Deux voies distinctes de développement du carcinome épidermoïde de la Vulve

Résumé

Le carcinome épidermoïde (CSC) représente environ 95% des tumeurs malignes de la vulve vaginale et se rencontre principalement chez les femmes âgées. Le nombre futur de patients atteints de CSC vulvaire devrait augmenter, principalement en raison de l’augmentation proportionnelle de l’âge moyen de la population générale. Deux voies différentes pour le CSC vulvaire ont été mises en avant. La première voie est déclenchée par une infection par un virus du papillome humain (VPH) de type à haut risque. L’intégration de l’ADN du VPH dans le génome de l’hôte conduit au développement d’une néoplasie intraépithéliale vulvaire typique (VIN), accompagnée d’une surexpression de et. Cette lésion forme ensuite un CSC de type verruqueux ou basaloïde. Le vaccin contre le VPH est un nouvel outil prometteur pour la prévention de ce CSC de la vulve lié au VPH. La deuxième voie est indépendante du VPH. Le CSC kératinisant se développe dans un fond de lichen sclérosé (LS) par un VIN différencié. Il présente un ensemble d’altérations génétiques différent de ceux de la première voie, notamment des mutations p53, des déséquilibres alléliques (AI) et une instabilité microsatellitaire (MSI). D’autres recherches cliniques et fondamentales sont encore nécessaires pour comprendre et prévenir le CSC vulvaire. Capsule. Deux voies de pathogenèse du carcinome épidermoïde de la valeur sont examinées.

1. Introduction

Le carcinome épidermoïde (CSC) ne représente que 5% des tumeurs malignes du tractus génital féminin, mais il représente 95% des tumeurs vulvaires vaginales. L’incidence des tumeurs vulvaires malignes aux États-Unis est de 1,5 pour 100 000 femmes par an, et cette incidence augmente avec l’âge. L’âge moyen au moment du diagnostic se situe entre la 7e et la 8e décennie de la vie, avec une augmentation future du nombre absolu de CSC vulvaire attendue, principalement en raison de l’augmentation proportionnelle de l’âge moyen de la population générale.

Deux types différents de CSC vulvaires ont été délimités, chacun avec ses propres précurseurs. Le premier type est associé à une infection par l’un des types de papillomavirus humains à haut risque (VPH), et il affecte principalement les femmes plus jeunes. L’autre type est associé à une maladie du lichen sclérosé (LS), et il survient principalement chez les patients âgés indépendamment de toute infection par le VPH. Bien que la pathogenèse du CSC vulvaire ait été étudiée, elle n’a pas été documentée aussi bien que la pathogenèse du CSC cervical plus commun.

Nous donnons ici un aperçu, en nous concentrant sur les événements moléculaires de ces deux voies distinctes associées au VPH et indépendantes pour le développement du CSC vulvaire.

2. Caractéristiques cliniques et pathologiques du CSC et de ses précurseurs

2.1. CSC

Le CSC vulvaire représente 90% des cancers vulvaires et 5% des cancers gynécologiques. Les patients présentent généralement une masse vulvaire, qui peut être prurigineuse ou douloureuse ou être associée à des saignements et, occasionnellement, à une masse de l’aine. Les facteurs cliniques qui ont une signification pronostique défavorable comprennent l’augmentation du stade, l’âge avancé, le tabagisme et les ganglions de l’aine fixes ou ulcérés.

Les trois principaux sous-types histologiques du CSC vulvaire sont : verruqueux, basaloïde et kératinisant (tableau 1 et figure 1). Le type prédominant, kératinisant, représente 65% à 80% des CSC vulvaires; les types de CSC basaloïdes et verruqueux représentent les 20% à 35% restants. Le type kératinisant survient généralement chez les femmes ménopausées; les types verruqueux / basaloïdes ont tendance à survenir plus souvent chez les femmes préménopausées ou périménopausées. Le type kératinisant est généralement formé de cellules bien ou modérément différenciées avec une absence de koilocytose. Il existe généralement une ou plusieurs lésions épithéliales adjacentes, y compris LS, hyperplasie épidermoïde (SCH) et néoplasie intraépithéliale vulvaire différenciée (VIN), qui seront chacune décrites plus en détail dans les sections suivantes.

Les types verruqueux ou basaloïdes de SCC accompagnent souvent un VIN de type normal. Le type basaloïde se développe généralement en bandes, feuilles ou nids dans un stroma desmoplastique, et une maturation cytoplasmique focale et une kératinisation peuvent être observées. Le type verruqueux présente une invasion sous forme de nids bulbeux ou irréguliers dentelés, souvent avec une kératinisation proéminente. Les cellules tumorales koilocytotiques ont des noyaux pléomorphes à bizarres, souvent multiples, aux contours irréguliers qui varient d’hyperchromatiques et rétrécis à ceux avec de la chromatine agglutinée ou maculée.

D’autres sous-types histologiques comprennent le carcinome verruqueux, le carcinome à cellules géantes et le carcinome épidermoïde acantholytique. Le carcinome verruqueux est un carcinome squameux hautement différencié qui a un motif verruqueux et envahit avec une bordure poussante sous la forme de chevilles bulbeuses de cellules néoplasiques. Le carcinome épidermoïde avec cellules géantes tumorales est une variante du CSC caractérisée par des cellules géantes tumorales multinucléées, de gros noyaux avec des nucléoles proéminents et un cytoplasme éosinophile proéminent. Cette variante est relativement rare et est associée à un mauvais pronostic. Le carcinome épidermoïde acantholytique forme des espaces arrondis, ou pseudoacini, tapissés d’une seule couche de cellules épidermoïdes. Des cellules dyskératotiques et acantholytiques sont parfois présentes dans la lumière centrale.

2.2. VIN

Différents termes ont été utilisés pour définir les précurseurs du CSC vulvaire. Bowen a signalé pour la première fois ces lésions intraépithéliales squameuses en 1912, et elles sont maintenant communément appelées maladie de Bowen; depuis lors, une myriade de termes cliniques et histopathologiques ont été utilisés pour décrire ces lésions précancéreuses vulvaires. La Société Internationale pour l’Étude des maladies Vulvaires (ISSVD) a simplifié la terminologie du carcinome in situ et de l’atypie vulvaire en 1976; en 1986, ils ont adopté le terme unique de VIN et un système VIN à 3 degrés basé sur la terminologie de la néoplasie intraépithéliale cervicale (CIN). Dans VIN 1, la maturation était présente dans les deux tiers supérieurs de l’épithélium. Dans le VIN 2, la dysplasie implique les deux tiers inférieurs de l’épithélium, et dans le VIN 3, la dysplasie s’étend dans le tiers supérieur. Les termes verruqueux, basaloïdes et différenciés (simplex) sont utilisés de la même manière que pour le CSC cervical.

Les classifications les plus récentes sont présentées dans le tableau 2. L’Organisation mondiale de la santé (OMS) classe le VIN selon le système de grade 3 pour les types verruqueux / basaloïdes et le type simplexe. En 2004, l’ISSVD a modifié sa terminologie VIN et a suggéré une classification à 2 niveaux: VIN type habituel et VIN type différencié. De plus, ils ont décidé d’abolir le terme VIN 1. Le terme de VIN est maintenant appliqué uniquement aux lésions squameuses histologiquement de haut grade qui étaient les anciennes VIN 2 et VIN 3 ou VIN différencié. Cette révision a été faite sur la base de l’observation qu’il n’y avait aucune preuve que les spectres morphologiques des VIN 1, 2 et 3 reflètent un continuum biologique ni que le VIN 1 était un précurseur du cancer. En 2005, Medeiros et al. a proposé un système de classement semblable à Bethesda des lésions intraépithéliales vulvaires de bas grade (VILs de bas grade) et des lésions intraépithéliales vulvaires de haut grade (VILs de haut grade). Les VIL de bas grade correspondent à des lésions associées à des infections à VPH à faible risque. Les condylomes acuminés et les lésions surélevées discrètes avec une atypie minimale et dépourvues des caractéristiques de dermatose (VIN 1) ont été classés en VIL de bas grade.

Un examen systématique du taux de progression du VIN 3 au CSC invasif, après divers traitements cliniques, a été rapporté à 3,3%. Neuf pour cent des 88 patients non traités ont progressé vers le CSC pendant 12 à 96 mois. Une régression complète des lésions VIN 3 habituelles a été observée chez 1,2% des 3322 patientes, principalement au cours des 10 premiers mois suivant le diagnostic, dont 41% de rémission était liée à la grossesse. Une autre étude a démontré que le pourcentage global de lésions VIN différenciées avec diagnostic ultérieur de CSC était de 32,8% et celui du VIN de type habituel était de 5,7%. Le temps médian de progression du VIN de type habituel vers le CSC était de 41,4 mois alors que celui du VIN différencié vers le CSC était significativement plus court : 22,8 mois (). Une autre étude a démontré que le temps moyen entre l’incidence de l’infection par le VPH et le développement du VIN 1-3 était de 18,5 mois (intervalle de confiance à 95%, 13,4–23,6).

La présentation typique du VIN habituel est une lésion prurigineuse, brûlante ou asymptomatique, blanche, rouge ou pigmentée. L’incidence de cette forme de VIN a presque doublé au cours des dernières décennies, avec une augmentation significative des femmes plus jeunes. Les lésions du VIN différencié varient généralement de 0,5 à 3,5 cm, se présentant sous la forme de zones gris-blanc simples ou multiples avec une surface rugueuse ou des plaques ou des nodules blancs mal définis. Les lésions surviennent généralement chez les femmes ménopausées.

2.3. LS

LS suit un cours de rechute et de rémission et présente des symptômes tels que prurit, douleur, brûlure et irritation. Typiquement, les lésions sont des plaques et des papules blanches, souvent avec des zones d’hyperkératose érythémateuse, de pâleur et d’ulcère.

Les caractéristiques histologiques du lichen sclérosé (LS) comprennent un épiderme aminci avec perte de chevilles normales, des modifications vacuolaires de la couche basale et une pénurie de mélanocytes, et, de plus, une large bande de collagène homogène sous la jonction dermatoépidermique et un infiltrat lymphocytaire ressemblant à une bande sous la zone homogénéisée sont présents (figure 1). Le derme présente souvent des degrés variables d’œdème.

LS affecte le plus souvent la région anogénitale (85% à 98%), avec des lésions extragénitales survenant chez 15% à 20% des patients. LS se produit à tous les âges; cependant, il a un pic d’incidence bimodal chez les filles prépubères et les femmes ménopausées. Selon une étude précédente, 1 femme âgée sur 30 souffre de LS. Comme association de LS avec des troubles auto-immunes a été démontrée. Selon des études précédentes, environ 30% des patients ont une maladie auto-immune active et des auto-anticorps ont été détectés dans environ la moitié du sérum des patients atteints de LS. La LS est considérée comme se produisant sur les sites de peau lésée chez les femmes présentant un immunophénotype sensible qui grattent la zone en raison d’une irritation génitale.

Le risque de développement de CSC vulvaire chez les femmes atteintes de LS était de 4% à 5%. Une étude d’examen précédente a également estimé une fréquence de 4,5% de CSC apparaissant dans la LS avec un intervalle d’environ 10 ans (1,67 à 12,5 ans) après le diagnostic de la LS sans CSC.

3. Mécanismes de carcinogenèse

3.1. Carcinogenèse liée au VPH

Deux voies distinctes, liées au VPH et indépendantes du VPH, ont été proposées pour la carcinogenèse vulvaire (figure 2). Le CSC de type verruqueux / basaloïde se développe par le VIN de type habituel (verruqueux / basaloïde) déclenché par une infection par des VHP de type à haut risque, principalement les VHP16 et 18. Des lésions VIN de type habituel sont observées adjacentes à plus de 10% à 67% des lésions vulvaires du CSC. Une étude précédente a montré que 69 % à 100 % des CSC de type verruqueux/basaloïdes étaient positifs pour les VPH de type à haut risque. Des PVH de type à haut risque ont été détectés dans 84 % des 45 cas habituels de NIV. Quatre-vingt-sept pour cent (13 sur 15) des lésions VIN positives au VPH de type à haut risque habituelles exprimaient à la fois la p14 (un régulateur du cycle cellulaire qui médie l’activation de la p53) et la p16 (un inhibiteur de kinase dépendant de la cycline). Hoevenaars a montré que les 38 lésions VIN habituelles présentaient une coloration immunohistochimique positive et que, dans tous ces cas, un indice MIB1 élevé était observé. Aucune expression de p53 et de p16 n’a été détectée dans l’épithélium normal de la vulve. Cependant, jusqu’à présent, peu de choses ont été trouvées concernant le mécanisme d’expression accrue de p14 et de p16 dans la carcinogenèse du CSC vulvaire.

Figure 2

Pathogenèse du carcinome épidermoïde de la vulve. (Des voies distinctes de carcinogenèse des types kératinisant et verruqueux/basaloïdes de CSC vulvaire de l’épithélium normal par des lésions précurseurs sont démontrées.)

Les produits du gène viral du VPH E6 et E7 interagissent avec les protéines p53 et Rb de la cellule hôte, entraînant respectivement un dysfonctionnement de la p53 et une inactivation de la Rb. Dans la carcinogenèse cervicale déclenchée par une infection à VPH de type à haut risque, E7 inhibe Rb, entraînant la libération de l’hôte actif E2F-1, qui régule positivement l’hôte p14. E6 inhibe la fonction p53 en se liant à l’ubiquitine ligase E6-AP et conduit à une régulation positive de la p14 via la dégradation de la p53 par un mécanisme de rétroaction négative. L’inactivation fonctionnelle de Rb par la protéine E7 entraîne également une surexpression de p16. Pris ensemble, p14 et p16 ont été surexprimés en conséquence de l’expression du VPH E6 et E7 dans les carcinomes cervicaux.

Dans la carcinogenèse du CSC lié au VPH, des mécanismes similaires à la carcinogenèse cervicale semblent jouer un rôle important. La dégradation et l’inactivation des gènes suppresseurs de tumeurs p53 et Rb conduisent à l’absence d’arrêt du cycle cellulaire et à l’hyperprolifération des cellules tumorales. La détection fréquente d’une surexpression de p14 et de p16 dans le VIN suggère que la dégradation et l’inactivation de p53 et de Rb sont des événements précoces de la carcinogenèse du CSC lié au VPH de la vulve.

3.1.1. Intégration de l’ADN HPV de type à haut risque

Dans la carcinogenèse cervicale utérine, l’intégration de l’ADN HPV de type à haut risque dans le génome de l’hôte s’est avérée être une étape initiale de l’expansion monoclonale des cellules dysplasiques. Au cours du processus d’intégration, certaines parties du cadre de lecture ouvert E2 (ORF), qui codent une protéine phosphorylée de 48 kd impliquée dans la régulation de la transcription et de la réplication de l’ADN viral, sont généralement perturbées ou supprimées du génome du VPH, provoquant une régulation ascendante des gènes oncogènes E6 et E7. Il a été démontré que les sites d’intégration du VPH étaient répartis de manière semi-aléatoire sur l’ensemble du génome, avec une nette prédilection pour les sites fragiles génomiques, mais il n’y avait aucune preuve de perturbation ciblée ou d’altération fonctionnelle des gènes cellulaires critiques par les séquences virales intégrées. La fonction principale de l’intégration du VPH est considérée comme la stabilisation de la transcription de l’oncogène viral.

Des mécanismes similaires à ceux du cancer du col de l’utérus semblent jouer un rôle important dans le développement du CSC vulvaire lié au VPH déclenché par une infection à VPH de type à haut risque. L’intégration de l’ADN HPV-16, avec délétion de l’ORF E2 à la fois dans la partie CSC et dans ses lésions VIN 3 adjacentes, qui étaient toutes supposées être formées à partir d’une seule cellule d’origine par expansion monoclonale, a été démontrée pour la première fois dans un cas de CSC vulvaire par Ueda et al. . La composition monoclonale a également été démontrée dans 3 des 7 cas de VIN 1/2 et 12 des 13 cas de VIN 3 dans l’étude. Plus tard, des études complémentaires ont également montré des cas de VIN 3 associés à une infection par le VPH sous une forme intégrée.

3.1.2. Vaccin contre le VPH

Le vaccin contre le VPH est un nouvel outil extrêmement prometteur pour la prévention du CSC de la vulve lié au VPH, comme il l’a déjà été pour le col de l’utérus. L’étude FUTURE I a démontré qu’un vaccin prophylactique quadrivalent contre le VPH – (6/11/16/18) L1 VLP réduisait de manière significative l’incidence des maladies anogénitales associées au VPH chez les jeunes femmes. L’efficacité prophylactique dans l’étude était de 100% pour le condylome vulvaire, le VIN 1 et le VIN 2/3 dans la population par protocole. D’autres études ont également démontré que le vaccin prophylactique quadrivalent contre le VPH protégeait complètement le VIN 2/3.

Il est intéressant de noter qu’une série de 3 à 4 vaccinations contre un peptide long synthétique des oncoprotéines HPV-16 E6 et E7 s’est avérée efficace sur le plan thérapeutique chez les patients VIN 3 HPV-16 positifs. 3 mois après la dernière vaccination, 5 (25%) des 20 patients présentaient une rémission complète de la lésion et le VPH-16 n’était plus détecté dans 4 cas (20%). À 12 mois de suivi, 9 (47%) des 19 patients ont présenté une réponse complète avec des effets indésirables tolérables. Les patients qui avaient une réponse complète à 3 mois ont démontré une réponse proliférative des lymphocytes T CD4 associée à l’interféron significativement plus forte et une réponse plus large des lymphocytes T interféron CD8. Un essai clinique de phase II de l’imiquimod immunomodulateur topique, suivi d’un vaccin thérapeutique HPV-16 utilisant une protéine de fusion de HPV-16 E6E7L2 sur 19 cas avec VIN 2/3, a démontré que la régression complète des lésions VIN 2/3 était observée dans 63% des cas (12 sur 19).

3.2. Carcinogenèse indépendante du VPH

La majorité des CSC vulvaires sont considérés comme survenant chez les femmes âgées par VIN différencié dans un contexte de LS. Les PVH de type à haut risque n’ont été détectés dans aucun des 75 cas de NIV différenciés. Ils ont également montré que les 75 lésions VIN différenciées présentaient une coloration immunohistochimique p16 négative, et un faible indice MIB1 a été observé dans 96% (72 des 75 cas) des cas. Aucune relation entre l’infection par le VPH et la LS n’a été trouvée chez ces femmes. Ces résultats suggèrent fortement qu’il existe une voie indépendante du VPH pour la carcinogenèse du CSC vulvaire à partir du LS par VIN différencié; cependant, le mécanisme de la carcinogenèse indépendante du VPH n’a pas encore été complètement élucidé.

Nous avons précédemment démontré que 2 des 6 lésions LS présentaient une monoclonalité, ce qui implique que certaines altérations moléculaires importantes pourraient survenir dans certaines lésions LS bien avant qu’une transformation maligne histologiquement apparente en VIN différencié ou en CSC kératinisant ne se produise. Rolfe et coll. a montré que 10 des 12 CSC associés à LS présentaient une mutation p53, et dans 7 de ces 10 cas, les lésions LS présentaient la mutation p53 au même codon que dans les lésions du CSC, suggérant qu’une mutation p53 est peut-être impliquée tôt dans la voie indépendante du VPH de la carcinogenèse vulvaire. Une mutation somatique de la PTEN a également été démontrée dans certains cas de CSC vulvaire et de VIN, suggérant que la mutation de la PTEN a peut-être joué un rôle au début de la carcinogenèse de la CSC vulvaire. Pinto et coll. on a constaté qu’un déséquilibre allélique (AI) était présent dans 67%, 53% et 43% du VIN de type usuel, du VIN différencié et du LSs, respectivement, et qu’une instabilité microsatellitaire (MSI) a été détectée dans 3 (20%) des 15 VIN différenciés et 2 (12%) des 17 LS, mais aucune de VIN de type usuel, ce qui implique que ces altérations moléculaires sont également possiblement des événements précoces de la carcinogenèse vulvaire, et que le MSI peut jouer un rôle critique pour le potentiel malin du LS.

Une étude récente a démontré une hyperméthylation plus fréquente des gènes RASSF2A, MGMT et TSP-1 dans le CSC associé au LS que dans le CSC non associé au LS, suggérant un rôle possible de ces gènes dans la carcinogenèse indépendante du VPH.

Une fraction des lésions d’hyperplasie épidermoïde (CHS) s’est avérée être de composition monoclonale et des mutations p53, AI et MSI ont été observées dans 22 %, 50 % et 20 %, respectivement, des cas de CHS. La SCH avec atypie pourrait être un précurseur de la CSC; cependant, la SCH sans atypie n’est actuellement pas considérée comme un précurseur direct de la CSC. La relation entre SCH et le CSC kératinisant reste à déterminer.

4. Conclusions

Deux voies distinctes menant au CSC vulvaire ont été suggérées. L’une est une voie principalement liée à l’infection par des types de VPH à haut risque; l’autre est un scénario indépendant du VPH. Des mécanismes similaires à ceux qui conduisent à la carcinogenèse cervicale jouent peut-être un rôle important dans la carcinogenèse du CSC vulvaire liée au VPH. Les vaccins prophylactiques et thérapeutiques contre le VPH sont à la fois prometteurs pour prévenir l’infection par le VPH et prévenir le développement de SCC de type verruqueux / basaloïde à partir de son précurseur, le type habituel VIN. D’autre part, le CSC vulvaire de type kératinisant, qui représente de loin la majorité du CSC vulvaire, se produit indépendamment de l’infection par le VPH dans un contexte de LS. Le mécanisme de progression cancérogène de la LS dans cette deuxième voie n’a pas été entièrement délimité, et il n’est pas encore clair si les traitements médicaux de la LS empêchent la transformation maligne. D’autres recherches cliniques et fondamentales sur ces domaines importants sont encore nécessaires.

Abréviations

Remerciements

Les auteurs tiennent à remercier Gregory S. Buzard, CDCP, pour sa critique constructive de notre article.