Hypoxische pulmonale Vasokonstriktion beim Menschen

Abstract

Hypoxische pulmonale Vasokonstriktion ist die elegante Theorie, die vor mehr als sechs Jahrzehnten aufgestellt wurde, um regionale Variationen der Perfusion innerhalb der Lunge bei bestimmten Tierarten als Reaktion auf lokalisierte Einschränkungen der Sauerstoffversorgung zu erklären. Obwohl erhebliche Fortschritte erzielt wurden, um das Phänomen auf makroskopischer Ebene zu beschreiben und auf mikroskopischer Ebene zu erklären, sind wir weit von einer universellen Übereinstimmung über den Prozess beim Menschen entfernt. Diese Überprüfung versucht, einige der wichtigen Evidenzbasen der hypoxischen pulmonalen Vasokonstriktion beim Menschen und die signifikanten Lücken in unserem Wissen hervorzuheben, die überbrückt werden müssten.

1. Einleitung

Die hypoxische pulmonale Vasokonstriktion (HPV) wird, obwohl sie als physiologischer Prozess angesehen wird, der die systemische Sauerstoffversorgung bewahrt, auch als pathophysiologische Entität angesehen, die für erhöhte Pulmonalarterientöne und nachfolgende pulmonale Hypertonie prädisponiert .

Während der Prozess bei einigen Arten etabliert ist, ist er beim Menschen alles andere als schlüssig, wo der genaue Ort und die Art der Reaktion auf Hypoxie Gegenstand vieler Kontroversen und Debatten sind.

Darin spiegelt sich, obwohl gründlich und umfangreich, die Dominanz eines Großteils der veröffentlichten Übersichten zu diesem Phänomen mit Tiermodellen des Krankheitsprozesses mit wenig humanen Daten wider .

In dieser Übersicht konzentrieren wir uns auf die vorhandenen Beweise für HPV beim Menschen und betrachten die Reaktionen von isolierten menschlichen Lungenzellen bis hin zu klinischen Studien bei Patienten.

2. Menschliche isolierte Lungenarterie Glatte Muskelzellen

2.1. Akute Hypoxie

Glatte Muskelzellen der Lungenarterie (PASMCs) befinden sich über die gesamte Länge des Lungenarterienbaums von großen Lungenarterien bis (wenn auch in geringerem Maße) zu den kleineren Arteriolen .

Isolierte PASMC reagieren auf Hypoxie ohne den Einfluss des umgebenden Lungenparenchyms oder systemischer Transmitter. Dies ist ein wichtiges Konzept, da es einige Forscher dazu veranlasst hat zu postulieren, dass der PASMC der Sauerstoffsensor für unterschiedliche Sauerstoffspannungen sein kann . Dieses Konzept ist jedoch nicht zuletzt deshalb problematisch, weil die Lungenarterien, auch die kleineren präkapillaren Arteriolen, von der Alveole entfernt sind, in der der Gasaustausch stattfindet .

Trotzdem sind die Mechanismen, die der hypoxischen Reaktion in PASMCs zugrunde liegen, weiterhin faszinierend.

Calcium spielt bei dieser Reaktion eine wichtige Rolle. Intrazelluläres Calcium ist in isolierten menschlichen PASMCs erhöht, die einer akuten Hypoxie ausgesetzt sind (< 5 Minuten).

Zum Beispiel Tang et al. unter Verwendung einer Mischung aus funktioneller Pharmakologie und Gen-Knockout-Techniken haben gezeigt, dass dieser akute hypoxische Calciumanstieg in humanen PASMCs in geringerem Maße von spannungsgesteuerten Calciumkanälen abhängt (deren Hemmung die hypoxischen calciumbedingten Anstiege um 30% abschwächte) und in höherem Maße von anderen Transmembrankanälen wie den transienten Rezeptorpotential (TRP) -Kanälen (deren Hemmung die Reaktion um 60% abschwächte) . Darüber hinaus spielt der Subtyp des TRP-Kanals eine wichtige Rolle. Die Hemmung von speichergesteuerten TRP-Kanälen wie TRPC1, die abhängig von der Erschöpfung intrazellulärer Calciumspeicher funktionieren, schwächte die hypoxische Calciumantwort in geringerem Maße ab als TRPC6-Kanäle, die ligandenbetrieben sind.

Meng et al. haben gezeigt, dass dieser hypoxische Calciumanstieg durch Arachidonsäure (AA) gehemmt wird, die den Calciumanstieg erheblich abschwächt. Der Abbau dieses AA durch Cyclo-Oxygenase-2 (COX) verstärkte die hypoxische Calcium-Reaktion, was darauf hindeutet, dass AA selbst die Abschwächung der hypoxischen Calcium-Reaktion vermittelt und nicht seine Derivate. Interessanterweise ist einer der Inhibitoren dieser AA-vermittelten Hemmung Diacylglycerin, das zufälligerweise ein Ligand des TRPC6-Kanals ist, was möglicherweise auf eine Verbindung zwischen AA und rezeptorgesteuerten TRP-Kanälen bei der Regulierung der Calciumantwort auf Hypoxie in menschlichen PASMCs hindeutet.

Tierstudien haben die Bedeutung von TRP-Kanälen sowohl bei der akuten als auch bei der chronischen Hypoxie-Reaktionsregulation bestätigt . Zum Beispiel in Modellen der chronischen hypoxischen Exposition (3-4 Wochen) der pulmonalen Hypertonie bei Mäusen, Xia et al. bestätigt, dass in Gegenwart von Antagonisten des TRP-Kanals TRPV4 eine reduzierte vasokonstriktive Reaktion auf bestimmte Stimulanzien wie Serotonin auftrat . Die gleiche Gruppe hatte zuvor festgestellt, dass TRPV4 in Ratten-PA der einzige Kanal ist, der durch chronische Hypoxie hochreguliert wird, die mit einem verstärkten TRPV4-abhängigen Zustrom in PASMCs und dem Auftreten eines intravaskulären druckaktivierten myogenen Tonus verbunden war .

Andere wichtige Botenstoffe neben Calcium sind reaktive Sauerstoffspezies (ROS), die als Reaktion auf Änderungen der Sauerstoffspannung entwickelt werden. In: Mehta et al. haben gezeigt, dass unter anhaltenden hypoxischen Bedingungen (1-4 Stunden) die ROS in menschlichen PASMCs verringert sind . Sie stellten auch fest, dass die normoxische ROS-Synthese in diesen Zellen überwiegend mitochondrialen Ursprungs ist, was darauf hindeutet, dass die Mitochondrien eine zentrale Rolle bei der Regulation der akuten hypoxischen Reaktion in diesen Zellen spielen können.

Bemerkenswerterweise verglichen sie die Reaktion mit menschlichen glatten Muskelzellen der Koronararterien, die ebenfalls eine Verringerung des ROS zeigten, aber, wie wir wissen, dehnen sich die systemischen Arterien im Gegensatz zu der in ihren Lungenvettern vorgeschlagenen zu Hypoxie aus. Warum diese differentielle kontraktile Reaktion auf ein ähnliches intrazelluläres Phänomen innerhalb derselben Spezies existiert, ist immer noch ein Rätsel.

Diese menschlichen Ergebnisse stehen im Gegensatz zu einigen Tiermodellen akuter Hypoxie, die beispielsweise eine Zunahme der Superoxidfreisetzung aus Komplex III glatter Muskelzellen zeigen. Diese Oxidationsmittelsignale diffundieren in das Cytosol und lösen einen Anstieg des intrazellulären Calciums aus, der eine akute hypoxische pulmonale Vasokonstriktion verursacht .

Es ist jedoch zu beachten, dass die vorgenannten Versuche es vermieden haben, PASMC-Kontraktionen isoliert an sich zu testen, sondern die intrazellulären Signalantworten zu ermitteln. Daher kann man nicht bestätigen, ob sich die jeweiligen Veränderungen in den Signalwegen als Kontraktion oder Dilatation manifestieren. Dies ist wichtig, da viele der kultivierten Zellen von Unternehmen stammen, die in den Manuskripten wenig über den Ursprungsort dieser Zellen wissen: sei es aus größeren Lungenleitarterien oder aus kleineren Arteriolen oder einer Mischung. Größere Leitfähigkeitsarterien, wie wir aus Tier- und Humanstudien wissen, reagieren im Vergleich zu Widerstandsarterien unterschiedlich auf Hypoxie. Verständlicherweise ist es technisch schwierig, die Kontraktilität in einzelnen Zellen zu beurteilen, aber es gibt Methoden, die in Tiermodellen von HPV verwendet wurden, einschließlich Spannungskräften, die von Zellen erzeugt werden, die auf einer flexiblen Wachstumsoberfläche (polymerisiertes Polydimethylsiloxan) wachsen und sich als Falten und Verzerrungen der Oberfläche unter den Zellen oder aus Messungen der Myosin-Leichtkettenphosphorylierung manifestieren .

2.2. Chronische Hypoxie

Die Handlung verdickt sich, wenn man sich von akuter Hypoxie zu chronischeren hypoxischen Beleidigungen bewegt. Wu et al. haben gezeigt, dass, obwohl akute Hypoxie (5-10 Minuten) eine Reduktion von ROS stimuliert, chronische Hypoxie (48 Stunden) tatsächlich die ROS-Produktion in menschlichen PASMCs erhöht . Dies deutet auf einen Potentialunterschied auf subzellulärer Ebene hin Reaktion auf akute und chronische Hypoxie, die die phänotypischen Veränderungen bei akuter Hypoxie (Vasokonstriktion) und chronischer Hypoxie (Gefäßumbau) erklären kann.

Zu den wichtigsten Regulatoren des Gefäßumbaus als Reaktion auf chronische Hypoxie gehört die Rho-GTPase-Proteinfamilie. Sie sind an Zelladhäsion, Migration und Proliferation beteiligt. Eine ästhetische Studie von Wojciak-Stothard et al. in humanen PASMCs wurde gezeigt, dass die Rho–B-Spiegel bei akuter Hypoxie signifikant erhöht waren (30 Minuten-4 Stunden) . Dieser Anstieg fiel mit einer Zunahme des Umbaus des Zytoskeletts innerhalb menschlicher PASMCs zusammen (dargestellt durch eine Zunahme der Stressfaserbildung). Die Autoren zeigten weiter, dass dieser Anstieg unter normoxischen Bedingungen nachgeahmt werden kann, indem eine Überexpression von Rho B induziert wird, was die signifikante Rolle von Rho B in diesem Prozess impliziert.

Um die Rolle der Rho-GTPase-Familie zu zementieren, haben Yu et al. haben gezeigt, dass die Rho-Kinase-A (ROCK) -Expression in anhaltenden Perioden akuter Hypoxie (4-12 Stunden) in humanen PASMCs erhöht war, was darauf hindeutet, dass Hypoxie den Rho-A / ROCK-Signalweg beeinflussen kann, der implizit in der Proliferation glatter Muskeln liegt, was für die hypoxische pulmonale Hypertonie verantwortlich sein kann, die in chronischen Modellen nach dem Umbau beobachtet wurde .

Es ist anzumerken, dass der Grad der akuten Hypoxie (0% -5% ) und die Definitionen der akuten Hypoxie und der chronischen Hypoxie variabel sind, was zu Inkonsistenzen führen kann. Ein Teil des Problems dafür ist, dass das, was bei einigen Tieren akut sein kann, bei anderen chronisch sein kann, und dies kann die Variabilität in Studien am Menschen erklären.

Daher können sich zukünftige Experimente darauf konzentrieren, die tatsächlichen differentiellen kontraktilen Reaktionen isolierter Zellen zu bestimmen, die an verschiedenen Stellen des Pulmonalarterienbaums mit konsistenten Graden und Dauern der Hypoxie kultiviert wurden.

3. Isolierte menschliche Lungenarterienendothelzellen

Isolierte menschliche Lungenarterienendothelzellen (PAECs) sind eine Hauptquelle der Stickoxidproduktion (NO) im Lungenkreislauf über die endotheliale Stickoxidsynthase (eNOS). Experimente, die sich mit der Wirkung von Hypoxie auf Endothelzellen befassten, betrafen überwiegend eine längere hypoxische Exposition (48 Stunden). In: Takemoto et al. haben eine Fortsetzung der Rho-Geschichte erzählt, indem sie gezeigt haben, dass diese chronische Hypoxie mit einer Zunahme der ROCK-Expression bei gleichzeitiger Abnahme der eNOS-mRNA und der Proteinexpression in menschlichen pädiatrischen Patienten verbunden ist . Die Tatsache, dass eNOS durch Blockieren von GESTEIN mit seinem selektiven Inhibitor Hydroxyfasudil zunahm, zeigte, dass eNOS möglicherweise von GESTEIN abhängig ist.

Es ist bekannt, dass Ghrelin schützende Wirkungen auf Endothelzellen hat, die notorisch fragile Einheiten sind. Yang et al. haben gezeigt, dass Hypoxie für 24 Stunden die Lebensfähigkeit der menschlichen PAEC verringert, und dies wird durch Vorbehandlung mit Ghrelin verhindert . Die Subanalyse ergab, dass Ghrelin die NO-Sekretion und die eNOS-Phosphorylierung unter hypoxischen Bedingungen erhöhte.

Da NO ein potenter Vasodilatator ist, würde die eNOS-Hemmung logischerweise darauf hindeuten, dass das vasokonstriktiv-vasodilatatorische Gleichgewicht bei chronischer Hypoxie durch Verringerung der NO-Produktion in Richtung Verengung verschoben werden kann.

Trotzdem haben Beleslin-Čokić et al. haben gezeigt, dass eine chronische Hypoxie (48 Stunden) tatsächlich zu einem Anstieg der NO-Produktion bei menschlichen pädiatrischen Patienten führt . In Übereinstimmung mit den oben genannten Daten zeigten sie jedoch einen Rückgang von eNOS. Dieser Anstieg des Stickoxids wurde in einer anderen Studie von Krotova et al. was zeigte, dass Hypoxie NO in menschlichen lungenmikrovaskulären Endothelzellen erhöhte . Woher kommt dieser Anstieg des NO? Es scheint, dass es eine Zunahme anderer NOS-Enzyme gibt, insbesondere induzierbares NOS (iNOS). Daher scheint es, dass der Körper versuchen könnte, die konstriktive Umgestaltung, die bei PASMCs als Reaktion auf chronische Hypoxie beobachtet wird, zu kompensieren, indem er die Freisetzung von Dilatationsmediatoren wie NO aus PAECs über iNOS induziert.

In Bezug auf die Proliferation von PAECs haben Yu und Hales im Gegensatz zu PASMCs, von denen gezeigt wurde, dass sie sich unter längeren Hypoxie-Perioden (2-7 Tage) vermehren, gezeigt, dass sich menschliche PAECs unter hypoxischen Bedingungen nicht vermehren . Dies impliziert, dass menschliche PASMCs unter hypoxischen Reizen gedeihen können, im Gegensatz zu menschlichen PAECs, die unter ähnlichen Bedingungen ihrer Zerbrechlichkeit erliegen.

Studien haben auch gezeigt, dass PAECs unter hypoxischen Bedingungen ihre Permeabilität erhöhen . Perivaskuläre Ödeme können zu Veränderungen des Lungengefäßwiderstands beitragen, dies wäre jedoch eher auf passive Kompression als auf aktive hypoxische Vasokonstriktion zurückzuführen.

Die Abbildungen 1 und 2 geben einen Überblick über die Mechanismen, durch die akute und chronische Hypoxie menschliche Lungenzellen beeinflussen.

Abbildung 1

Mechanismen der akuten hypoxischen pulmonalen Vasokonstriktion in glatten Muskelzellen der menschlichen Lungenarterie.

Abbildung 2

Gefäßumbau als Reaktion auf chronische Hypoxie in glatten Zellen der menschlichen Lungenarterie und Endothelzellen.

4. Human Pulmonary Artery Rings and Strips

Studien an Human pulmonary artery Strips (HPASs) und Ringen (HPARs) waren weniger konsistent als Studien an isolierten Zellen. Der Großteil des Gewebes wurde aus gesunden Lungenabschnitten von Patienten entnommen, die sich einer Lobektomie wegen Lungenkrebs unterzogen hatten.

Hoshino et al. gezeigt, dass in HPASs, sehr wenig Reaktion trat auf akute hypoxische Stimulation (< 5 Minuten), wenn Arterien (< 5 mm Durchmesser) durften natürlich mit einer Spannung von 2 g ruhen. Wenn jedoch Arterien mit Histamin vorstimuliert wurden, verengten sie sich zu Hypoxie. Die Reaktion wurde durch Verbindungen wie HA 1004, das ein Inhibitor zyklischer Nukleotid- und Calmodulin-abhängiger Proteinkinasen ist, sowie durch Abschwächung durch Abreicherung von intrazellulärem Calcium signifikant abgeschwächt.

Diese Notwendigkeit der Vorstimulation scheint auch bei HPARs ein häufiges Thema zu sein. Demirjurek et al. haben gezeigt, dass sich vorkontrahierte Ringe zu akuter Hypoxie in einer Weise verengen, die von der Anwesenheit des Endothels abhängt, da die Denudierung des Endothels zu einer deutlich reduzierten hypoxischen vasokonstriktiven Reaktion führte .

Ohe et al. haben gezeigt, dass kleinere HPARs (<2 mm) keinen Grad an Vorstimulation aufweisen müssen und sich in ihrem natürlichen Ruhezustand kalziumabhängig zur Hypoxie verengen konnten.

Wir haben gezeigt, dass sich unstimulierte größere HPAR (mittlerer Durchmesser 4 mm) stickoxidunabhängig zu Hypoxie (0%) ausdehnen und spannungsgesteuert zu Hyperoxie (95%) verengen Kalzium-abhängig .

Es ist unklar, warum daher in einigen Studien ein gewisses Maß an Vorstimulation gerechtfertigt ist und in anderen nicht, insbesondere da wir gerade gesehen haben, dass menschliche PASMCs Veränderungen im intrazellulären Calcium und anderen 2nd Messenger-Komponenten aufweisen, ohne auf eine Vorstimulation zurückzugreifen.

Ein Grund für die Variabilität der Ergebnisse könnten die Patienten sein, denen die Proben entnommen werden. Dies sind Lungenkrebspatienten mit unterschiedlichem Ausmaß anderer pulmonaler und systemischer Störungen. Studien haben gezeigt, dass es erhebliche Unterschiede in der Reaktionsfähigkeit von HPARs bei Patienten mit unterschiedlichen Lungenerkrankungen gibt. Zum Beispiel Cases et al. zeigte, dass Patienten mit Bronchodilatator-Therapien im Vergleich zu Patienten ohne Bronchodilatator-Anforderungen eine stärkere Kontraktion gegenüber Noradrenalin und eine stärkere Entspannung gegenüber Acetylcholin aufwiesen .

Dies scheint durch die Tatsache gestützt zu werden, dass Pienado et al. haben festgestellt, dass bei Patienten mit COPD (d. H. Bei Patienten mit langfristiger bronchodilatatorischer Therapie) die Expression bestimmter Kaliumkanäle wie BKCa innerhalb von HPARs zunimmt, was positiv mit einem höheren Grad an Konstriktion als Reaktion auf Hypoxie korrelierte (wiederum bei Vorliegen einer Vorkonstriktion) .

Es ist daher offensichtlich, dass weitere Arbeiten an menschlichen Lungenarterienringen durchgeführt werden müssen, um aufzuklären, ob andere Bedingungen als die Prästimulation oder eine bereits bestehende Lungenerkrankung (und damit verbundene pharmakologische Wirkstoffe) eine Rolle bei der Variation der Reaktion auf Hypoxie spielen.

5. Isolierte Lungenmodelle

Eine Möglichkeit, die Probleme der Lokalisation von HPV und isolierten Reaktionen des Lungenkreislaufs zu überwinden, wären isolierte perfundierte und beatmete menschliche Lungenmodelle. Obwohl ausgiebig an Tieren erforscht, Isolierte Lungenmodelle müssen beim Menschen noch belegt werden. Durch Beatmung der Atemwege mit unterschiedlichen Sauerstoffkonzentrationen und Überwachung des Atemwegs- und Lungenarteriendrucks kann die gesamte pulmonalarterielle Reaktion über den Gefäßbaum ohne systemische Interferenz des Herzzeitvolumens und den Beitrag systemischer hormoneller Effekte untersucht werden.

Ein merkwürdiger Beitrag zu erhöhten pulmonalen arteriellen Drücken kann die Kompression des umgebenden Parenchymgewebes als Reaktion auf Hypoxie sein, die in Tier- und Humanstudien nachgewiesen wurde . Durch Messung der Gewichtsveränderungen in der isolierten Lunge und der Bronchialdilatation konnte theoretisch beurteilt werden, wie stark Ödeme bzw. Bronchialdrücke auf das umgebende Lungengefäßsystem wirken.

Eine indirekte Bewertung der Reaktion auf Sauerstoffveränderungen in der isolierten Lunge ist ein Nebenprodukt von Ex-vivo-Lungenperfusionsstrategien (EVLP) zur Optimierung der Spenderlunge vor der Transplantation in Patienten. EVLP ermöglicht eine Verbesserung der Lungenphysiologie in Lungen, die sonst in einem Alter mit begrenzter Spenderversorgung nicht für eine Transplantation in Betracht gezogen würden. George et al. haben gezeigt, dass der Pulmonalarteriendruck bei Reperfusion explantierter Lungen von Patienten mit EVLP ansteigt und dass dieser Anstieg am größten ist, wenn die Anfangsphase der Ischämie am größten war . Es gibt jedoch noch wenig Daten über die Wirkung der Hypoxie-Reoxygenierung durch Beatmung der explantierten Lunge mit unterschiedlichem Sauerstoffgehalt, und dies wäre interessant, um die nachfolgende Wirkung auf die Lungenarterie zu bewerten Drücke.

6. Akute hypoxische Herausforderungen bei Patienten

Die Messung von Änderungen des Pulmonalarteriendrucks als Reaktion auf die Variation der eingeatmeten Sauerstoffkonzentration () bei beatmeten Patienten hat wertvolle Ergebnisse zur kumulativen Wirkung der Hypoxiereoxygenierung sowohl auf die Lunge als auch auf den systemischen Kreislauf erbracht.

Historisch gesehen gab es in den 1950er und 1960er Jahren, als viel Interesse aufkam, tatsächlich viele widersprüchliche Beweise für die Auswirkungen einer einseitigen Hypoxie (Beatmung einer Lunge mit Hypoxie und der anderen mit Normoxie oder Hyperoxie) auf den Lungenkreislauf. Fishman et al. aus New York entwickelte 1955 eine Methode, die Bronchospirometrie kombiniert, wobei jede Lunge eine spezifisch ausgewählte Sauerstoffmischung atmet, Herzkatheterisierung und arterielle Kanülierung, um das Fick-Prinzip anzuwenden, um den Blutfluss in jeder Lunge sowie den Gesamtblutfluss zusätzlich zum Lungenarteriendruck bei 6 narkotisierten männlichen Patienten zu messen Lungenresektion . Sie fanden heraus, dass durch die Kontrolle einer Lunge mit einem hyperoxischen (25-33%) und die Unterwerfung einer anderen Lunge unter Normoxie, gefolgt von Hypoxie (10-12%) für 25 Minuten, keine Veränderung des Blutflusses in die Lunge oder Veränderungen des Lungengefäßdrucks auftrat.

Dies steht im Gegensatz zu Defares et al. aus Schweden, die 1958 eine ähnliche Technik anwendeten, diesmal jedoch bei 12 normalen Probanden, und sie fanden heraus, dass der Blutfluss zur hypoxischen Lunge während eines ähnlichen Zeitraums von 55% auf 33% sank und diese Konzentration von Hypoxie auch aus Fishmans Studie . Sie argumentierten, dass diese Diskrepanz zwischen den Ergebnissen auf die Tatsache zurückzuführen sein könnte, dass Fishman Patienten mit Tuberkulose oder Verdacht auf bronchogene Karzinome verwendete, während Defares-Patienten gesunde Freiwillige waren.

Defares ‚Gruppe wiederholte später das Experiment in der lateralen Dekubitus-Position im Gegensatz zum Subjekt in Rückenlage (wie im Fall der vorherigen Experimente). Sie zeigten, dass diese hypoxische Umverteilung des Blutflusses nicht ausreicht, um die Gravitationseffekte der Blutumleitung von der oberen Lunge zur unteren Lunge in der lateralen Thorakotomieposition zu überwinden .

Hedenstierna, einer der führenden Forscher auf diesem Gebiet, verglich die Flüsse in der hypoxischen ( = 8% -12%) Lunge mit der kontralateralen hyperoxischen ( = 100%) Lunge bei Patienten und stellte fest, dass zwar der relative Blutfluss zur hypoxischen Lunge signifikant verringert wurde (ohne Änderung des gesamten Herzzeitvolumens), der Lungenarteriendruck jedoch nicht . Interessanterweise fanden sie heraus, dass die Gabe einer Lungenhyperoxie und einer anderen Normoxie keinen Unterschied zu relativen Lungenflüssen und Lungenarteriendrücken machte, was einigen Tiermodellen widerspricht, die eine hyperoxische Vasodilatation demonstrieren, und anderen, die die Freisetzung sauerstofffreier Radikale aus Hyperoxie implizieren, kann die Vasokonstriktion stimulieren .

Die Ergebnisse der regionalen Blutflussumverteilung wurden von Morrell et al. ohne Herzzeitvolumenstudien und ohne Rückgriff auf Vollnarkose, jedoch unter Verwendung radioaktiv markierter Isotope und szintigraphischer Lungenbildgebung unter örtlicher Betäubung unter Verwendung bronchoskopischer Techniken mit kurzen Perioden selektiver Lobarokklusion . Die Ergebnisse waren ähnlich wie bei Vollnarkose-Studien. Ein möglicher Störfaktor ist jedoch, dass der Partialdruck von Kohlendioxid im okkludierten Lappen / Segment ansteigt, und dies kann zusätzlich zur regionalen Hypoxie zu einer vasokonstriktiven Reaktion beitragen.

Aus den oben genannten Experimenten ergibt sich eine offensichtliche Implikation, dass eine verminderte regionale Perfusion bei Hypoxie einer hypoxischen Vasokonstriktion entspricht, obwohl dies in diesen Studien nicht direkt nachgewiesen wurde.

In Bezug auf Modulatoren dieser hypoxischen Reaktion, da die Mehrheit dieser Studien von Anästhesisten durchgeführt wurde, hatten sie eine vorbedingte Disposition, um die Wirkung von anästhetischen Reagenzien auf diesen Umverteilungseffekt zu untersuchen. Hedenstiernas Gruppe hatte den regionalen pulmonalen Blutfluss als Reaktion auf eine einseitige Hypoxie in Gegenwart klinischer Dosen des Erhaltungsanästhetikums Isofluoran (1% und 1,5%) gemessen und festgestellt, dass dies keinen Einfluss auf die hypoxische Umverteilung des Blutflusses hatte .

Man kann nicht umhin, skeptisch gegenüber den bisherigen Daten hinsichtlich einer lokalen Modulation von HPV zu sein. Wenn der Blutfluss tatsächlich als Reaktion auf Hypoxie mit hypoxischen Segmenten und normoxischen / relativ hyperoxischen Segmenten, die sich ausdehnen, umverteilt wird, muss ein gewisses Maß an zentraler Kontrolle entweder innerhalb des Lungenkreislaufs oder innerhalb des Körpers insgesamt vorliegen. Im Gegensatz zu dieser Theorie einer kompensatorischen vasodilatatorischen Reaktion in der beatmeten / hyperoxischen Lunge wäre jedoch die Vorstellung, dass die normale gesunde menschliche Lunge einen vernachlässigbaren Ruhetonus aufweist und daher nicht in der Lage wäre, sich weiter zu erweitern, wie dies durch das Fehlen einer vasodilatatorischen Reaktion auf inhaliertes Stickoxid in diesen Probanden offensichtlich ist Atemluft .

In Bezug auf die globale Hypoxie wurde eine Studie von Talbot et al. zeigte, dass bei Patienten, die 4 Stunden lang eine globale Hypoxie über eine Überdruckkammer ohne Anästhesie erhielten, der echokardiographisch gemessene Trikuspidaldruckgradient anstieg . Der Trikuspidaldruckgradient ist ein validiertes Maß für den Lungengefäßtonus, obwohl er von zahlreichen Faktoren abhängig ist, nicht zuletzt von der Anforderung an ein gewisses Maß an Trikuspidalinsuffizienz. Dennoch scheint diese kleine Studie mit 9 Patienten zu zeigen, dass eine globale Hypoxie im Gegensatz zu einer regionalen Hypoxie einen Nettoanstieg des Lungengefäßtonus verursachen würde.

Cargill und Lipworth fanden unter Verwendung einer ähnlichen Methode zur Messung von Veränderungen des Lungengefäßtonus heraus, dass bei gesunden Probanden, die durch Einatmen hypoxischer Gasgemische für kurze Zeiträume (30 Minuten) hypoxisch wurden, der Trikuspidaldruckgradient zunahm . Dieser Anstieg wurde signifikant abgeschwächt, indem Patienten vor der hypoxischen Herausforderung mit natriuretischem Peptid im Gehirn, aber nicht mit atrialem natriuretischem Peptid infundiert wurden.

Dieser Anstieg der PVR als Reaktion auf globale Hypoxie scheint durch eine ähnliche Studie von Dorrington et al. in dem 6 gesunde Freiwillige erhielten eine längere Zeit der globalen Hypoxie 5-8 Stunden in einer Überdruckkammer, Messung des Lungengefäßwiderstands (PVR) invasiver unter Verwendung eines Lungenarterienkatheters . Sie fanden heraus, dass sich die PVR innerhalb weniger Stunden nach hypoxischer Exposition mehr als verdoppelte, und dies wurde bei Normoxie umgekehrt.

Frowell et al. bei wachen gesunden Probanden zeigte sich, dass die globale Inhalation eines hypoxischen Gasgemisches für nur 6 Minuten zu einem Anstieg des mittleren Pulmonalarteriendrucks führte . Wichtig ist jedoch, dass dies von einem signifikanten Anstieg des Herzzeitvolumens begleitet wurde, was bedeutet, dass HPV möglicherweise nicht die einzige Reaktion auf Hypoxie ist, aber es gibt eine systemische Herzreaktion, die auch zu den erhöhten Lungenarteriendrücken (PAPs) als Folge von Hypoxie. Frostell fand auch heraus, dass dieser Anstieg der PAPs durch Stickoxid abgeschwächt wurde, obwohl, ob dies HPV antagonisiert oder nur unabhängig voneinander vasodilatiert, noch geklärt werden muss.

Die globale Hypoxie scheint sich daher stärker auf den Druck der Lungenarterien auszuwirken als die regionale Hypoxie und die mit Sauerstoff angereicherten Bezirke der Lunge auch den Verdacht auf HPV ausgleichen können, während die globale Hypoxie anscheinend durch eine Mischung aus erhöhtem Herzzeitvolumen (systemische Kontrolle) und erhöhtem Pulmonalton (pulmonale Kontrolle) das Gleichgewicht in Richtung reversibler pulmonaler Hypertonie verschiebt.

7. Studien an Patienten mit chronischen Atemwegserkrankungen

Es wird allgemein angenommen, dass die mit chronischer Hypoxie verbundene pulmonale Hypertonie eher auf Gefäßumbau, Hypervolämie, Polyzythämie und erhöhte Blutviskosität zurückzuführen ist als auf HPV an sich. Die ersten berühmten Beobachtungen, die von Penaloza und Arias-Stella dokumentiert wurden, zeigten, dass Peruaner zwar im Allgemeinen mit rechtsventrikulärer Hypertrophie und erhöhtem Ruhepulmonaldruck geboren werden, Arteriendruck, Diejenigen, die auf Meereshöhe bleiben, zeigen eine schnelle Umkehrung dieses Phänomens, während diejenigen, die in großen Höhen bleiben, eine geringe Regression dieser Merkmale aufweisen . Die Autopsie dieser Personen ergab, dass diese PAH wahrscheinlich auf die Verdickung der Muskelschichten des Lungenarterienbaums zurückzuführen war. Sie maßen Partialdrücke und Sättigungen in diesen Bewohnern und kamen zu dem Schluss, dass es einen direkten kausalen Zusammenhang zwischen Hypoxie und PAH gab.

Obwohl dies ein wichtiger Befund ist, kann es sich eher um ein assoziatives als um ein kausales Phänomen handeln. Zum Beispiel ist es nicht so einfach, da die Sauerstoffkonzentration nicht die einzige Änderung beim Umzug in höhere Höhen ist, sondern auch andere atmosphärische und ökologische Faktoren. Darüber hinaus zeigen andere Menschen, die in großen Höhen leben, wie Tibeter, weder erhöhten Lungenarteriendruck noch strukturelle Anomalien des Lungenarterienbaums . Dieser Unterschied kann auf evolutionäre Faktoren zurückzuführen sein, da Tibeter die Höhenlagen viel länger bevölkert haben und daher im Vergleich zu Peruanern viel besser an die daraus resultierenden hypoxischen Bedingungen angepasst sind. Diese Erklärung bleibt jedoch immer noch hypothetisch.

Studien an Patienten mit chronischer Lungenerkrankung haben gezeigt, dass HPV den regionalen Lungenblutfluss kontrolliert. Zum Beispiel Santos et al. haben gezeigt, dass sich bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) die Dispersion des Blutflusses bei Verabreichung von 100% Sauerstoff dramatisch verbesserte, Die Autoren schreiben damit vor, dass das bei diesen Patienten bereits bestehende HPV gelindert wurde . Obwohl dies ein abgeleiteter Befund ist, dass HPV bei diesen Patienten existiert, ist es interessant festzustellen, dass HPV selbst in den chronischen Stadien der Hypoxie zumindest teilweise reversibel zu sein scheint.

Eine weitere interessante Patientengruppe sind Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe (OSA). Boyson et al. gezeigt, dass Patienten, die Apnoe-Episoden während der Nacht haben, einen Anstieg des Pulmonalarteriendrucks aufweisen, und dies in Verbindung mit geringen Schwankungen der Sauerstoffsättigung . Dies deutet darauf hin Hypoxie im Zusammenhang mit Apnoe-Perioden ist keine einfache Antwort auf den Anstieg der PAP, aber andere komplexe physiologische und strukturelle Faktoren können beteiligt sein.

8. Schlussfolgerungen und zukünftige Richtungen

Die hypoxische pulmonale Vasokonstriktion ist ein eigenartiges Phänomen, bei dem die Lunge anstelle der üblichen negativen Rückkopplungsmechanismen im systemischen Kreislauf zur Verbesserung der Sauerstoffzufuhr in Zeiten der Knappheit eher versucht, die Dinge vollständig abzuschalten. Tierstudien haben die Grundlage für die Untersuchung grundlegender und komplexer Signalwege geschaffen, die diese Entität erklären können.

Es treten jedoch Inkonsistenzen auf. Zum Beispiel gab es eine Beschäftigung mit dem Sauerstoffsensormechanismus, der sich in der normalerweise hypoxischen Lungenarterie befindet, wenn er tatsächlich meilenweit (relativ) von der Alveole entfernt ist, in der der Gasaustausch stattfindet. Neuere Tierstudien haben Einblicke in den im Kapillar-alveolären Netzwerk lebenden sensorischen Apparat gegeben, was logischer wäre, und dies sollte die Forschung am Menschen auf diesem Gebiet anregen .

Da es darüber hinaus signifikante Unterschiede zwischen den Arten in den Reaktionen des Lungenarterienbaums auf Hypoxie gibt und einige Arten IHNEN vollständig widersprechen, muss es einen größeren Antrieb geben, auf den vorhandenen wertvollen Humandaten aufzubauen, um die genaue Reaktion der menschlichen Lungenarterien auf Hypoxie und unter welchen Bedingungen genau zu bestimmen.

Die beiden Hauptprobleme dabei sind erstens die Knappheit an menschlichem Gewebe und die Zentren, die Gewebe aus der Operation gewinnen können, sind nicht unbedingt die Zentren mit der modernsten Technologie, um die Proben zu untersuchen. Zweitens haben wir gesehen, dass die Variation in der Reaktion auf Sauerstoff auch beim Menschen auf die Unterschiede zwischen „gesunden“ Patienten und solchen mit signifikanten Lungenerkrankungen zurückzuführen sein kann; Invasive Untersuchungen an gesunden Probanden würden viele ethische und logistische Überlegungen aufwerfen . Daher müssen diejenigen vorbildlichen Forscher mit wertvollem Fachwissen in Tiermodellen von HPV und technologischen Methoden die Möglichkeit haben, mit Klinikern in Kontakt zu treten, die Zugang zu den primären Patientenproben haben.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass trotz der Fortschritte bei der Erkennung von HPV in der Natur die Mechanismen hinter der Zell-, Gewebe-, Organ- und Ganzkörperreaktion auf Hypoxie beim Menschen noch in den Kinderschuhen stecken.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären keinen Interessenkonflikt.

Danksagung

Die Autoren danken Jia Yueh Wong für die Hilfe bei den Diagrammen.