IDO-inhibiittoreiden kehitys osoittaa tuoreita elonmerkkejä Kasvaintyypeissä

käynnissä olevassa uusien immunoterapioiden haussa, jotka saattavat kilpailla immuunitarkastusaseman estäjien (ICIS) kanssa tai ylittää niiden tehon, ovat viime vuosina olleet keskeisessä asemassa lääkkeet, jotka kohdistuvat IDO1—tärkeään entsyymiin tryptofaanin aineenvaihdunnassa.

pääehdokas epakadostaatti näytti tarjoavan merkittävää potentiaalia yhdessä PD—1-kohdenteisen ICI-PEMBROLITSUMABIN (Keytruda) kanssa, ja Incyte Corporation edisti hoito-ohjelman nopeasti vaiheen III kliinisiin tutkimuksiin.1

myös muut lääkeyhtiöt sukeltelivat alalle. Toinen immunoterapian menestystarina ilmestyi välittömästi, kunnes EPAKADOSTAATIN ja pembrolizumab2: n yhdistelmää testanneen ECHO-301-kokeen epäonnistuminen lähetti shokkiaaltoja läpi kentän.

näiden negatiivisten tulosten jälkeen Incyte otti moukarin Ido-inhibiittoriohjelmaansa pysäyttäen ilmoittautumisen lukuisissa käynnissä olevissa keskeisissä tutkimuksissa.3 ahdistus levisi. Bristol-Myers Squibb toteutti IDO-inhibiittoriohjelmansa täydellisen uudistuksen, 4-6, ja se oli viimeinen naula arkkuun Genentechin ja NewLink Geneticsin väliselle alustavalle IDO-yhteistyölle, joka oli viime vuosina kärsinyt takaiskuista.7, 8

ECHO-301-tutkimus voi olla varoittava esimerkki siitä, ettei prekliinisiä tietoja ole riittävästi ja ne ovat suppeasti suunniteltuja. Jotkut tutkijat ovat väittäneet, että nämä varoitukset tulisi ottaa huomioon ”punnittaessa tämän yhden tutkimuksen vaikutuksia niiden lääkeaineiden kokonaispotentiaaliin”, jotka estävät IDO: ta ja TDO: ta, toista tryptofaania katabolisoivaa entsyymiä. Kliinisen kehityksen nopea vauhti on saattanut koitua tämän erittäin monimutkaisen polun ja sen vivahteikkaan roolin perusteellisen ymmärtämisen kustannukseksi syövän kehityksessä.9

nämä vaikeudet eivät kuitenkaan ole karkottaneet uusia tulokkaita alalle. Useat yritykset kehittävät IDO1-estäjiä, joilla on uusi vaikutusmekanismi.10-12

kehitetään myös Ido1: n ja TDO: n Kaksoisestäjiä näiden entsyymien välisen funktionaalisen redundanssin käsittelemiseksi, mikä on mahdollinen IDO1: n inhibiittoriresistenssin mekanismi. Muissa tutkimuksissa tutkitaan vaihtoehtoisia tapoja kohdentaa ido1: n säätelemää laajempaa tryptofaanin metaboliareittiä.9

Kuva. IDO1: n rooli Kasvainmikroympäristössä17 (klikkaa suurentaaksesi)

välttämättömän aminohapon hyödyntäminen

tryptofaani on harvinaisin välttämättömistä aminohapoista—niistä, jotka on hankittava ruokavaliolla—ja sellaisena sen aineenvaihdunta on tiukasti säänneltyä.13 useat biokemialliset reitit osallistuvat tryptofaanin hajoamiseen, mutta kynureniini (KYN) – reitti on vallitseva ja muuttaa tryptofaanin biologisesti aktiivisiksi metaboliiteiksi, mukaan lukien samanniminen KYN.13-17

tämän reitin nopeutta rajoittava vaihe sisältää useita hemiä sisältäviä metalloentsyymejä: IDO1 eli indoleamiini-2,3-dioksigenaasi 1, läheistä sukua IDO2 ja TDO eli tryptofaani-2,3-dioksigenaasi. Kaikki 3 entsyymiä katalysoivat samaa reaktiota, mutta eri kudostyypeissä. TDO ilmenee voimakkaimmin maksassa, ja se on maksan tryptofaani-aineenvaihdunnan tärkein välittäjä. IDO1: llä on laajempi ilmaisuvalikoima kuin TDO: lla ja IDO2: lla ja se tunnistaa tryptofaanin lisäksi muitakin indolipitoisia substraatteja. IDO2 on myös paljon huonommin tutkittu kuin muut entsyymit.13-18

IDO-ja TDO-ilmentymistä säätelevät erilaiset ravinto-ja tulehdussignaalit. TDO voidaan aktivoida tryptofaani, kolesteroli, prostaglandiini E2, ja muut, kun taas säätelijät IDO aktiivisuus ovat interferoni gamma, interleukiini 6, ja tuumorinekroositekijä alfa.13-17

IDOVÄLITTEISELLÄ tryptofaanikadolla on 3 merkittävää vaikutusta alavirtaan. Ensinnäkin se aktivoi yleisen kontrollin, joka ei ole palautuva 2 (GCN2), seriini/treoniinikinaasi, joka havaitsee aminohappopuutoksen ja fosforyloi eukaryoottisen translaation aloitustekijän 2 alfan, mikä vähentää proteiinin tuotantoa ja indusoi efektori T: n (Teff) solujen apoptoosia.13-17

toinen IDO-välitteinen tryptofaanin metabolia estää aineenvaihdunnan pääasiallisen säätelijän mTOR: n, joka syöttää aminohappoanturiverkostoon, mikä osoittaa solulle, että käytettävissä oleva tryptofaanin saanti on vähäistä. Kolmanneksi ja viimeiseksi se aktivoi aryylihiilivetyreseptorin (AhR), transkriptiotekijän, joka ohjaa lukuisten immuunisolujen toimintaa. Monimutkaisuuden lisäksi AhR itse voi aktivoida IDO1: n sekä suoraan että välillisesti ja luoda positiivisen sääntelypalautteen loop13-17 (Kuva17).

IDO: n immunosuppressiivinen rooli

lisääntynyt tryptofaanin metabolia pitkälle edenneissä syövissä havaittiin ensimmäisen kerran 1950-luvulla,19, mutta tämä jäi suhteellisen hämäräksi havainnoksi, kunnes IDO yhdistettiin immunosuppressioon, mikä viittaa siihen, että syöpäsolut kaappasivat tämän immunosuppressiivisen aktiivisuuden välttääkseen immuunihavainnon.13, 18

ido1-yliekspressiota on nyt havaittu monissa kasvaintyypeissä.20,21 sen on todettu olevan BIN1: n valvonnassa, tuumorisuppressoriproteiini, joka on yleisesti heikennetty syövässä, paljastaen yhden kasvaimissa lisääntyvän IDO1-ilmentymän mekanismeista.13,17

lisäksi IDO1: tä ilmentävät syöpäsolujen lisäksi kasvainmikroympäristön strooma -, Endoteeli-ja immuunisolut. IDO2: n ja TDO: n on myös osoitettu olevan yliekspressoituneita joissakin syövissä, ja IDO1: n ja TDO: n yhteisilmaantuminen voi olla huomattava osa kasvaimista.9,13,22

IDO1: n ilmentymisellä on vaihtelevia vaikutuksia eri immuunisoluihin, mukaan lukien teff-solujen aktivoitumisen estäminen, säätelevien T-solujen aktivoitumisen stimulointi ja luonnollisen tappajasolujen toiminnan estäminen, sen lisäksi, että se edistää tolerogeenisten dendriittisolujen erilaistumista ja myeloidista johdettujen suppressorisolujen aktivoitumista ja laajenemista. Yhdessä tämä edistää erittäin immunosuppressiivista paikallista ympäristöä.15,16,18

taulukko. IDO-estäjät kliinisessä kehityksessä (klikkaa suurentaaksesi)

kehitys Ramps Up

Indoksimodista tuli ensimmäinen kliinisen testauksen tehnyt IDO-estäjä.

faasin II tutkimuksessa, johon osallistui 135 metastasoitunutta haimasyöpää sairastavaa potilasta, indoksimodi yhdistettiin gemsitabiinin ja Nab-paklitakselin (Abraxane) kanssa. Niistä 104 potilaasta, joiden teho voitiin arvioida, kokonaisvaste (Orr) oli 46, 2%, täydellinen vaste (CR) 1, 0% ja osittainen vaste (PR) 45, 2%. Yhdistelmä oli hyvin siedetty. Kokonaiselinajan mediaani oli 10.9 kuukautta, mutta tutkimuksessa ei saavutettu ennalta asetettua tavoitetta riskisuhteen pienentämisestä 30 prosentilla.24

erillinen faasin II tutkimus, jossa indoksimodia annettiin yhdessä taksaanin kemoterapian (dosetakseli tai paklitakseli) kanssa, ei myöskään saavuttanut ensisijaista päätetapahtumaansa eli tilastollisesti merkitsevää paranemista taudin etenemisvapaassa elinajassa (PFS) metastasoitunutta rintasyöpää sairastavilla potilailla.

on kehitetty useita ido1: n vilpittömiä katalyyttisiä estäjiä. Pääehdokas epakatostaatti kilpailee tryptofaanin kanssa sitoutumisesta IDO1-katalyyttialueeseen. Yhdessä Genentechin kanssa NewLink Genetics kehitti navoksimodin, tryptofaanin ei-kilpailevan estäjän, joka on myös heikko TDO: n estäjä.16,23

Bristol-Myers Squibb ja Pfizer heittivät myös hattunsa kehään linrodostaatin (BMS-986205) ja PF-06840003: n kehittyessä.25, 26

kliiniset epakatostaattimonoterapiatutkimukset olivat pettymys, mutta objektiivista vastetta ei saatu.27-29 tutkimukset, jotka viittaavat siihen, että IDO1-yli-ilmentymä voi toimia ICIs-Resistenssimekanismina, kohdistuen PD-1: een ja sen ligandiin PD-L1 ja osoittaen synergiaa näiden kahden hoitomuodon välillä, toimivat perusteluna tämän yhdistelmän kliinisille tutkimuksille, jotka aluksi osoittautuivat erittäin lupaaviksi.16

Lupaavaa Kaksoisolentoa?

innostus Ido-estäjien ja ICIs: n yhdistämiseen alkoi kasvaa sen jälkeen, kun pitkälle edennyttä melanoomaa sairastavilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa havaittiin indoksimodin ja tutkijan valitseman nivolumabin (Opdivo), pembrolitsumabin tai ipilimumabin (Yervoy) ORR-arvo oli 55, 7% ja CR-arvo 18, 6%.30

ECHO-202-tutkimuksessa epakatostaatti yhdistettynä pembrolitsumabiin osoitti tehoa useissa kasvaintyypeissä potilailla, joilla oli pitkälle edennyt syöpä. 62 potilaasta ORR oli 40, 3%, joista 8 kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavaa potilasta ja 17 kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavaa potilasta. Melanoomapotilailla ORR oli 55%, ja vasteita havaittiin myös potilailla, joilla oli ei—pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), munuaissolusyöpä, endometriumin adenokarsinooma, uroteelisyöpä ja pään ja kaulan okasolusyöpä (hnscc).1

navoksimodin ja Atetsolitsumabin (Tecentriq) yhdistelmä aiheutti PRs-taudin 9%: lla potilaista ja vakaan taudin vielä 17%: lla faasin I kliinisessä tutkimuksessa.Faasin I / II tutkimuksessa, jossa linrodostaattia annettiin yhdessä nivolumabin kanssa, 27 potilaalla, joilla oli aiemmin immunoterapiana ollut edennyt virtsarakon syöpä, ORR oli 37%, mukaan lukien 3 kroonista munuaisten vajaatoimintaa ja 7 PRs: ää.

näiden lupaavien tietojen perusteella useat IDO-estäjien ja ICI: n yhdistelmät etenivät vaiheen III kliinisiin tutkimuksiin. Tulevaisuus näytti ruusuiselta, kunnes Incyte raportoi ECHO-301-tutkimuksen tuloksista, joissa arvioitiin epakadostaatin ja pembrolitsumabin yhdistelmää.

yhteensä 706 pitkälle edennyttä melanoomapotilasta satunnaistettiin saamaan joko yhdistelmähoitoa tai pembrolitsumabia ja lumelääkettä. Yli mediaaniseurannan 12.4 kuukautta kaikissa tutkituissa ennalta määritellyissä ja post hoc-alaryhmissä ei havaittu merkitsevää eroa PFS: ssä näiden kahden ryhmän välillä (PFS: n mediaani 4, 7 kuukautta ja 4, 9 kuukautta). Riippumaton tietojen seurantakomitea suositteli tutkimuksen keskeyttämistä, eikä uusia tehoanalyysejä ole tällä hetkellä suunnitteilla.2

epäonnistuminen löi tutkimusyhteisön ällikällä ja oksensi suuren tiesulun IDO-inhibiittorien kehittymiseen. Se sai Incyten keskeyttämään epakadostaatin ja pembrolitsumabin, nivolumabin tai durvalumabin (Imfinzi) samanaikaisen käytön meneillään olevissa keskeisissä tutkimuksissa.3 Bristol-Myers Squibb seurasi perässä ja keskeytti linrodostaatin kokeet NSCLC: ssä ja HNSCC: ssä.4

NewLink Genetics keskeytti indigo301: n satunnaistamisosuuden, faasin I/II tutkimuksen, jossa indoksimodia käytettiin yhdistelmänä nivolumabin tai pembrolitsumabin kanssa pitkälle edenneessä melanoomassa.33 yhtiö siirsi myös indoksimodin painopisteen pois melanoomasta 3 muuhun indikaatioon: toistuvat lasten aivokasvaimet, diffuusi luontainen pontiinin gliooma ja akuutti myelooinen leukemia (AML).5-7

ECHO-301: n epäonnistuminen oli myös viimeinen pisara NewLink Geneticsin ja Genentechin yhteistyölle, joka päättyi toukokuussa 2018.7

eteenpäin

ECHO-301: n ja muiden kliinisten tutkimusten epäonnistumisista huolimatta innostus IDO-inhibiittoreihin ei ole täysin sammunut. Meneillään olevissa kliinisissä tutkimuksissa on tutkittavana ainakin 8 lääkeainetta, mukaan lukien epakadostaatilla ja indoksimodilla tehdyt valikoidut tutkimukset, jotka ovat vielä rekrytoimassa (taulukko).

uudet tiedot aivokasvaimia ja AML: ää koskevista indoksimoditutkimuksista ovat olleet lupaavia. Indoksimodin ja kemoterapian ja sädehoidon yhdistelmällä meneillään olevaan faasin I kliiniseen tutkimukseen osallistuneista 29 lapsipotilaasta, joilla oli pitkälle edenneitä aivokasvaimia, PFS: n mediaani oli 6, 2 kuukautta ja 9 potilasta jatkoi hoitoa tietojen esittämisen aikaan.34

meneillään olevassa faasin I tutkimuksessa indoksimodilla ja induktiohoidolla hoidetuista 25 potilaasta, joilla oli vastikään diagnosoitu AML ja jotka saivat vähintään yhden indoksimodiannoksen, 84% saavutti remission, ja jäännöstautinegatiivisuuden vähimmäistaso oli lupaava 83%.35

NewLink Genetics kehittää indoksimodin aihiolääkettä, NLG802: ta, ja ensimmäiset kliiniset tutkimustulokset esiteltiin toukokuussa Immuno-Oncology World Congressissa Barcelonassa, Espanjassa. Nlg802: lla oli siedettävä turvallisuusprofiili ilman annosta rajoittavaa toksisuutta faasin I tutkimuksessa, johon osallistui 26 potilasta, joilla oli toistuvia pitkälle edenneitä kiinteitä kasvaimia, jotka eivät reagoineet kemoterapiaan tai kohdelääkkeisiin.36

Bristol-Myers Squibb on jatkanut linrodostaattia useissa eri kasvaintyypeissä useissa kliinisissä tutkimuksissa. Näihin kuuluu vaiheen III tutkimus, jossa pyritään rekrytoimaan 1 200 potilasta, joilla on ei—lihasten invasiivinen virtsarakon syöpä. Tutkimuksessa testattiin neoadjuvanttia gemsitabiinia, sisplatiinia ja nivolumabia joko linrodostaatin kanssa tai ilman sitä, ja sen jälkeen nivolumabia linrodostaatin kanssa tai ilman, verrattuna solunsalpaajahoitoon radikaalin kystektomian jälkeen (NCT03661320).

Linrodostaattia arvioidaan yhdessä nivolumabin, nivolumabin ja ipilimumabin kanssa arviolta 907 potilaalla, joilla on pitkälle edennyt syöpä, mukaan lukien melanooma ja ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NCT02658890).

myös uusia tulokkaita on tulossa alalle. Japanilainen Kyowa Hakko Kirin ja Eli Lilly kehittävät IDO-estäjiä, joilla on uudenlainen vaikutusmekanismi. Koska monilla tavanomaisilla IDO-inhibiittoreilla on rakenteellinen samankaltaisuus tryptofaanin kanssa, ne voivat aktivoida AhR: n IDO: n alajuoksulla. Tämä voi laukaista IDO: n positiivisen takaisinkytkennän aktivoitumisen, mikä saattaa sekoittaa IDO: n eston vaikutukset.Uudet IDO-inhibiittorit kohdistuvat IDO1: n apo-muotoon, josta puuttuu Hemi, ja tiettävästi vältetään tahaton AhR-agonismi.10-12

lisäksi useat lääkeyhtiöt tutkivat voimakkaampia kahta Ido / TDO-estäjää, ja HTI-1090 tuli ensimmäisenä kliinisiin tutkimuksiin.

lopuksi, jos AhR on tärkein loppupään efektori suhteessa IDO: n rooliin syövän immunosuppressiossa, kuten jotkut tutkijat epäilevät, tämän proteiinin estämisellä voi olla myös merkittävää syöpälääkitystä estävää tehoa.16 eräs AhR: ää estävä aine, BAY2416964, tuli äskettäin ensimmäisen ihmisen kliiniseen testaukseen potilailla, joilla on pitkälle edenneitä kiinteitä kasvaimia (NCT04069026).

ensimmäinen tämän immunosuppressiivisen roolin välittäjäaine, joka havaittiin, oli gcn2: n aktivointi, mutta myös AhR-ja mTOR-reittien merkitys on tullut esiin viime aikoina. Tuomaristo on vielä pois, mikä polku on tärkein tässä suhteessa, ja se voi olla, että efektoripoluilla on eriasteisia merkitystä eri kasvaintyypeissä.9,16,17,18,23

nämä ponnistelut viittaavat siihen, että IDO-polun tarina ei ole läheskään ohi.

1. Mitchell TC, Hamid O, Smith DC, et al. Epakadostaatti ja pembrolitsumabi potilailla, joilla on pitkälle edenneitä kiinteitä kasvaimia: vaiheen I tulokset monikeskustutkimuksesta, avoimesta vaiheen I / II tutkimuksesta (ECHO-202/KEYNOTE-037). J Clin Onkol. 2018;36(32):3223-3230. doi: 10.1200 / jco.2018.78.9602.
2. Long GV, Dummer R, Hamid O, et al. Epakadostaatti + pembrolitsumabi vs lumelääke + pembrolitsumabi potilailla, joilla oli melanooma, jota ei voida leikata tai metastasoitunut (ECHO-301/KEYNOTE-252): vaiheen 3 satunnaistettu kaksoissokkotutkimus. Lancet Onkol. 2019;20(8):1083-1097. doi: 10.1016 / s1470-2045(19)30274-8.
3. Incyte raportoi vuoden 2018 ensimmäisen neljänneksen taloudellisesta tuloksesta ja keskeisten kliinisten ohjelmien päivityksistä . Wilmington, DE: Incyte Corporation; Toukokuuta 2018. businesswire.com/news/home/20180501005394/en/Incyte-Reports-2018-First-Quarter-Financial-Results-Updates. Accessed syyskuu 4, 2019.
4. Taylor NP. Bristol-Myers Squibb drops vaiheen 3 tutkimukset $800m IDO huumeiden. Fierce Biotech-sivusto. fiercebiotech.com/biotech/bristol-myers-drops-phase-3-trials-800m-ido-drug Julkaistu 1. toukokuuta 2018. Accessed 4. Lokakuuta 2019.
5. NewLink Genetics ilmoittaa tarkastelevansa kliinisiä ohjelmia . Ames, IA: NewLink Genetics Corporation; April 6, 2018. sijoittaja.linkp.com/news-releases/news-release-details/newlink-genetics-announces-review-clinical-programs. Accessed September 4, 2019.
6. NewLink Genetics julkistaa kliinisen suunnitelman, raportoi vuoden 2018 toisen neljänneksen tuloksen ja uudistaa kassaohjausta . Ames, IA: NewLink Genetics Corporation; July 31, 2019. investors.linkp.com/news-releases/news-release-details/newlink-genetics-announces-clinical-plan-reports-second-quarter. Accessed syyskuu 4, 2019.
7. Genentech lopettaa IDO-estäjäkumppanuuden Newlinkin kanssa. Geenitekniikan ja biotekniikan uutissivusto. genengnews.com/topics/translational-medicine/genentech-terminates-ido-inhibitor-partnership-with-newlink/. Julkaistu 15. Toukokuuta 2018. Accessed September 4, 2019.
8. tulokset indoksimodin ja kemoterapian kliinisestä tutkimuksesta metastasoitunutta rintasyöpää sairastaville potilaille . Ames, IA: NewLink Genetics Corporation; 2. kesäkuuta 2017. investors.linkp.com/index.php/news-releases/news-release-details/results-clinical-trial-indoximod-plus-chemotherapy-patients. Accessed syyskuu 4, 2019.
9. Muller AJ, Manfredi MG, Zakharia Y, Prendergast GC. Inhibiting IDO polkuja syövän hoitoon: opetuksia ECHO – 301-kokeilusta ja sen jälkeisistä tapahtumista. Sem Immunopatoli. 2019;41(1):41-48. doi: 10.1007 / s00281-018-0702-0.
10. Dorsey FC, Benhadji KA, Sams LL, et al. Tiivistelmä 5245: ido1-inhibiittorin ly3381916 tunnistaminen ja luonnehtiminen. Cancer Res. 2018; 78 (suppl 13; abstr 5245). doi: 10.1158 / 1538-7445. Am2018-5245.
11. Nelp MT, Kates PA, Hunt JT, et al. Immuunimoduloiva indoleamiini-2,3-dioksigenaasientsyymi estyy tehokkaasti kohdistamalla sen apo-muotoon. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018; 115 (13):3249-3254. doi: 10.1073 / pnas.1719190115.
12. Yap TA, Sahebjam S, Hong DS, et al. Ensimmäinen ihmisessä tehty tutkimus pitkävaikutteisella, voimakkaalla ja selektiivisellä indoleamiini-2,3-DIOKSIGENAASI 1: n (IDO-1) estäjällä KHK2455: llä yhdessä MOGAMULITSUMABIN (Moga), anti-CCR4-monoklonaalisen vasta-aineen kanssa potilailla, joilla on pitkälle edenneitä kiinteitä kasvaimia. J Clin Onkol. 2018; 36(suppl 15; abstr 3040). doi: 10.1200 / JCO.2018.36.15_suppl.3040.
13. Prendergast GC, Malachowski WJ, Mondal A, et al. Indoleamiini-2,3-dioksigenaasi ja sen terapeuttinen inhibitio syövässä. Int Rev Cell Mol Biol. 2018;336:175-203. doi: 10.1016 / bs.ircmb.2017.07.004.
14. Günther J, Däbritz J, Wirthgen E. Limitations and off-target effects of tryptofan-related IDO inhibitors in cancer treatment. Etuimmunoli. 2019;10:1801. doi: 10.3389 / fimmu.2019.01801.
15. Hornyák L, Dobos N, Koncz G, et al. Indoleamiini-2,3-dioksigenaasin rooli syövän kehityksessä, diagnostiikassa ja hoidossa. Etuimmunoli. 2018;9:151. doi: 10.3389 / fimmu.2018.00151.
16. Labadie BW, Bao R, Luke JJ. Reimagining Ido-reitin inhibition in cancer immunotherapy kautta loppupään keskittyä tryptofaani-kynureniini – aryyli hiilivetyakseli. Clin Cancer Res. 2019; 25 (5):1462-1471. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-18-2882.
17. Liu M, Wang X, Wang L, et al. Kohdentaminen ido1 polku syövän: penkistä vuoteen. J Hematol Onkol. 2018;11(1):100. doi: 10.1186 / s13045-018-0644-y.
18. Cheong je, Sun L. Targeting the IDO1 / TDO2-KYN-AhR pathway for cancer immunotherapy-challenges and opportunities. Trends Pharmacol Sci. 2018;39(3):307-325. doi: 10.1016/J. tips.2017.11.007.
19. 1boyland E, Williams DC. Tryptofaanin metabolia. 2. tryptofaanin aineenvaihdunta potilailla, jotka kärsivät virtsarakon syövästä. Biochem J. 1956; 64 (3): 578-582. doi: 10.1042 / bj0640578.
20. Théate I, van Baren N, Pilotte L, et al. Indoleamiini-2,3-dioksigenaasi 1-proteiinin ilmentymisen laaja profilointi normaaleissa ja tumoraalisissa ihmiskudoksissa. Cancer Immunol Res. 2015; 3(2): 161-172. doi: 10.1158 / 2326-6066.Cir-14-0137.
21. Löb s, Königsrainer A, Zieker D, et al. IDO1 ja IDO2 ilmenevät ihmisen kasvaimissa: levo-mutta ei dekstro-1-metyylitryptofaani estää tryptofaanikataboliaa. Cancer Immunol Immunother. 2009;58(1):153-157. doi: 10.1007 / s00262-008-0513-6.
22. Pilotte L, Larrieu P, Stroobant V, et al. Tumoraalisen immuuniresistenssin kumoaminen estämällä tryptofaani-2,3-dioksigenaasia. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012; 109 (7): 2497-2502. doi: 10.1073 / pnas.1113873109.
23. Prendergast GC, Mondal A, Dey s, et al. Tulehduksellinen uudelleenohjelmointi IDO1-estäjillä:immunologisesti reagoimattomien ”kylmien” kasvainten ”kuumien” muuttaminen. Trends Cancer. 2018;4(1):38-58. doi: 10.1016 / J.trecan.2017.11.005.
24. Bahary N, Wang-Gillam A, Haraldsdottir s, et al. Vaiheen 2 tutkimus IDO-reitin estäjällä indoksimodilla ja gemsitabiinilla / nab-paklitakselilla metastasoitunutta haimasyöpää sairastavien potilaiden hoidossa. J Clin Onkol. 2018; 36(suppl 15; abstr 4015). doi: 10.1200 / JCO.2018.36.15_suppl.4015.
25. Siu LL, Gelmon K, Chu Q, et al. Abstract CT116: BMS-986205, optimoitu indoleamiini 2, 3-DIOKSIGENAASI 1: n (IDO1) estäjä, on hyvin siedetty voimakkaalla farmakodynaamisella (PD), yksin ja yhdessä nivolumabin (nivo) kanssa pitkälle edenneissä syövissä faasin 1/2a tutkimuksessa. Cancer Res. 2017; 77 (suppl 13; abstr CT116). doi: 10.1158 / 1538-7445. AM2017-ct116.
26. Csignani s, Bingham P, Bottemanne P, et al. Uuden ja selektiivisen indoleamiini-2,3-dioksigenaasin (IDO-1) estäjän 3-(5-fluori-1h-indol-3-yyli)pyrrolidiini-2,5-Dionin (EOS200271/PF-06840003) löytäminen ja sen luonnehtiminen potentiaaliseksi kliiniseksi ehdokkaaksi. J Med Chem. 2017;60(23):9617-9629. doi: 10.1021 / acs.jmedchem.7b00974.
27. Beatty GL, O’Dwyer PJ, Clark J, et al. Ensimmäinen ihmisen faasin I tutkimus indoleamiini 2, 3-dioksigenaasi-1 epakatostaatin (INCB024360) oraalisesta inhibiittorista potilailla, joilla on pitkälle edennyt kiinteä maligniteetti. Clin Cancer Res. 2017; 23(13): 3269-3276. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-16-2272.
28. Komrokji RS, Wei S, Mailloux AW, et al. Faasin II tutkimus indoleamiini-2,3-DIOKSIGENAASIENTSYYMIN (IDO) incb024360 oraalisen estäjän turvallisuuden ja tehon määrittämiseksi myelodysplastisia oireyhtymiä sairastavilla potilailla. Kliinin Lymfooma Myelooma Leuk. 2019;19(3):157-161. doi: 10.1016 / j.clll.2018.12.005.
29. Kristeleit R, Davidenko I, Shirinkin V, et al. Satunnaistettu, avoin vaiheen 2 tutkimus, jossa IDO1-estäjää epakatostaattia (INCB024360) verrattiin tamoksifeeniin biokemiallisesti uusiutuvan (CA-125 relapsi) vain epiteelisen munasarjasyövän, primaarisen vatsakalvosyövän tai munanjohtimen syövän hoitoon. Gynekomastia. 2017;146(3):484-490. doi: 10.1016 / j.ygyno.2017.07.005.
30. Zakharia Y, Rixe O, Ward JH, et al. Vaiheen 2 tutkimus IDO-reitin estäjällä indoksimodilla ja tarkistuspisteen estolla pitkälle edennyttä melanoomaa sairastavien potilaiden hoidossa. J Clin Onkol. 2018; 36(täydennys 15; tyhjää 9512). doi: 10.1200 / JCO.2018.36.15_suppl.9512.
31. Jung KH, LoRusso P, Burris H, et al. Faasin I tutkimus indoleamiini 2,3-dioksigenaasi 1: n (IDO1) estäjä navoksimodilla (GDC-0919), jota annettiin yhdessä PD-L1-estäjän (atetsolitsumabin) kanssa kehittyneissä kiinteissä kasvaimissa. Clin Cancer Res. 2019; 25(11):3220-3228. doi: 10.1158 / 1078-0432.Ccr-18-2740.
32. Luke JJ, Tabernero J, Joshua A, et al. BMS-986205, indoleamiini 2, 3-dioksygenaasi 1: n estäjä (IDO1i) yhdessä nivolumabin (nivo) kanssa: päivitetty turvallisuus kaikissa kasvainkohorteissa ja teho edenneessä virtsarakon syövässä (advBC). J Clin Onkol. 2019; 37(täydennys 7; tyhjää 358). doi: 10.1200 / JCO.2019.37.7_suppl.358.
33. NewLink Genetics ilmoittaa AACR-täysistunnossa indoksimodin sekä sädehoidon ja solunsalpaajahoidon alkuvaiheen 1 TIEDOT lapsipotilaille, joilla on diffuusi luontainen pontiinigliooma (DIPG). Ames, Iowa: NewLink Genetics Corporation; 15. Huhtikuuta 2018. investors.linkp.com/news-releases/news-release-details/newlink-genetics-announces-initial-phase-1-data-indoximod-plus. Accessed lokakuu 23, 2019.
34. Johnson TS, Aguilera D, Al-Basheer A, et al. Abstrakti CT004: DPG: n etulinjan hoito käyttäen IDO-reitin estäjää indoksimodia yhdessä sädehoidon ja kemoterapian kanssa. Cancer Res. 2018; 78 (suppl 13; abstr CT004). doi: 10.1158 / 1538-7445. AM2018-ct004.
35. Emadi A, Duong VH, Pantin J, et al. Indoksimodi yhdistettynä tavalliseen induktiohoitoon on hyvin siedetty ja saa aikaan suuren täydellisen remission MRD-negatiivisuudella potilailla, joilla on vastikään diagnosoitu AML: faasin 1 tutkimuksen tulokset. Verenkierto. 2018; 132(Suppl 1):332-332. doi: 10.1182 / veri-2018-99-117433.
36. George TJ, Wang-Gillam A, Park H, et al. Vaiheen 1 kliininen tutkimus nlg802: lla, indoksimodin aihiolääkkeellä, jolla on tehostetut famrakokineettiset ominaisuudet. Juliste esitetty: Immuno-Oncology World Congress; Toukokuu 23-24, 2019; Barcelona, Espanja. Abstrakti 188. investors.linkp.com/static-files/3de2ceab-6607-4283-8ea9-5632f043d52f.