hypoksinen keuhkojen vasokonstriktio ihmisillä

Abstrakti

hypoksinen keuhkojen vasokonstriktio on elegantti teoria, joka on esitetty yli kuusi vuosikymmentä sitten selittämään tiettyjen eläinlajien keuhkojen perfuusion alueellisia vaihteluita paikallisten hapetusrajoitusten vuoksi. Vaikka ilmiön kuvaamisessa makroskooppisella tasolla ja sen selittämisessä mikroskooppisella tasolla on edistytty huomattavasti, Emme ole läheskään yksimielisiä ihmisen prosessista. Tämä tarkastelu yrittää korostaa joitakin tärkeitä todisteita perustaa hypoksinen keuhkojen vasokonstriktion ihmisillä ja merkittäviä aukkoja tietämyksessämme, joka olisi siltana.

1. Johdanto

hypoksinen keuhkojen vasokonstriktio (HPV), vaikka sitä pidetäänkin systeemistä hapetusta säilyttävänä fysiologisena prosessina, sitä pidetään myös patofysiologisena kokonaisuutena, joka altistaa keuhkovaltimoiden kohonneille väreille ja sitä seuraavalle keuhkoverenpainetaudille .

vaikka prosessi on vakiintunut joillakin lajeilla, se ei ole läheskään varma ihmisillä, joilla hypoksiaan reagoivan reaktion tarkka sijainti ja luonne ovat paljon kiistojen ja väittelyn kohteena.

tästä kuvastuu, vaikkakin perusteellinen ja laaja, se, että suuri osa tätä ilmiötä koskevista julkaistuista arvioista on ylivaltaa tautiprosessin eläinmalleilla, joista on vain vähän tietoa ihmisistä .

tässä katsauksessa pyrimme keskittymään olemassa olevaan näyttöön HPV: stä ihmisissä tarkasteltaessa vasteita aina eristetyistä ihmisen keuhkosoluista kliinisiin potilastutkimuksiin.

2. Ihmisen Eristetyt Keuhkovaltimon Sileät Lihassolut

2. 1. Akuutti hypoksia

keuhkovaltimon sileälihassolut (pasmc) sijaitsevat keuhkovaltimopuun koko pituudella suurista keuhkovaltimoista (vaikkakin vähäisemmässä määrin) pienempiin valtimoihin .

eristetyt pasmat reagoivat hypoksiaan ilman ympäröivän keuhkoparenkyymin tai systeemisten lähettimien vaikutusta. Tämä on tärkeä käsite, koska se on saanut jotkut tutkijat olettamaan, että PASMC voi olla hapen anturi vaihteleviin hapen jännitteitä . Tämä käsite on kuitenkin täynnä ongelmia eikä vähiten siksi, että keuhkovaltimot, jopa pienemmät prekapillaariset arteriolit, ovat kaukana alveoluksesta, jossa kaasun vaihto tapahtuu .

tästä huolimatta Pasmojen hypoksisen vasteen taustalla olevat mekanismit ovat edelleen kiehtovia.

kalsiumilla on tärkeä rooli tässä vasteessa. Solunsisäinen kalsium lisääntyy eristetyissä ihmisen Pasmoissa, jotka altistuvat akuutille hypoksialle (<5 minuuttia).

esimerkiksi Tang et al. funktionaalisen farmakologian ja geeninkoutustekniikoiden sekoitusta käyttäen on osoitettu, että tämä akuutti hypoksisen kalsiumin lisääntyminen ihmisen Pasmc-pitoisuuksissa on vähäisemmässä määrin riippuvainen jännitetyistä kalsiumkanavista (joiden inhibitio heikensi hypoksisen kalsiumpitoisuuden nousua 30%) ja suuremmassa määrin muista transmembraanikanavista, kuten TRP-kanavista (joiden inhibitio heikensi vastetta 60%). Tämän lisäksi TRP-kanavan alatyypillä on tärkeä rooli. Solunsisäisten kalsiumvarastojen ehtymisestä riippuvaisten TRP-kanavien, kuten trpc1: n, esto heikensi hypoksisen kalsiumvasteen vähäisemmäksi kuin ligandikäyttöiset trpc6-kanavat.

Meng ym. on osoitettu, että arakidonihappo (AA) estää tätä hypoksisen ja kalsiumin lisääntymistä huomattavasti . Syklo-oksigenaasi-2: n (COX) aiheuttama AA: n hajoaminen voimisti hypoksinen-kalsium-vastetta, mikä viittaa siihen, että AA itse välittää hypoksinen-kalsium-vasteen vaimenemista sen johdannaisten sijaan. Mielenkiintoista on, että yksi tämän AA-välitteisen inhibitioninestäjistä on diasyyliglyseroli, joka on sattumalta TRPC6-kanavan ligandi, joka mahdollisesti viittaa AA: n ja reseptoreilla toimivien TRP-kanavien väliseen yhteyteen ihmisen pasmojen hypoksian kalsiumvasteen säätelyssä.

eläinkokeet ovat vahvistaneet TRP-kanavien merkityksen sekä akuutin että kroonisen hypoksian vasteen säätelyssä . Esimerkiksi kroonisen hypoksisen altistumisen (3-4 viikkoa) malleissa keuhkoverenpainetauti hiirillä, Xia et al. vahvisti, että TRP-kanavan trpv4-antagonistien läsnä ollessa tiettyjen stimulanttien, kuten serotoniinin, vasokonstriktiivinen vaste oli heikentynyt . Sama ryhmä oli aiemmin todennut, että trpv4 rotan PA on ainoa kanava, jota krooninen hypoksia, joka liittyi lisääntyneeseen TRPV4-riippuvaiseen virtaukseen Pasmc: issä, ja intravaskulaarisessa paineessa aktivoituneen myogeenisen sävyn ilmaantumiseen .

muita tärkeitä sanansaattajia kalsiumin lisäksi ovat happijännityksen muutosten seurauksena kehittyneet reaktiiviset happilajit (Ros). Mehta ym. ovat osoittaneet, että jatkuvan hypoksisen olosuhteissa (1-4 tuntia), ROS on vähentynyt ihmisen Pasmc . He totesivat myös, että normoksinen ROS-synteesi on pääasiassa mitokondrioiden alkuperää näissä soluissa, mikä viittaa siihen, että mitokondrioilla voi olla keskeinen rooli akuutin hypoksisen vasteen säätelyssä näissä soluissa.

he vertasivat merkittävästi vastetta ihmisen sepelvaltimon sileälihassoluihin, jotka myös osoittivat ROS: n vähenevän, mutta kuten tiedämme, systeemiset valtimot laajenevat hypoksiaksi toisin kuin heidän keuhkoserkuillaan. Miksi tämä eroava supistumiskykyinen reaktio samanlaiseen solunsisäiseen ilmiöön on olemassa saman lajin sisällä, on vielä arvoitus.

nämä ihmisen tulokset ovat ristiriidassa joidenkin akuutin hypoksian eläinmallien kanssa, jotka osoittavat esim.sileälihassolujen kompleksista III vapautuvan superoksidin lisääntymistä. Nämä hapetussignaalit diffundoituvat sytosoliin ja käynnistävät solunsisäisen kalsiumin lisääntymisen, joka aiheuttaa akuutin hypoksisen keuhkojen vasokonstriktion .

on kuitenkin huomattava, että edellä mainituissa kokeissa vältyttiin testaamasta PASMAPÄÄSTÖJEN supistumista eristyksissä sinänsä, vaan pyrittiin pikemminkin määrittämään solunsisäiset signaalivasteet. Näin ollen ei voida vahvistaa, ilmenevätkö vastaavat muutokset viestiväylissä supistumisena tai laajentumisena. Tämä on tärkeää, koska monet viljellyt solut ovat peräisin yrityksiltä, joiden käsikirjoituksissa on vähän yksityiskohtia näiden solujen alkuperästä: olivatpa ne peräisin suuremmista keuhkojohtavuusvaltimoista tai pienemmistä arterioleista tai seoksesta. Suuremmat konduktanssiset valtimot, kuten eläin-ja ihmistutkimuksista tiedämme, reagoivat hypoksiaan eri tavalla kuin resistanssivaltimoihin. On ymmärrettävää, että on teknisesti vaikeaa arvioida supistuvuutta yksittäisissä soluissa, mutta on olemassa menetelmiä, joita on käytetty HPV: n eläinmalleissa, mukaan lukien joustavalla kasvupinnalla (polymeroitu polydimetyylisiloksaani) kasvatettujen solujen tuottamat jännitysvoimat, jotka ilmenevät ryppyinä ja vääristyminä solujen alla tai myosiinin kevyen ketjun fosforylaation mittauksissa .

2.2. Krooninen hypoksia

juoni tiivistyy, kun siirrytään pois akuutista hypoksiasta kroonisempiin hypoksisiin loukkauksiin. Wu ym. ovat osoittaneet, että vaikka akuutti hypoksia (5-10 minuuttia) stimuloi ROS: n vähenemistä, krooninen hypoksia (48 tuntia) itse asiassa lisää ROS: n tuotantoa ihmisen Pasmc: issä . Tämä viittaa siihen, että subsellulaarisella tasolla on potentiaalinen ero akuutin ja kroonisen hypoksian aiheuttamassa reaktiossa, mikä saattaa selittää akuutin hypoksian (vasokonstriktio) ja kroonisen hypoksian (verisuonten uudismuodostus) fenotyyppiset muutokset.

kroonisen hypoksian aiheuttaman verisuonten remodellaation keskeisiä säätelijöitä ovat Rho Gtpaasi-proteiiniperhe. Ne osallistuvat solujen adheesioon, migraatioon ja lisääntymiseen. Esteettinen tutkimus wojciak-Stothard et al. osoitettu ihmisen Pasmc–potilailla, että Rho b-tasot nousivat merkitsevästi akuutissa hypoksiassa (30 minuuttia-4 tuntia) . Tämä kasvu tapahtui samaan aikaan, kun sytoskeletonin uudelleenmuodostus ihmisen Pasmoissa lisääntyi (sitä edustaa stressikuitujen muodostumisen lisääntyminen). Kirjoittajat osoittivat edelleen, että tätä nousua voitaisiin jäljitellä normoksisissa olosuhteissa aiheuttamalla Rho B: n yliekspressiota, mikä viittaisi Rho B: n merkittävään rooliin tässä prosessissa.

sementoidakseen Rho Gtpasen perheen, Yu et al. ovat osoittaneet, että Rho-kinaasi A: n (ROCK) ilmentyminen lisääntyi jatkuvina akuutin hypoksian jaksoina (4-12 tuntia) ihmisen Pasmakasvaimissa, mikä viittaa hypoksiaan, joka voi vaikuttaa Rho A: n/kiven reittiin, implisiittisesti sileän lihaksen proliferaatioon, mikä voi selittää kroonisissa malleissa todetun hypoksisen keuhkoverenpainetaudin, joka on seurausta uudismuutoksesta .

on syytä huomata, että akuutin hypoksian aste (0% -5% ) sekä akuutin hypoksian ja kroonisen hypoksian määritelmät vaihtelevat, mikä voi aiheuttaa epäjohdonmukaisuuksia. Osa ongelmaa tässä on se, että se, mikä voi olla akuuttia joillakin eläimillä, voi olla kroonista toisilla, ja tämä saattaa selittää vaihtelun ihmisillä tehdyissä tutkimuksissa.

siksi tulevissa kokeissa voidaan keskittyä määrittämään keuhkovaltimopuun eri kohdista viljeltyjen eristettyjen solujen todellinen supistumiskykyinen vaste, jossa hypoksian aste ja kesto ovat yhdenmukaiset.

3. Ihmisen eristetyt keuhkovaltimon endoteelisolut

eristetyt ihmisen keuhkovaltimon endoteelisolut (PAECs) ovat merkittävä typpioksidin (NO) tuotannon lähde keuhkoverenkierrossa endoteelisyntaasin (Enos) välityksellä. Kokeet, joissa tarkasteltiin hypoksian vaikutusta endoteelisoluihin, ovat pääasiassa koskeneet pitkittynyttä hypoksista altistusta (48 tuntia). Takemoto ym. ovat kertoneet jatkoa Rho tarina osoittamalla, että krooninen hypoksia liittyy kasvu ROCK expression samanaikaista laskua Enos mRNA ja proteiinin ilmentymistä ihmisen PAECs . Se, että eNOS lisääntyi estämällä kiveä sen selektiivisellä inhibiittorilla, hydroksifasudiililla, osoitti, että eNOS voi olla riippuvainen kivestä.

greliinin tiedetään suojaavan endoteelisoluja, jotka ovat tunnetusti hauraita kokonaisuuksia. Yang ym. ovat osoittaneet, että hypoksia 24 tunnin ajan vähentää ihmisen PAECIN elinkelpoisuutta, ja tämä estetään greliinin esikäsittelyllä . Subanalyysi paljasti, että greliini ei lisännyt erittymistä ja Enos-fosforylaatiota hypoksisissa olosuhteissa.

koska NO on voimakas vasodilataattori, Enos-esto viittaa loogisesti siihen, että vasokonstriktiivisen vasodilataation tasapaino saattaa siirtyä kroonisessa hypoksiassa supistumiseen vähentämällä tuotantoa.

tästä huolimatta Beleslin-Čokić et al. ovat osoittaneet, että krooninen hypoksia (48 tuntia) todella aiheuttaa kasvua ei tuotantoa ihmisen PAECs . Edellä mainittujen tietojen mukaisesti ne kuitenkin osoittivat Enos-arvon vähenemistä. Tämä typpioksidin lisääntyminen on vahvistettu toisessa tutkimuksessa Krotova et al. joka osoitti, että hypoksia lisäsi NO: ta ihmisen keuhkojen mikrovaskulaarisissa endoteelisoluissa . Mistä tämä NO: n lisäys sitten tulisi? Näyttää siltä, että muiden nos-entsyymien, erityisesti indusoituvien nos-entsyymien (iNOS) määrä lisääntyy. Näin ollen vaikuttaa siltä, että elimistö voi yrittää kompensoida pasmc: issä esiintyvää supistavaa remodellaatiota vastauksena krooniseen hypoksiaan indusoimalla inos: n kautta paecs: stä vapautuvia lykkääviä välittäjäaineita, kuten NO: ta.

Paec-yhdisteiden proliferaation osalta, toisin kuin pasmc-yhdisteiden, joiden on osoitettu lisääntyvän pitkään jatkuneessa hypoksiassa (2-7 päivää), Yu ja Hales ovat osoittaneet, että ihmisen Paec-yhdisteet eivät leviä hypoksisissa olosuhteissa . Tämä tarkoittaa, että ihmisen pasmat voivat menestyä hypoksisissa ärsykkeissä toisin kuin ihmisen Paecit, jotka sortuvat haurautensa samanlaisissa olosuhteissa.

tutkimukset ovat myös osoittaneet, että hypoksisissa olosuhteissa Paecit lisäävät niiden läpäisevyyttä . Perivaskulaarinen edeema voi vaikuttaa muutoksiin keuhkojen verisuoniresistenssissä, mutta tämä johtuisi passiivisesta puristuksesta eikä aktiivisesta hypoksisesta vasokonstriktiosta.

kuvissa 1 ja 2 esitetään yleiskatsaus mekanismeista, joilla akuutti ja krooninen hypoksia vaikuttavat ihmisen keuhkosoluihin.

Kuva 1

akuutin hypoksisen keuhkojen vasokonstriktion mekanismit ihmisen keuhkovaltimon sileälihassoluissa.

kuva 2

verisuonten uudelleenmuodostus vastauksena krooniseen hypoksiaan ihmisen keuhkovaltimon sileissä soluissa ja endoteelisoluissa.

4. Ihmisen Keuhkovaltimorenkaat ja-liuskat

tutkimukset ihmisen keuhkovaltimorenkailla (HPASs) ja-renkailla (HPARs) eivät ole olleet yhtä yhdenmukaisia kuin eristetyillä soluilla tehdyt tutkimukset. Suurin osa kudoksesta otettiin terveiltä keuhko-osilta potilailta, joille tehtiin lobektomia keuhkosyöpää varten.

Hoshino ym. on osoitettu, että HPASs: ssa vaste akuuttiin hypoksiseen stimulaatioon (<5 min) oli hyvin vähäinen, kun valtimoiden (<5 mm: n läpimitta) annettiin levätä luonnollisesti 2 g: n jännitteellä . Kun valtimoissa oli histamiinia, ne kuitenkin supistuivat hypoksiaksi. Vastetta heikensivät merkittävästi yhdisteet, kuten Ha 1004, joka on syklisten nukleotidi – ja kalmoduliiniriippuvaisten proteiinikinaasien inhibiittori, sekä solunsisäisen kalsiumin väheneminen.

tämä prestimuloinnin tarve näyttää olevan yleinen teema myös Hpar: ien kanssa. Demiryurek ym. ovat osoittaneet, että esivalmistetut renkaat supistuvat akuuttiin hypoksiaan tavalla, joka on riippuvainen endoteelin läsnäolosta endoteelin denudointina johti merkittävästi alentuneeseen hypoksiseen vasokonstriktiiviseen vasteeseen .

kuitenkin Ohe et al. ovat osoittaneet, että pienemmissä Hpar: issa (<2 mm) ei tarvitse olla lainkaan presimulaatioastetta, ja ne ovat voineet supistaa hypoksiaa luonnollisessa lepotilassaan kalsiumista riippuvaisesti .

olemme osoittaneet, että kiihdyttämättömät suuremmat HPAR: t (keskimääräinen halkaisija 4 mm) laajenevat hypoksiaksi (0% ) typpioksidista riippumattomasti ja supistuvat hyperoksiaksi (95% ) jännitteestä riippuvaisesti kalsiumista .

on epäselvää, miksi tietynasteinen prestimulaatio on siis perusteltua joissakin tutkimuksissa eikä toisissa erityisesti, koska olemme juuri nähneet, että ihmisen Pasmoissa on muutoksia solunsisäisessä kalsiumissa ja muissa 2.lähettimen komponenteissa ilman prestimulaatiota.

yksi syy tulosten vaihteluun voi johtua potilaista, joilta näytteet on otettu. Nämä ovat keuhkosyöpäpotilaita, joilla on eriasteisia muita keuhko-ja systeemisiä häiriöitä. Tutkimukset ovat osoittaneet, että Hpar: n vasteessa on huomattavia eroja potilailla, joilla on erilaisia keuhkosairauksia. Esimerkiksi tapaukset et al. osoitti, että keuhkoputkia laajentavia hoitoja saavilla potilailla oli suurempi noradrenaliinin supistuminen ja suurempi asetyylikoliinin rentoutuminen verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut keuhkoputkia laajentavaa tarvetta .

Tätä näyttää tukevan se, että Pienado et al. on havaittu, että keuhkoahtaumatautia sairastavilla potilailla (pitkäaikaisessa bronkodilataattorihoidossa) tiettyjen kaliumkanavien, kuten BKCa: n, ilmentyminen Hpar: ssa on lisääntynyt, mikä korreloi positiivisesti hypoksian aiheuttamaan suurempaan supistumiseen (jälleen esivahvistuksen yhteydessä) .

sen vuoksi on ilmeistä, että ihmisen keuhkovaltimorenkaita on tutkittava tarkemmin, jos muilla sairauksilla kuin prestimulaatiolla tai jo olemassa olevalla keuhkosairaudella (ja siihen liittyvillä farmakologisilla aineilla) on vaikutusta hypoksian vasteen vaihteluun.

5. Eristetyt Keuhkomallit

yksi tapa, jolla HPV: n sijaintiongelmat ja keuhkoverenkierron eristetyt vasteet voidaan voittaa, olisi eristetyt perfusoidut ja tuuletetut ihmiskeuhkomallit. Vaikka asiaa on tutkittu laajasti eläimillä, yksittäisistä keuhkomalleista ei ole vielä saatu näyttöä ihmisillä. Ventiloimalla hengitysteitä vaihtelevilla happipitoisuuksilla ja tarkkailemalla hengitystie-ja keuhkovaltimopaineita voidaan tutkia keuhkovaltimoiden kokonaisvastetta koko verisuonipuussa ilman systeemistä sydämen ulostulon häiriöitä ja systeemisten hormonaalisten vaikutusten vaikutusta.

merkillistä osuutta keuhkovaltimopaineen kohoamiseen voi olla sitä ympäröivän parenkymaalisen kudoksen puristuminen reaktiona hypoksiaan, mikä on osoitettu eläin-ja ihmiskokeissa . Mittaamalla painon muutoksia eristetyssä keuhko-ja keuhkoputken laajentumassa voitaisiin teoreettisesti arvioida, kuinka paljon puristava vaikutus edeema ja keuhkoputken paine vaikuttavat vastaavasti ympäröivään keuhko-verisuonistoon.

eristetyn keuhkojen happimuutosten aiheuttaman reaktion epäsuora arviointi on tehty ex vivo lung perfusion (EVLP) – menetelmien sivutuotteena luovuttajan keuhkojen optimoimiseksi ennen potilaan elinsiirtoa. EVLP mahdollistaa keuhkojen fysiologian parantamisen keuhkoissa, joita ei muuten harkittaisi elinsiirroksi aikana, jolloin luovuttajien tarjonta on rajallista. George ym. ovat osoittaneet, että keuhkovaltimopaine nousee, kun EVLP-potilailla on reperfuusiota räjähtäneisiin keuhkoihin, ja että nousu on suurinta silloin, kun iskemian alkuvaihe oli suurin . On kuitenkin vielä vähän tietoa hypoksian reoksygenaation vaikutuksesta, kun se tuulettaa räjähtänyttä keuhkoa vaihtelevalla hapella, ja tätä olisi mielenkiintoista tarkastella arvioitaessa myöhempää vaikutusta keuhkovaltimopaineisiin.

6. Akuutit hypoksiset haasteet potilailla

keuhkovaltimopaineen muutosten mittaaminen hengitysilmassa olevien potilaiden innoitetun happipitoisuuden () vaihtelun vuoksi on tuottanut arvokkaita tuloksia hypoksian reoksygenaation kumulatiivisessa vaikutuksessa sekä keuhko-että systeemiseen verenkiertoon.

historiallisesti 1950-ja 1960-luvuilla, jolloin suuri osa kiinnostuksesta lähti liikkeelle, oli itse asiassa paljon ristiriitaisia todisteita yksipuolisen hypoksian (toisen keuhkon tuulettaminen hypoksialla ja toisen normoxialla tai hyperoxialla) vaikutuksista keuhkoverenkiertoon. Fishman ym. New Yorkista kehitetty menetelmä vuonna 1955 yhdistämällä bronkospirometria, jossa jokainen keuhko hengittää erikseen valittua happiseosta, sydämen katetrointia ja valtimokanylaatiota, jotta voidaan soveltaa Fick-periaatetta veren virtauksen mittaamiseen kunkin keuhkojen sisällä sekä kokonaisverenkierron mittaamiseen keuhkovaltimopaineen lisäksi 6 anestesioidulla miespotilaalla, joille tehdään keuhkojen resektio . He havaitsivat, että kontrolloimalla yhtä keuhkoa hyperoksisella (25-33%) ja altistamalla toista keuhkoa normoxialle, jota seurasi hypoksia (10-12%) 25 minuutin ajan, ei havaittu muutoksia keuhkojen verenkierrossa eikä muutoksia keuhkoverisuonipaineissa.

tämä on toisin kuin Defares et al. Ruotsista, joka vuonna 1958 käytti samanlaista tekniikkaa, mutta tällä kertaa 12 normaalilla koehenkilöllä, ja he havaitsivat, että veren virtaus hypoksiseen keuhkoon laski 55%: sta 33%: iin vastaavana aikana ja että hypoksian pitoisuus Fishmanin tutkimuksessa samoin . He päättelivät, että tulosten välinen ero johtui siitä, että Fishman käytti potilaita, joilla diagnosoitiin tuberkuloosi tai epäiltiin bronkogeenista karsinoomaa, kun taas Defaresin potilaat olivat terveitä vapaaehtoisia.

Defaresin ryhmä toisti kokeen myöhemmin lateraalisessa dekubitusasennossa verrattuna tutkittavaan makuuasennossa (kuten aiemmissa kokeissa). He osoittivat, että tämä veren hypoksinen uudelleenjakautuminen ei ole tehokas voittamaan gravitaatiovaikutuksia, joita aiheutuu veren kulkeutumisesta yläkeuhkosta alempaan keuhkoon lateraalisessa thoracotomy-asennossa .

yksi tämän kokeellisen alan johtajista, Hedenstierna, vertasi potilaiden hypoksisen ( = 8% – 12%) keuhkojen ja hyperoksisen ( = 100%) kontralateraalisen keuhkojen virtauksia ja havaitsi, että vaikka suhteellinen verenkierto hypoksiseen keuhkoihin (ilman muutosta sydämen kokonaistuotoksessa) väheni merkittävästi, keuhkovaltimopaine ei muuttunut . On kiinnostavaa, että he havaitsivat, että hyperoksian ja toisen normoksian antaminen yhdelle keuhkolle ei vaikuttanut keuhkojen suhteelliseen virtaukseen eikä keuhkovaltimon paineeseen, mikä on ristiriidassa joidenkin hyperoksisen vasodilataation osoittavien eläinmallien kanssa ja että toiset viittaavat siihen, että hyperoksiasta vapautuva Hapeton radikaali voi stimuloida vasokonstriktiota .

Morrell ym. ovat toistaneet alueellisen verenkierron uudelleenjakautumisen tulokset. ilman sydämen ulostetutkimuksia ja ilman yleisanestesiaa, mutta käyttämällä radioilla merkittyjä isotooppeja ja skintigrafista keuhkokuvausta paikallisanesteettisissä olosuhteissa käyttämällä bronkoskooppisia tekniikoita, joissa käytetään lyhyitä selektiivisiä lobaaritukoksia . Tulokset ovat olleet samankaltaisia kuin yleisanesteettiset tutkimukset. Mahdollinen sekoittava tekijä on kuitenkin se, että hiilidioksidin osapaine kasvoi okkluusiolohkossa/segmentissä, mikä voi edistää vasokonstriktiivista vastetta alueellisen hypoksian lisäksi.

edellä mainittujen kokeiden perusteella on ilmeistä, että alueellisen perfuusion väheneminen hypoksiassa rinnastuu hypoksiseen vasokonstriktioon, vaikka tätä ei ole suoraan osoitettu näissä tutkimuksissa.

tämän hypoksisen vasteen moduloijilla, koska suurin osa näistä tutkimuksista on tehty anestesialääkäreillä, oli ennalta määrätty taipumus tutkia anesteettisten reagenssien vaikutusta tähän uudelleenjakautumiseen. Hedenstiernan ryhmä oli mitannut alueellista keuhkoverenkiertoa yksipuolisen hypoksian seurauksena ylläpitoanesteetti isofluoraanin kliinisten annosten yhteydessä (1% ja 1, 5%) ja todennut, ettei sillä ollut vaikutusta veren hypoksiseen uudelleenjakautumiseen .

aiemmista tiedoista ei voi olla epäilemättä HPV: n paikallista modulaatiota. Jos veren virtaus todellakin jakautuu uudelleen hypoksian ja hypoksisten segmenttien ja normoksisten / suhteellisen hyperoksisten segmenttien laajentuessa, silloin on oltava jonkin verran keskusvalvontaa joko keuhkoverenkierron sisällä tai koko kehossa. Vastoin tätä teoriaa kompensoivasta vasodilataatiovasteesta ilmastoidussa / hyperoksisessa keuhkossa olisi kuitenkin se käsitys, että normaalin terveen ihmisen keuhkojen leposävy on mitätön, eikä se näin ollen kykene laajenemaan enempää, kuten ilmenee siitä, että hengitysilmaa hengittävällä typpioksidilla ei ole vasodilatoivaa vastetta .

globaalin hypoksian osalta, Talbot et al. osoitti, että jos potilaat saivat maailmanlaajuista hypoksiaa 4 tunnin ajan ylipainekammion kautta ilman anestesiaa, kolmiliuskapainegradientti suureni kaikukardiografialla mitattuna . Kolmiliuskainen painegradientti on validoitu keuhkojen verisuonten sävyn mitta, vaikka se riippuu monista tekijöistä, eikä vähiten vaatimuksesta tietyn asteiselle kolmiliuskaiselle regurgitaatiolle. Tämä pieni tutkimus, joka koostui 9 potilaasta, näyttää kuitenkin osoittavan, että maailmanlaajuinen hypoksia, toisin kuin alueellinen hypoksia, aiheuttaisi keuhkojen verisuonten sävyn nettolisäyksen.

Cargill ja Lipworth, jotka käyttivät samanlaista menetelmää keuhkoverisuonten sävyjen muutosten mittaamiseen, havaitsivat, että kolmiliuskaisen paineen gradientti kasvoi, kun terveistä vapaaehtoisista tuli maailmanlaajuisesti hypoksisia lyhyitä aikoja (30 minuuttia) hengittämällä hypoksisia kaasuseoksia . Tätä nousua lievitettiin merkittävästi antamalla potilaille aivojen natriureettista peptidiä, mutta ei eteisen natriureettista peptidiä ennen hypoksista altistusta.

tätä PVR: n nousua vastauksena maailmanlaajuiseen hypoksiaan näyttää tukevan dorringtonin ym.tekemä samankaltainen tutkimus. jossa 6 tervettä vapaaehtoista sai pidempiaikaisen maailmanlaajuisen hypoksian 5-8 tuntia ylipainekammiossa ja mittasi keuhkoverisuoniresistenssiä (PVR) invasiivisemmin keuhkovaltimokatetria käyttäen . He havaitsivat, että PVR lisääntyi yli kaksinkertaiseksi parin tunnin kuluessa hypoksisesta altistumisesta, ja tämä oli päinvastainen, kun normoxia.

Frostell ym., hereillä terveillä koehenkilöillä, osoitti, että maailmanlaajuinen hengittäminen hypoksisen kaasuseoksen vain 6 minuuttia johti nousu keskimääräinen keuhkovaltimon paine . Tärkeää on kuitenkin, että tähän liittyi merkittävä sydämen tuotannon lisääntyminen, mikä viittaa siihen, että HPV ei ehkä ole ainoa vaste hypoksiaan, mutta on systeeminen sydänvaste, joka myös vaikuttaa hypoksian aiheuttamaan keuhkovaltimopaineen nousuun. Frostell havaitsi myös, että typpioksidi vaimensi tätä PAPs-arvojen nousua, vaikka on vielä selvitettävä, antagonisoiko tämä HPV: tä vai pelkästään vasodilatoiko se itsenäisesti.

Maailmanlaajuinen hypoksia näyttää siis vaikuttavan keuhkovaltimopaineisiin enemmän kuin alueellinen hypoksia ja keuhkojen happipitoiset alueet voivat kompensoida epäiltyä HPV: tä, kun taas maailmanlaajuinen hypoksia, näyttää siltä, että lisääntynyt sydämen teho (systeeminen kontrolli) ja kohonnut keuhkojen sävy (keuhkokontrolli) muuttavat tasapainoa kohti palautuvaa pulmonaalihypertensiota.

7. Tutkimukset kroonista Hengitystiesairautta sairastavilla potilailla

yleisesti uskotaan, että krooniseen hypoksiaan liittyvä keuhkoverenpainetauti johtuu pikemminkin verisuonten uudismuodostuksesta, hypervolemiasta, polysytemiasta ja veren viskositeetin lisääntymisestä kuin HPV: stä sinänsä. Penalozan ja Arias-Stellan dokumentoimat ensimmäiset kuuluisat havainnot osoittivat, että vaikka perulaisilla on yleensä syntyessään oikean kammion hypertrofia ja kohonnut lepäävä keuhko -, valtimo-paine, ne, jotka jäävät merenpinnan tasolle, osoittavat näiden ilmiön nopeaa kääntymistä, kun taas ne, jotka jäävät korkeuksiin, osoittavat vain vähän näiden ominaisuuksien taantumista . Näiden henkilöiden ruumiinavaukset paljastivat, että PAH johtui todennäköisesti keuhkovaltimopuun lihaskerrosten paksuuntumisesta. He mittasivat näiden asukkaiden osapaineita ja kyllästymistä ja päättelivät, että hypoksian ja PAH-yhdisteiden välillä oli suora syy-yhteys.

vaikka tämä on tärkeä havainto, se voi olla pikemminkin assosiatiivinen kuin Kausaalinen ilmiö. Se ei esimerkiksi ole näin suoraviivaista, sillä happipitoisuus ei ole ainoa muutos siirryttäessä korkeammalle, vaan muut ilmakehän ja ekologiset tekijät muuttuvat. Tämän lisäksi muilla ihmisillä, jotka asuvat korkealla, kuten Tiibetiläisillä, ei ole havaittu keuhkovaltimopaineen kohoamista eikä keuhkovaltimopuun rakenteellisia poikkeavuuksia . Tämä ero saattaa johtua evoluutiotekijöistä, sillä tiibetiläiset ovat asuttaneet korkeita korkeuksia paljon pitempään ja ovat siksi paljon paremmin sopeutuneet tuloksena oleviin hypoksisiin olosuhteisiin verrattuna Perulaisiin. Tämä selitys on kuitenkin edelleen hypoteettinen.

kroonista keuhkosairautta sairastavilla potilailla tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet HPV: n mahdollisesti säätelevän keuhkojen alueellista verenkiertoa. Esimerkiksi Santos et al. ovat osoittaneet, että potilailla, joilla on krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD) veren virtauksen dispersio parani dramaattisesti annettaessa 100% happea, kirjoittajat siten määrätä, että HPV ennestään näillä potilailla lievitettiin . Vaikka tämä on johdannainen havainto siitä, että HPV esiintyy näillä potilailla, on mielenkiintoista huomata, että jopa hypoksian kroonisissa vaiheissa HPV näyttää olevan ainakin osittain palautuva.

toinen mielenkiintoinen potilasryhmä ovat ne, joilla on obstruktiivinen uniapnea (OSA). Boyson ym. on osoitettu, että potilailla, joilla on hengityskatkoksia yön aikana, keuhkovaltimopaine on kohonnut, ja tämä johtui pienistä happirytmien vaihteluista . OSA-potilailla on kuitenkin pulmonaalihypertensio myös päiväsaikaan, kun he eivät ole hengityskatkoksia , mikä viittaa siihen, että hengityskatkoksiin liittyvä hypoksia ei ole yksinkertainen vastaus pulmonaalihypertension lisääntymiseen, mutta muita monimutkaisia fysiologisia ja rakenteellisia tekijöitä voi olla mukana.

8. Päätelmät ja tulevaisuuden ohjeet

hypoksinen keuhkojen vasokonstriktio on erikoinen ilmiö, jossa sen sijaan, että systeemisessä verenkierrossa Olisi käytössä tavanomaisia negatiivisia palautemekanismeja hapensaannin parantamiseksi niukkuuden aikoina, keuhko pyrkii pikemminkin sulkemaan asiat kokonaan. Eläinkokeet ovat antaneet pohjan tutkia perus-ja monimutkaisia reittejä, jotka voivat selittää tämän kokonaisuuden.

on kuitenkin havaittavissa uusia epäjohdonmukaisuuksia. Esimerkiksi, siellä on ollut huoli hapen tunnistus mekanismi asuvat normaalisti hypoksinen keuhkovaltimon, kun se on todella kilometrien päässä (suhteellisen) alveolus jossa kaasun vaihto tapahtuu. Viimeaikaiset eläinkokeet ovat tarjonneet oivalluksia kapillaari-alveolaarisessa verkostossa elävästä aistinvaraisesta laitteesta, mikä olisi loogisempaa, ja tämän pitäisi edistää ihmisten tutkimusta tällä alalla .

lisäksi , koska keuhkovaltimopuun reaktioissa hypoksiaan on merkittäviä lajien välisiä eroja ja jotkin lajit ovat täysin ristiriidassa HPV: n kanssa, on tarpeen pyrkiä entistä enemmän hyödyntämään olemassa olevaa arvokasta tietoa, jotta voidaan määrittää ihmisen keuhkovaltimoiden tarkka vaste hypoksiaan ja missä olosuhteissa.

tämän kaksi suurinta ongelmaa ovat ensinnäkin ihmisen kudoksen niukkuus, eivätkä keskukset, jotka voivat saada kudosta kirurgiasta, välttämättä ole keskuksia, joissa on uusinta teknologiaa näytteiden tutkimiseen. Toiseksi olemme nähneet, että happivasteen vaihtelu jopa ihmisen sisällä voi johtua eroista ”terveiden” potilaiden ja merkittävästä keuhkosairaudesta kärsivien välillä; terveiden koehenkilöiden invasiiviset tutkimukset esittäisivät monia eettisiä ja logistisia näkökohtia . Siksi niiden esimerkillisten tutkijoiden, joilla on arvokasta asiantuntemusta HPV: n eläinmalleista ja teknisistä menetelmistä, on voitava olla yhteydessä lääkäreihin, joilla on pääsy ensisijaisiin potilasnäytteisiin.

yhteenvetona voidaan todeta, että HPV: n havaitsemisessa luonnossa on edistytty, mutta ihmisen hypoksiaan liittyvien solujen, kudosten, elinten ja koko kehon vasteiden taustalla olevat mekanismit ovat vielä lapsenkengissä.

eturistiriidat

kirjoittajat ilmoittavat, ettei eturistiriitoja ole.

kuittaus

tekijät kiittävät Jia Yueh Wongia siitä, että hän auttoi diagrammien kanssa.