Entrée OMIM -*188060 – THROMBOSPONDINE I; THBS1

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La thrombospondine I est une protéine sécrétée multimodulaire qui s’associe à la matrice extracellulaire et possède une variété de fonctions biologiques, y compris une puissante activité antiangiogène. D’autres gènes de thrombospondine comprennent les thrombospondines II (THBS2; 188061), III (THBS3; 188062) et IV (THBS4; 600715).

La thrombospondine (THBS) est une glycoprotéine homotrimérique avec des sous-unités liées au disulfure de 180 kD. Le THBS a d’abord été décrit comme un composant du granule alpha des plaquettes, libéré lors de l’activation plaquettaire. Il est associé à la membrane plaquettaire en présence de cations divalents et joue un rôle dans l’agrégation plaquettaire. Cependant, le THBS ne se limite pas aux plaquettes. Il est synthétisé et sécrété pour être incorporé dans la matrice extracellulaire par une variété de cellules, y compris les cellules endothéliales, les fibroblastes, les cellules musculaires lisses et les pneumocytes de type II. Le THBS lie l’héparine, les sulfatides, le fibrinogène, la fibronectine, le plasminogène et le collagène de type V. Dixit et coll. (1986) ont rapporté la caractérisation d’un ADNc codant pour les résidus d’acides aminés N-terminaux 376 des THB humains. Asch et coll. (1987) ont identifié une glycoprotéine de 88 kD qui, selon eux, fonctionne comme le récepteur cellulaire du THBS. Frazier (1987) a examiné la structure moléculaire de la thrombospondine.

En utilisant la RT-PCR en temps réel, Hirose et al. (2008) ont détecté des niveaux d’expression spécifiques et élevés de THBS1 et de THBS2 dans le tissu du disque intervertébral humain.

De Fraipont et al. (2000) ont mesuré les concentrations cytosoliques de 3 protéines impliquées dans l’angiogenèse, à savoir le facteur de croissance des cellules endothéliales dérivées des plaquettes (PDECGF; 131222), le VEGFA (192240) et le THBS1 dans une série de 43 tumeurs adrénocorticales sporadiques humaines. Les tumeurs ont été classées comme adénomes, tumeurs de transition ou carcinomes. Les niveaux de PDECGF/thymidine phosphorylase n’étaient pas significativement différents entre ces 3 groupes. Cent pour cent des adénomes et 73% des tumeurs de transition présentaient des concentrations de VEGFA inférieures à la valeur seuil de 107 ng / g de protéines, alors que 75% des carcinomes présentaient des concentrations de VEGFA supérieures à cette valeur seuil. De même, 89% des adénomes présentaient des concentrations de THBS1 supérieures à la valeur seuil de 57 microg/g de protéines, alors que seuls 25% des carcinomes et 33% des échantillons tumoraux de transition le faisaient. La surexpression d’IGF2(147470), une altération génétique courante des carcinomes corticosurrénaux, était significativement corrélée avec des concentrations plus élevées de VEGFA et de THBS1 plus faibles. Les auteurs ont conclu qu’une diminution de l’expression de THBS1 est un événement qui précède une augmentation de l’expression de VEGFA pendant la progression de la tumeur corticosurrénale. La population de tumeurs prémalignées avec de faibles taux de THBS1 et de VEGFA normaux pourrait représenter une cible sélective pour les thérapies antiangiogènes.

Les inhibiteurs naturels de l’angiogenèse sont capables de bloquer la néovascularisation pathologique sans nuire au système vasculaire préexistant. Volpert et coll. (2002) ont démontré que 2 de ces inhibiteurs, la thrombospondine I et le facteur dérivé de l’épithélium pigmentaire (172860), dérivent la spécificité du remodelage des vaisseaux de leur dépendance à l’apoptose médiée par le ligand Fas/Fas (134637; 134638) pour bloquer l’angiogenèse. Les deux inhibiteurs ont régulé FasL sur les cellules endothéliales. L’expression du partenaire essentiel de FasL, le récepteur Fas, était faible sur les cellules endothéliales et les vaisseaux quiescents, mais fortement améliorée par les inducteurs de l’angiogenèse, sensibilisant ainsi spécifiquement les cellules stimulées à l’apoptose par FasL généré par un inhibiteur. L’activité antiangiogène de la thrombospondine I et du facteur dérivé de l’épithélium pigmentaire in vitro et in vivo dépendait de cette double induction du Saf et du FasL et de l’apoptose qui en résultait. Volpert et coll. (2002) ont conclu que cet exemple de coopération entre les facteurs pro et antiangiogènes dans l’inhibition de l’angiogenèse fournit une explication de la capacité des inhibiteurs à sélectionner les capillaires de remodelage pour la destruction.

Volpert et al. (2002) ont constaté que Id1 (600349) est un puissant inhibiteur de la transcription de la Tsp1 dans les fibroblastes embryonnaires de souris. Chez les souris Id1 nulles, l’expression régulée de Tsp1 a entraîné une suppression de l’angiogenèse.

Les médicaments chimiothérapeutiques administrés de façon chronique à des souris porteuses de tumeurs selon un calendrier fréquent à des doses sensiblement inférieures à la dose maximale tolérée (c.-à-d. dosage métronomique) peuvent provoquer des effets antiangiogènes durables et puissants en ciblant les cellules endothéliales des vaisseaux sanguins tumoraux en croissance récente. Bocci et coll. (2003) ont constaté que l’exposition prolongée de cellules endothéliales in vitro à de faibles concentrations de plusieurs agents anticancéreux différents provoquait une induction marquée de la Tsp1. Des augmentations de la Tsp1 circulante ont également été détectées dans le plasma de souris immunodéficientes combinées sévères porteuses de tumeurs humaines traitées avec du cyclophosphamide métronomique à faible dose. Les effets antiangiogènes et antitumoraux du cyclophosphamide continu à faible dose ont été perdus chez les souris Tsp1-null, alors que ces effets ont été conservés en utilisant une dose maximale tolérée du même médicament. Bocci et coll. (2003) ont conclu que la TSP1 est un médiateur secondaire des effets antiangiogènes d’au moins certains schémas de chimiothérapie métronomique à faible dose.

Christopherson et al. (2005) ont constaté que les astrocytes immatures mais non matures exprimaient TSP1 et TSP2, et que ces FST favorisaient la synaptogenèse du système nerveux central (SNC) in vitro et in vivo. Les FST induisaient des synapses ultrastructurellement normales qui étaient actives présynaptiquement mais silencieuses postsynaptiquement et travaillaient de concert avec d’autres signaux dérivés d’astrocytes encore non identifiés pour produire des synapses fonctionnelles. Ces études ont identifié les FST comme des protéines synaptogènes du SNC, ont fourni des preuves que les astrocytes sont des contributeurs importants à la synaptogenèse au sein du SNC en développement, et ont suggéré que TSP1 et TSP2 agissent comme un commutateur permissif qui chronomètre la synaptogenèse du SNC en permettant aux molécules neuronales de s’assembler en synapses dans une fenêtre spécifique de développement du SNC.

Isenberg et al. (2005) ont constaté que la Tsp1 endogène limitait la réponse angiogénique à l’oxyde nitrique (NO) dans les tests d’explants musculaires de souris. Dans les cellules endothéliales de la veine ombilicale humaine, TSP1 était un puissant antagoniste de la chimiotaxie, de l’adhésion et de la prolifération NON induites. Le TSP1 a antagonisé ces réponses endothéliales dépendantes du cGMP au NO en amont et en aval de la signalisation du cGMP.

Ridnour et al. (2005) ont constaté que la libération lente et prolongée de NO à diverses concentrations produisait une réponse triphasique dans l’expression de la protéine TSP1 dans les cellules endothéliales de la veine ombilicale humaine. L’expression de TSP1 a diminué à 0,1 micromolaire NO, a rebondi à 100 micromolaires NO et a diminué à nouveau à 1 000 micromolaires NO. Ces mêmes conditions ont produit une augmentation dose-dépendante de la phosphorylation de la TP53 (191170) et des réponses biphasiques inverses de l’ERK (voir ERK1, ou MAPK3; 601795) et de la MAP kinase phosphatase-1 (DUSP1; 600714). L’activité stimulante de la croissance du NO à faible dose et la suppression de l’expression de la TSP1 étaient toutes deux dépendantes de l’ERK. Le groupe de travail et coll. (2005) ont conclu qu’il existe des boucles de rétroaction positive et négative dépendantes de la dose entre NO et TSP1.

À l’aide de microarrays d’ADNc, Thakar et al. (2005) ont constaté que la Tsp1 était la transcription montrant l’induction la plus élevée 3 heures après une lésion d’ischémie / reperfusion (IR) chez les reins de rat et de souris. L’analyse de Northern blot a démontré que l’expression de Tsp1 était indétectable au départ, induite à 3 et 12 heures et revenue au départ à 48 heures de reperfusion. La coloration immunocytochimique a montré que les tubules proximaux lésés étaient le site d’expression prédominant de Tsp1 dans les lésions IR et que Tsp1 était colocalisée avec la caspase-3 activée (600636). L’ajout de Tsp1 purifiée à des cellules tubulaires proximales du rein normal de rat ou à des cellules soumises à une lésion induite par une déplétion de l’ATP in vitro, et l’élimination de Tsp1 chez la souris ont permis une protection significative contre l’insuffisance rénale induite par une lésion IR et les lésions tubulaires. Thakar et coll. (2005) ont conclu que la TSP1 est un régulateur des lésions ischémiques du rein et joue un rôle dans la physiopathologie de l’insuffisance rénale ischémique.

Les taxanes, tels que le taxol et le docétaxel, sont une famille d’agents chimiothérapeutiques qui ont des effets antinéoplasiques contre un large éventail de cancers. Lih et coll. (2006) ont montré que la régulation à la hausse de TXR1 (PRR13; 610459) empêchait l’apoptose induite par le taxane dans les cellules tumorales en régulant transcriptionnellement à la baisse la production de TSP1. Une diminution des taux de TXR1 ou un traitement par TSP1 ou un peptide mimétique TSP1 a sensibilisé les cellules à la cytotoxicité du taxane en activant la signalisation par CD47 (601028), tandis que l’interférence avec la fonction CD47 a réduit la mort cellulaire induite par le taxane. L’abondance cellulaire de TXR1 et de TSP1 variait inversement, et la cytotoxicité du taxol montrait une corrélation négative avec l’expression de TXR1 et une corrélation positive avec l’expression de TSP1 dans 13 des 19 lignées de cellules cancéreuses examinées. Lih et coll. (2006) ont conclu que TXR1 est un régulateur de la production de TSP1.

Staniszewska et coll. (2007) ont identifié la THBS1 humaine comme ligand de l’intégrine alpha-9 (ITGA9;603963)/bêta-1 (ITGB1;135630), et ils ont identifié un site de liaison à l’intégrine dans le domaine N-terminal (NTD) de la THBS1. Liaison de la MTN aux cellules endothéliales microvasculaires dermiques humaines exprimant des protéines de signalisation activées par l’intégrine alpha-9/ bêta-1 telles que ERK1 / ERK2 (MAPK1; 176948) et la paxilline (PXN; 602505). Le blocage de l’intégrine alpha-9 / bêta-1 par un anticorps monoclonal ou une désintégrine de venin de serpent a inhibé la prolifération cellulaire et la migration cellulaire induite par les MTN. La MTN THBS1 a également induit une néovascularisation dans les systèmes modèles animaux, et cette activité proangiogène a été inhibée par les inhibiteurs alpha-9/bêta-1.

Wolf et al. (1990) ont montré que les sous-unités répétitives de type I de la thrombospondine sont codées par des exons symétriques et que le domaine de liaison à l’héparine est codé par un seul exon. Le message THBS1 est codé par 21 exons.

Par hybridation in situ, Jaffe et al. (1990) ont cartographié le gène THBS1 au 15q15 humain et le gène apparenté au chromosome 2 de la souris (région F). Wolf et coll. (1990) ont localisé le gène THBS1 au 15q11-qter par analyse southern d’hybrides de cellules somatiques humains-rongeurs.

Pour explorer la fonction de la thrombospondine I in vivo, Lawler et al. (1998) ont perturbé le gène Thbs1 par une recombinaison homologue dans le génome de la souris. Les plaquettes de ces souris étaient complètement déficientes en protéine Thbs1; cependant, l’agrégation plaquettaire induite par la thrombine n’était pas diminuée. Les souris déficientes présentaient une courbure lordotique légère et variable de la colonne vertébrale qui était apparente dès la naissance. Ils ont également montré une augmentation du nombre de globules blancs en circulation, les monocytes et les éosinophiles ayant les plus fortes augmentations en pourcentage. Bien que d’autres organes majeurs n’aient montré aucune anomalie compatible avec des niveaux élevés d’expression de Thbs1 dans les poumons, Lawler et al. (1998) ont observé des anomalies dans les poumons des souris dépourvues de Thbs1. Pneumonie aiguë étendue et organisatrice avec neutrophiles et macrophages développée à l’âge de 4 semaines. Les macrophages se coloraient pour l’hémosidérine, indiquant qu’une hémorragie alvéolaire diffuse se produisait. Plus tard, le nombre de neutrophiles a diminué et une augmentation frappante du nombre de macrophages contenant de l’hémosidérine a été observée associée à une hyperplasie épithéliale à plusieurs lignées et au dépôt de collagène et d’élastine. Les résultats ont indiqué que THBS1 est impliqué dans l’homéostasie pulmonaire normale.

Pour déterminer la participation de l’inhibiteur angiogénique endogène thrombospondine I à la progression tumorale, Rodriguez-Manzaneque et al. (2001) ont généré des souris à tendance tumorale mammaire qui manquaient de Thbs1 ou qui étaient spécifiquement surexprimées dans la glande mammaire. La charge tumorale et le système vasculaire ont augmenté de manière significative chez les animaux déficients en Thbs1, et les capillaires à l’intérieur de la tumeur sont apparus distendus et sinusoïdaux. En revanche, les surexpresseurs Thbs1 ont montré une croissance tumorale retardée ou un développement tumoral franc. L’absence de Thbs1 a entraîné une association accrue du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF; 192240) avec son récepteur VEGFR2 (191306) et des niveaux plus élevés de métalloprotéinase-9 de la matrice active (MMP9; 120361), une molécule précédemment démontrée pour faciliter à la fois l’angiogenèse et l’invasion tumorale. In vitro, l’activation enzymatique de pro-MMP9 a été supprimée par les Thbs1. Ensemble, ces résultats ont plaidé pour un rôle protecteur des inhibiteurs endogènes de l’angiogenèse dans la croissance tumorale et ont impliqué les Thbs1 dans la régulation in vivo de l’activation de la métalloprotéinase-9 et de la signalisation du VEGF.

Tran et Neary (2006) ont constaté que l’ATP extracellulaire, par l’activation des récepteurs P2RY4 (300038), stimulait l’expression et la libération de Tsp1 dans les astrocytes corticaux du rat et que cette augmentation induite par les nucléotides était médiée par les voies de signalisation de la protéine kinase. Ils ont également constaté que l’expression de Tsp1 était augmentée après une contrainte mécanique en utilisant un modèle in vitro de traumatisme du SNC et que l’augmentation dépendait à nouveau des récepteurs P2 et de la signalisation de la protéine kinase.