t-Bet-proteiinin modifikaatioiden rooli sytokiinin tuotannossa ja T-auttajasolujen erilaistumisessa

Abstrakti

T-Bet (T-box-proteiini ilmaistuna T-soluissa, jota kutsutaan myös nimellä TBX21) kloonattiin alun perin keskeiseksi transkriptiotekijäksi, joka osallistui T-auttajasolujen (Th) sitoutumiseen Th1-sukuun. T – Bet aktivoi suoraan IFN-geenin transkription ja tehostaa Th1-solujen kehitystä. T-Bet moduloi samanaikaisesti IL-2-ja Th2-sytokiineja IFN-riippumattomalla tavalla, jolloin Th2-solujen kehitys vaimenee. Lukuisat tutkimukset ovat osoittaneet, että T-bet on moniroolissa monissa immuunisolujen alatyypeissä, mukaan lukien B-solu, dendriittisolut, luonnolliset tappajasolut (NK), NK T-solut ja synnynnäiset imukudossolut. Siksi T-bet on ratkaisevan tärkeä sekä synnynnäisten että adaptiivisten immuunivasteiden kehittymiselle ja koordinaatiolle. Näiden tehtävien täyttämiseksi T-bet käy läpi useita translaation jälkeisiä proteiinimuutoksia, kuten tyrosiinin, seriinin ja treoniinin jäämien fosforylaation ja lysiinin jäämien ubikitinaation, jotka vaikuttavat lineaarisitoutumiseen TH-solujen erilaistumisen aikana. Tässä katsauksessa esitetään nykyinen yleiskatsaus siitä, miten on edistytty erilaisten t-bet-proteiinin muutosten roolien ymmärtämisessä sytokiinituotannon säätelyssä TH-solujen erilaistumisen aikana.

1. Johdanto

T-Bet (T-box-proteiini ilmaistuna T-soluissa, jota kutsutaan myös tbx21: ksi) kuvattiin ensimmäisen kerran vuonna 2000 raportissa, jossa tutkittiin T-Betin vaikutuksia T-auttaja 1: n (Th1) solujen erilaistumiseen . Viimeisten 15 vuoden aikana monet tutkimukset ovat tutkineet t-Betin toimintoja ja paljastaneet useita rooleja tälle proteiinille TH-solujen erilaistumisen aikana keskittyen molekyylimekanismeihin, tämän transkriptiotekijän uusiin toimintoihin synnynnäisissä immuunisoluissa ja t-bet-välitteiseen tulehdussairauksien modulaatioon . On selvennetty, että T-Betillä on kriittinen rooli synnynnäisen immuniteetin ja adaptiivisen immuniteetin koordinoinnissa ja että se täyttää tärkeän tehtävän kroonisten tulehdussairauksien, kuten astman ja tulehduksellisen suolistosairauden, moduloinnissa ohjaamalla hyvin säilyneiden geneettisten ohjelmien verkostoa . Näin ollen t-bet-ilmaisun ja aktiivisuuden optimaalinen säätely näyttää olevan hyödyllistä kroonisen tulehduksen ja autoimmuunisairauksien ehkäisyssä tai hoidossa.

vaikka t-Betin ilmentymistä ja toimintaa sääteleviä pieniä molekyylejä, jotka vaikuttavat t-soluvälitteiseen immuunivasteeseen, on yritetty tunnistaa, mutta toistaiseksi asiassa on edistytty vain vähän. Koska t-bet on tärkeä immuunisäätelyssä, t-Betin moniroolien taustalla olevien toiminnallisten mekanismien selvittäminen helpottaisi uusien terapeuttisten toimenpiteiden kehittämistä kroonisten tulehdus-ja autoimmuunisairauksien hoitoon. Tämä katsaus tiivistää nykyisen tiedon molekyylimekanismeista, jotka ovat t-Betin useiden roolien taustalla TH-solujen kehityksessä.

2. T-Betin rakenne

t-bet sisältää aminohappoterminaalin, T-box-domeenin ja karboksyyliterminaalin, jotka osoittavat 82%: n, 100%: n ja 79%: n homologian hiirten (530 aminohapon jäännösproteiini) ja ihmisten (535 aminohapon jäännösproteiini) välillä (Kuva 1). T-box-domeeni, joka sijaitsee jäämien 135 ja 326 välillä hiiren t-bet-järjestelmässä, säilyy erittäin hyvin 18: ssa T-box-proteiiniperheen (TBX) jäsenessä . T-box-proteiineille yhteisiä piirteitä ovat kyky DNA: n sitoutumiseen T-box-domeenin kautta sekä transkriptiosäätelytoiminta, jolla on rooli kehitysgeenien ilmentymisen säätelyssä kaikissa eläinlajeissa.

Kuva 1

t-Betin rakenne ja proteiinin muokkaus. Hiiren ja ihmisen t-bet on 100% identtinen T-box-verkkotunnuksessa. Useat aminohapon jäämät säilyvät hiirissä ja niihin tehdään translationaalisia muutoksia, mukaan lukien fosforylaatio seriini -, treoniini-ja/tai tyrosiinijäämissä ja ubikitinaatio lysiinijäämissä.

T-box-domeeni koostuu noin 180 aminohappojäännöksestä ja on sekä riittävä että välttämätön sitoutuakseen konsensus-DNA-sekvenssiin TCACACCT . Brachyury (T) oli ensimmäinen T-box-proteiini, joka tunnistettiin ja joka dimeerisessä muodossa vuorovaikuttaa DNA: n pää-ja pienurojen kanssa hydrofobisten vuorovaikutusten ja erikoisen pääketjun karbonyylikosketuksen kautta dimeerinä olevan guaniinin kanssa . Tbx1 sitoutuu myös DNA-sekvenssiin dimeerinä, kun taas tbx2 näyttää sitoutuvan samaan DNA-sekvenssiin monomeerina . Vaikka TBX1: llä ja tbx2: lla on 61% yhteinen identiteetti T-box-domainissa, DNA-T – box-sidontakompleksin rakenne näyttää olevan erilainen, koska amino-ja karboksyyliterminaalialueiden homologia on vähäistä. T-Betin T-box-domainissa on 50% homologia brachyuryn (T), TBX1: n ja TBX2: n vastaavan domeenin kanssa; DNA-sekvenssiin sitoutuneen t-Betin kiderakenne jää kuitenkin luonnehtimatta.

3. TH-solujen erilaistumisen säätely t-vedolla

3. 1. Th1-solujen erilaistumisen stimulointi t-Bet

t-bet sitoutuu suoraan ifng-promoottorin konsensus-DNA-sekvenssiin ja aktivoi sen transkription. IFNG: n t-bet-indusoitu ilmentymä saa TH-esiastesolut erilaistumaan Th1-efektorisoluiksi. Vaikka eksogeeninen T-bet-yliekspressio naiiveissa Th-soluissa lisää ensisijaisesti Th1-solujen kehitystä, T-bet-puutos johtaa siihen, että IFN-γ ei tuota riittävästi ja siten vähentää Th1-solujen tuotantoa . T-Bet-ekspressiota lisää merkittävästi t-solureseptorin stimulointi (TCR), ja sitä täydennetään YHTEISHOIDOLLA IFN-γ: lla ja IL-12: lla. IFN-γ sitoutuu reseptoriinsa ja indusoi transkription signaalianturin ja aktivaattorin (STAT) 1 ja T-bet-geenin (TBX21) transkription aktivoinnin. Tämän jälkeen T-bet stimuloi suoraan IFNG: n ja IL12RB2: n transkriptiota. IL-12-reseptorin (IL-12R) β2: n ilmentyminen solun pinnalla lisää entisestään IFN-γ: n tuotantoa IL-12: n ja STAT4-signalointireitin kautta, mikä johtaa etuoikeutettuun Th1-solujen erilaistumiseen. Mielenkiintoista on, että pakotettu t-bet-lauseke voi myös muuntaa erilaistuneet Th2-solut Th1-soluiksi . Siksi T-bet on sijoitettu niiden säätelyreittien ytimeen, jotka indusoivat IFN-γ: n th-soluissa.

3.2. IL-2: n tuotannon vaimennus T-Bet

IFN-γ-säädön lisäksi T-bet vaimentaa ekspressiota merkittävästi. Tämä sytokiini, varhainen T-solujen kasvutekijä, on välttämätön TH-solujen aktivaatiolle, proliferaatiolle ja erilaistumiselle, ja sitä tuotetaan runsaasti TCR-stimulaation yhteydessä. Ektopisesti käyttöön otettu T-bet estää merkittävästi IL-2: n tuotantoa estämällä ydintekijän kB (NF-kB) p65-aktiivisuutta sekä th1-että Th2-erilaistumisolosuhteissa . Th1-solujen erilaistumisen aikana myös IL-2-transkriptio heikkenee t-Betin induktion yhteydessä. T-bet-välitteinen IL-2-inhibitio voi vaikuttaa TH-solujen laajenemiseen ja moduloida erinomaisesti th1-välitteistä immuunivastetta altistuttaessa patogeeniselle antigeenille.

3.3. T-Bet

estää myös eksogeenisen T-Betin kulkeutuminen TH-soluihin estää Th2-sytokiinien, kuten IL-4: n, IL-5: n ja IL-13: n tuotannon estämällä gataa sitovan proteiini-3: n (GATA-3). Näin ollen T-Betin puute saa aikaan spontaanin Th2-solujen kehittymisen in vitro ja In vivo . T-Betin th2-suppressiivinen aktiivisuus vahvistettiin myös IFN-γ: n puuttuessa, mikä osoittaa, että T-betilla on IFN-γ: n stimulaatiosta riippumaton diskreetti inhibitorinen funktio.

3.4. T-Bet

viime aikoina monet tutkimukset ovat ilmoittaneet, että T-bet moduloi myös muita TH-solulinjoja, mukaan lukien Th17, Treg ja follikulaariset TH (TFH)-solut, koordinoiden monien transkriptiotekijöiden kanssa, kuten retinoiinihappoon liittyvän orvon reseptori-yt: n (RORyt), runtiin liittyvän transkriptiotekijän 3 (RUNX3) ja B-solulymfooma-6: n (BCL6) . Nämä havainnot viittaavat siihen, että T-bet on transkriptiotekijä, joka on kriittinen TH-solujen kehityksen hienosäädölle.

4. T-Bet

t-Bet toimii moniajavana pelaajana TH-solujen erilaistumisen säätelyssä. Molekyylimekanismit, jotka ovat t-Betin stimuloivan ja inhiboivan vaikutuksen taustalla kohdegeenin ekspression säätelyssä, ovat kuitenkin vielä selvittämättä. Monien moniajoproteiinien tiedetään läpikäyvän translaation jälkeisiä proteiinimuutoksia ja määrittävän solujen kohtaloita kohdistamalla suoraa stimuloivaa ja epäsuoraa inhiboivaa vaikutusta kohdegeenin ekspressioon .

4.1. Tyrosiinifosforylaatio t-Bet

vasta-ainepohjainen t-bet-proteiinien osoittaminen länsimaisissa bloteissa johtaa useisiin vyöhykkeisiin, mikä viittaa t-Betin translaation jälkeiseen muuntumiseen TCR-aktivoituneissa TH-soluissa. T-bet-proteiinin tyrosiinifosforylaatio tapahtuu pääasiassa TH-solun kehityksen alkuvaiheessa (päivät 2-3), TCR-sitoutumisen yhteydessä ja heikkenee sen jälkeen. TH-solujen hoitaminen tyrosiinifosfataasin estäjällä pervanadaatilla tehostaa t-Betin tyrosiinifosforylaatiota. T-Bet on pääasiassa lokalisoitu tumaan, ja ydintyrosiinikinaasi IL2-indusoituva tyrosiinikinaasi (ITK) tunnistettiin vastuuntuntoiseksi tyrosiinikinaasiksi. ITK-puutos estää t-Betin tyrosiinifosforylaation TH-soluissa TCR-ja IL-12-stimulaation jälkeen. Mutaatiotutkimus on osoittanut, että tyrosiinijäämä 525 (Y525) on merkityksellinen fosforylaatiokohta ja että fosforylaatiolla tässä kohdassa on tärkeä rooli vuorovaikutuksessa GATA-3: n kanssa. Vaikka T-Betin T-box-domeeni on tärkeä DNA: n ja proteiini-proteiini-vuorovaikutuksen kannalta, y525: n tyrosiinifosforylaatio on edellytys gata-3-välitteisen Th2-solujen erilaistumisen estämiselle. Y525-fosforylaation salpaus kumoaa vuorovaikutuksen GATA-3: n kanssa ja suppression, mikä johtaa th2-suppression heikkenemiseen .

lisäksi toinen ydintyrosiinikinaasi, c-Abl, indusoi t-Betin fosforylaation tyrosiinijäämissä 219, 265 ja 304 hiiren t-betissä . C-Abl: n puutos sekä t-Betin mutaatio näissä jäämissä (Y219/265/304F-mutantit) johtaa IFN-γ-induktion lisääntymiseen ja th2-sytokiinin tuotannon estymiseen, mikä johtuu fosforylaation menetyksestä näissä tyrosiinijäämissä. Tämä puolestaan johtaa allergisen keuhkotulehduksen pahenemiseen in vivo . Nämä havainnot viittaavat siihen, että T – Betin ITK-ja C-Abl-indusoima tyrosiinifosforylaatio on välttämätöntä Th2-solujen kehityksen modulaatiolle ja allergiselle immuunivasteelle.

4.2. T-Betin

seriinifosforylaatio vaikka t-bet-välitteinen Th2-solujen kehityksen tukahduttaminen on heikentynyt Y525: n mutaation ja C-Abl-kinaasin puuttumisen vuoksi, IL-2-suppressio säilyy Y525-mutantin T-Betin avulla, mikä viittaa siihen, että IL-2-modulaatiota varten on olemassa ylimääräinen säätelymekanismi . Mielenkiintoista on, että useiden t-bet-proteiinien esiintyminen läntisissä bloteissa voitaisiin eliminoida lisäämällä vasikan suoliston fosfataasia, joka pääasiassa poistaa fosforylaation seriini/treoniinijäämissä. Massaspektrometrinen analyysi paljasti sitten seriini 508: n (S508) toiseksi fosforylaatiopaikaksi T-betissä. S508: n mutaatio poistaa kaseiinikinaasi- (CK-) ja glykogeenisyntaasikinaasi-3 (GSK-3 -)-välitteisen fosforylaation T-bet: ssä sekä proteiinin IL–2-suppressiivisen aktiivisuuden. Lisäksi S508 fosforylaatio on tärkeä t-Betin ja NF-kB p65: n yhteisvaikutukselle ja NF-kB p65: n sitoutumisen estämiselle il2-promoottoriin. T-Betin toiminnan mukaisesti NF-kB p65-estäjänä T-bet-null Th1-solut ylläpitävät NF-kB p65-aktiivisuutta th1-solujen erilaistumisen aikana ja tuottavat siten enemmän IL-2: ta. Siksi on esitetty, että T-bet on IL-2: n fysiologinen inhibiittori Th1-solujen erilaistumisen aikana S508 fosforylaatiosta riippuvaisen NF-kB p65: n suppression kautta.

4.3. Treoniinifosforylaatio T-Bet

treoniini 302: ta (T302) luonnehdittiin aivan äskettäin uudeksi fosforylaatiopaikaksi T-bet: ssä, joskin on epäselvää , mitkä kinaasi ja fosfataasi vaikuttavat tämän jäämän fosforylaatioon. T-bet-null Th-solujen palauttaminen T302-mutantin T-Betin avulla kiihdytti kuitenkin IFN-γ: n tuotantoa yhtä paljon kuin villin tyypin T-Betin; mutantti ei kuitenkaan onnistunut tukahduttamaan IL-2: ta ja muita Th2-sytokiineja. Lisäanalyysi osoitti, että t302-fosforylaatiota tarvitaan t-Betin vuorovaikutukseen aktivoitujen T-solujen ydintekijän (nfat) kanssa ja nfat-välitteisten IL-2-ja Th2-sytokiinien, kuten IL-4: n, IL-5: n ja IL-13: n, alasäätelyyn. NFAT ei ole ratkaiseva IFN-γ: n tuotannon induktiolle ja T302-mutantti T-bet pystyy sitoutumaan IFNG-promoottoriin; näin IFN-γ: n tuotanto oli verrattavissa villityypin ja mutantti T-Betin välillä. Toisin sanoen T302: n mutaatio kumosi IL-2: n ja Th2: n sytokiinituotannon t-bet-välitteisen tukahduttamisen, mutta ei vaikuttanut t-Betin DNA: han sitoutumiseen eikä IFN-γ-stimuloivaan aktiivisuuteen.

itse asiassa T302 sijaitsee DNA: ta sitovassa t-laatikossa, samoin kuin y304 . T-box-domeeni koostuu useista β-säikeiden ja α-kierteiden toistoista ja se osallistuu sekä dimerisaatioon että DNA: n sitoutumiseen . Muller ja Herrmann ennustivat, että brachyuryn α-helikset aH3 ja aH4 (T) ovat tärkeitä tämän proteiinin suorassa vuorovaikutuksessa DNA: n molli-ja duuriurojen kanssa . T302 ei kuitenkaan välttämättä liity suoraan DNA-uriin sen fosforylaatiostatuksesta riippumatta. Olisi mielenkiintoista tietää, mitkä alkupään kinaasi ja fosfataasi säätelevät T302-fosforylaatiota ja vaikuttaako T302-fosforylaatio muihin t-Betin proteiinimuutoksiin.

4.4. Lysiini 313: n ubikitinaatio T-Bet

t-bet-ekspressio on kriittinen IFNG: n transkriptiosäätelylle ja Th1-solujen kehitykselle, mutta t-Betin säätelykeinoja proteiinitasolla ei ole vielä tunnistettu. Jang ym. ovat äskettäin raportoineet, että T-bet käy läpi ubikitinaatiovälitteisen proteasomaalisen hajoamisen th1-solujen erilaistumisen myöhemmissä vaiheissa . Hiiren t-bet-proteiinissa esiintyvistä 16 lysiinijäämästä 11 sijaitsee pääasiassa T-box-domeenissa ja loput 5 karboksyyliterminaalissa (jäämät 326-530), kun taas aminoterminaalissa ei ole lysiinijäämiä (jäämät 1-134). Mielenkiintoista on, että T-box-domeenin sisällä olevat lysiinijäämät ovat ensisijaisesti ubikitinoituja ubikitiinin yliekspression jälkeen. Lisäanalyysissä on todettu, että lysiini 313: n (K313) mutaatio vähentää ubikitinaatiovälitteistä t-bet-hajoamista ja parantaa t-Betin ilmentymistasoa tumassa ja sytoplasmassa. K313-mutantin lisääntyneistä pitoisuuksista huolimatta tämä mutaatio kumosi täysin t-bet-toiminnot, joihin kuului DNA: n sitoutuminen, IFNG: n transkriptioaktivaatio ja IL-2-ja Th2-sytokiinituotannon tukahduttaminen. DNA: han sitoutuneen T-box-domeenin α-kierteiden kiderakenne viittaa vahvasti siihen, että k313: n aminoryhmä liittyy DNA-emäksen fosfaattiin vedyn ja sidoksen vuorovaikutuksen kautta. Lisäksi K313: n mutaatio johtaa myös siihen, ettei IL-2-ja Th2-sytokiinituotantoa pystytä tukahduttamaan; k313: n mutaatio ei kuitenkaan muuta gata-3: n ja NF-kB p65: n vuorovaikutusta ja suppressiota. Mielenkiintoista on, että nfat-vuorovaikutus poistuu K313-mutantista T-bet-merkistä, mikä liittyy vahvasti myös fosforylaation puuttumiseen t302: ssa. Vielä ei ole selvää, sääteleekö K313 t302-fosforylaatiota ja miten.

5. T-Bet tulehdus-ja autoimmuunisairauksissa

Mosmannin ym.jälkeen. löydetyt Th1-ja Th2-osajoukot, jotka tuottavat signaalia sytokiineille, IFN-γ: lle ja IL-4: lle, IL-5: lle ja IL-13: lle, ja jotka moduloivat tulehduksellisia ja allergisia immuunivasteita, lisätutkimuksissa on tunnistettu uusia TH-solujen osajoukkoja, kuten Th17 -, TFH-ja Treg-soluja . Laajat tutkimukset ovat myös luonnehtineet sytokiini-signalointireittejä ja transkriptiotekijöitä, jotka osallistuvat taudinaiheuttajien immuunivasteen säätelyyn . Tärkeää on, että T-bet on keskeinen rooli useiden TH-solujen osajoukkojen erilaistumisen ohjaamisessa ja tulehduksellisten ja autoimmuunisairauksien moduloinnissa .

T-Bet toimii myös astmatautien säätelijänä. Puutos T-bet spontaanisti johtaa kehitystä astmaattisia oireita, joka on ominaista lisääntynyt eosinofiilien tunkeutuminen hengitysteihin, limaa erittävä pikari solujen hyperplasia, ja krooninen hengitysteiden remodeling kollageenin kertyminen ja proliferatiivinen myofibroblasts; nämä ominaisuudet ovat usein myös nähty astmaatikoilla . T-bet-ilmaisun palauttaminen siirtää immuunitasapainon Th1-vasteelle ja ehkäisee ja vaimentaa patologista keuhkotulehdusta in vivo .

lisäksi T-bet on suojattu solunsisäisiltä patogeenisiltä infektioilta. T-Betin aiheuttaman IFN-γ: n tuotannon kumoaminen johti suurempaan herkkyyteen solunsisäisille patogeeneille in vivo, mukaan lukien Mycobacterium tuberculosis, Leishmania major ja Salmonella typhimurium, mikä korostaa IFN-γ: n tuotannon merkitystä t-bet-ilmaisten Th1-solujen avulla bakteeri-infektioita vastaan. T-bet-puutoksesta kärsivät hiiret ovat kuitenkin vastustuskykyisiä Listeria monocytogenes-bakteerin aiheuttamalle tartunnalle, koska inf-γ: n tuotanto luonnollisilla tappajasoluilla on sekä välttämätöntä että riittävää isännän puolustautumiseen L. monocytogenes-bakteeria vastaan .

lisäksi T-bet voi pahentaa tulehdus-ja autoimmuunisairauksien kehittymistä, mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus, kokeellinen autoimmuunisairaus enkefalomyeliitti, tulehduksellinen niveltulehdus ja tyypin I diabetes, koska nämä tulehdussairaudet lievittyvät T-Betin puuttuessa . Nämä havainnot viittaavat siihen, että immuunivasteen hienosäätö T-bet-ilmaisun modulaatiolla voi olla suotuisia vaikutuksia kroonista astmaa, tulehduksellista suolistosairautta, niveltulehdusta, MS-tautia ja diabetesta sairastaville potilaille.

6. Päätelmät ja näkökulmat

T-bet on T-box-domeenin sisältävä transkriptiotekijä, joka osallistuu tyypillisesti kehityksen säätelyyn, mutta jolla on useita toimintoja TH-solujen erilaistumisessa; IFN-γ-ilmentävien th1-solujen transkriptioaktivaatio, th2 -, Th17-ja Treg-solujen kehityksen epäsuora tukahduttaminen sekä IL-2-tuotannon hienomodulaatio Th1-soluissa. Tämä moniajo ei ole yllättävää, sillä T-bet käy läpi useita translaation jälkeisiä muutoksia. Fosforylaatiolla y525 on rooli gata-3: n suppressiossa Th2: n säätelyn aikana, fosforylaatiolla S508 aiheuttaa NF-kB p65: n suppression IL-2: n säätelyn yhteydessä Th1-soluissa, fosforylaatiolla t302 on rooli IL-2: n tuotannon hienosäädössä ja ubikitinaatiolla k313 on rooli t-bet-proteiinin stabiiliuden säätelyssä. Näin t-Betin translationaalinen muunnos helpottaa sen toiminnallista monimuotoisuutta ja sen sytokiiniekspression modulaation monimutkaisuutta (kuva 2). Ei tiedetä, tapahtuvatko erilaiset translaation jälkeiset modifikaatiot peräkkäin vai samanaikaisesti, vaikuttaako yksi proteiinimuutos muihin modifikaatioihin tai liittyvätkö translaation jälkeiset muutokset t-Betin infektiosairauksien ja kroonisten tulehdussairauksien kehittymiseen. T-bet-toimintoihin liittyvien uusien proteiinimuutosten tunnistaminen edelleen antaisi arvokasta tietoa tehokkaiden terapeuttisten interventioiden kehittämisestä kroonisten tulehdus-ja autoimmuunisairauksien hallitsemiseksi.

kuva 2

useat t-bet-toiminnot, joilla on rooli TH-solujen erilaistumisessa. T-bet-ekspression induktio STAT1: n ja STAT4: n aktivoinnin avulla stimuloi suoraan T-ruutuun sitoutuvaa elementtiä sisältävien geenien, kuten IFNG: n, IL12RB2: n ja CXCR3: n transkriptiota, mikä tehostaa th1-solujen kehitystä. T-Bet läpäisee seriinifosforylaation S508: ssa ja vähentää sitten IL-2: n tuotantoa Th1-soluissa värväämällä il2-promoottorilta NF-kB p65: n. T-Betin proteiinitasoja th1-soluissa voidaan säädellä ubikitiinivälitteisellä proteasomaalisella hajoamisreitillä. Lisäksi T-bet-proteiiniin tehdään translaation jälkeisiä lisämuutoksia, esimerkiksi fosforylaatio kohdissa T302 ja Y525, mikä helpottaa Nfat: n ja GATA-3: n aktivaation indusoiman th2-sytokiinituotannon tukahduttamista.

Lyhenneluettelo

eturistiriidat

mahdollisia eturistiriitoja ei ilmoitettu.

kuittaus

tätä työtä on tukenut Mid-Career Researcher Program NRF Grantin kautta (2013r1a2a2a01068302).