminen ja solusyklin säätelygeenit ovat välttämättömiä solujen lisääntymiselle. Koska E2: n on osoitettu stimuloivan kilpirauhassolujen kasvua, on tärkeää tutkia keskeisten solusyklin geenien, kuten sykliini D1: n ilmentymistä E2: lla tehtävän stimulaation jälkeen. Sykliini D1 säätelee solujen etenemistä sykli helpottaa G1 s vaihesiirtymä ja on myös estrogeeni reagoiva sääntelyalue , joka on todennäköisesti erilainen kuin kanoninen EREs. Sykliini D1: n yliekspressio kilpirauhasen maligniteeteissa on raportoitu , lisäksi sen ilmentyminen on liittynyt aggressiiviseen käyttäytymiseen papillaarisissa kilpirauhasen mikrokarsinoomissa, koska yli 90% metastasoivista mikrokarsinoomista ilmaisi sykliini D1: tä .

E2 lisäsi merkitsevästi sykliini D1: n ilmentymistä ihmisen kilpirauhasen karsinooman solulinjassa, jolta puuttui endogeeninen TSH-reseptori (HTC-TSHR-solut), ja kilpirauhasen syöpäsolulinjassa, joka oli Hurthle-soluperäinen (XTC-133), jonka PD lakkautti.098059, joka esti G0 / G1-s-vaiheet . E2 upregulated sykliinit A ja D1, sekä proto-onkogeeni c-fos, WRO, FRO, ja ARO soluissa . Sykliini D1: n osoitettiin olevan myös E2: n säätelemä kat5: ssä, papillaarisessa kilpirauhassyöpäsolulinjassa ja WRO-soluissa .

yhdessä nämä tulokset ovat hyvin pakottavia, mikä viittaa E2: n kykyyn säädellä geenejä, jotka välittävät solusyklin etenemistä kilpirauhassoluissa, ja mahdollisesti edistää kilpirauhassyövän patogeneesiä tai kilpirauhasen liikakasvua.

4. Päätelmät

on todisteita siitä, että estrogeenilla voi olla suoria vaikutuksia ihmisen kilpirauhassoluissa ER-riippuvaisten mekanismien kautta tai ei, moduloiden proliferaatiota ja toimintaa. ERa: n ja ERß: n erilaisilla jakautumis -, ilmentymis-ja suhdeluvuilla voi olla rooli kilpirauhasen syöpäsolujen proliferaatiossa sekä kilpirauhassyövän lopputuloksessa. Estrogeenivaikutusten tutkiminen kilpirauhassoluissa on potentiaalinen keino ymmärtää paremmin kilpirauhassairauksien patogeneesiä ja kehittää tavoitteita sen hoitoon. Lisätutkimuksia E2: n vaikutuksesta kilpirauhasen kasvuun ja toimintaan tarvitaan mieluiten normaalien ja poikkeavien ihmisen kilpirauhassolujen primaariviljelmässä.

eturistiriidat

kirjoittajat ilmoittavat, ettei eturistiriitoja ole.