Lectine se liant au mannose: Caractéristiques biologiques et Rôle dans la susceptibilité aux infections et aux lésions liées à l’ischémie-Reperfusion chez les nouveau-nés gravement malades

Résumé

La lectine se liant au mannose (MBL) est un membre de la famille des collectines, appartenant au système immunitaire inné. Les propriétés génétiques, biologiques et cliniques du MBL ont été largement étudiées au cours des dernières décennies, bien que certains aspects intéressants de sa pertinence clinique potentielle soient encore mal compris. De faibles concentrations circulantes de MBL ont été associées à un risque accru d’infection et à un mauvais résultat neurologique chez les nouveau-nés. D’autre part, une réponse inflammatoire excessive et incontrôlée de l’intestin néonatal après l’exposition à des bactéries luminales, entraînant une augmentation de la production de MBL, peut être impliquée dans l’apparition de l’entérocolite nécrosante. Le but de la présente revue est de résumer les connaissances actuelles sur les caractéristiques génétiques et biologiques du LBM et son rôle dans la susceptibilité aux infections et aux lésions tissulaires liées à l’ischémie-reperfusion afin de mieux explorer sa pertinence clinique pendant la période périnatale et les applications thérapeutiques futures possibles.

1. Introduction

La lectine se liant au mannose (MBL) est une protéine du système immunitaire inné, appartenant à la famille des collectines, capable de déployer une variété d’activités antimicrobiennes. Il reconnaît et lie divers agents pathogènes (y compris les bactéries, les virus, les champignons et les parasites), offrant une protection contre l’invasion microbienne de l’hôte. Bien que l’impact clinique de la carence en MBL et son association à une grande variété de maladies aient été largement étudiés, la signification clinique de faibles taux sériques de MBL chez des sujets sains est toujours débattue. L’image est celle d’une mosaïque, car les études suggèrent un impact néfaste ou bénéfique ou nul des taux sériques faibles ou élevés de MBL sur la susceptibilité aux différentes maladies. Au début de la vie, l’insuffisance de MBL semble avoir une pertinence clinique en présence d’immunodéficience et chaque fois que le système immunitaire est particulièrement contesté. Consécutivement, le MBL pourrait jouer un rôle critique dans la première ligne de défense pendant la période néonatale, lorsque les anticorps d’origine maternelle disparaissent et que le système immunitaire de l’enfant est immature. Au cours de la même période de la vie, le MBL semble également jouer un rôle dans le guidage par contact de la migration neuronale, la reconnaissance interneuronale, la myélinisation et le resserrement de la barrière cellulaire épendymaire.

Alors que de faibles taux sériques de MBL ont été associés à un risque accru de septicémie nosocomiale et de risques neurologiques chez les nouveau-nés, des études récentes réalisées chez les rongeurs confirment le rôle du MBL dans l’exacerbation des lésions tissulaires (tissus myocardiques, gastro-intestinaux, cérébraux et rénaux) au cours des lésions ischémiques-reperfusion, par l’activation de la voie de la lectine du complément. Selon ces données, nous avons constaté que les génotypes MBL-2 associés à des taux sériques élevés de MBL représentent un facteur de risque d’entérocolite nécrosante (NEC) chez les nouveau-nés prématurés.

En conclusion, le rôle du MBL, la signification clinique exacte des différents haplotypes de MBL et, consécutivement, les taux sériques de MBL associés, sont encore mal compris et doivent être clarifiés. De plus, on ne sait toujours pas si l’administration exogène de MBL peut avoir des effets protecteurs ou plutôt nocifs sur l’organisme de l’hôte.

Le but de la présente revue est de résumer les connaissances actuelles sur le rôle clinique du LBM, en particulier pendant la période périnatale, et d’aborder des questions controversées, en discutant à la fin de ses éventuelles applications thérapeutiques futures.

2. MBL: Propriétés protéiques et biologiques

Le produit du gène MBL2 humain est un polypeptide de 24 kD caractérisé par une séquence de 248 acides aminés, avec quatre régions distinctes, une région N-terminale riche en cystéine, un domaine collagène, un domaine court en bobine hélicoïdale α, la région dite du cou et un domaine de reconnaissance des glucides, et forme la tête globulaire proéminente de la molécule. Trois chaînes polypeptidiques forment une triple hélice à travers la région collagénique, stabilisée par une interaction hydrophobe et des liaisons disulfures interchaînes dans la région riche en cystéine N-terminale. Cette forme trimérique est la sous-unité structurelle de base de toutes les formes circulantes de MBL. Des molécules plus grosses peuvent être obtenues par oligomérisation de ces sous-unités homotrimériques (Figure 1). La structure oligomérique très ordonnée, l’espacement et l’orientation des domaines de reconnaissance des glucides définissent quels ligands MBL peut cibler et sont essentiels à sa fonction. Par le domaine de reconnaissance des glucides, MBL se lie à des glucides spécifiques tels que le mannose ou la N-acétylglucosamine qui sont exposés à la surface d’un certain nombre d’agents pathogènes tels que des bactéries, des virus, des parasites et des champignons. Pour cette raison, MBL appartient au groupe des « molécules de reconnaissance de formes » qui médient l’activation précoce de la réponse immunitaire. Le MBL est produit par le foie et libéré dans le sérum dans des conditions de stress en tant que protéine de phase aiguë dépendante du calcium. Une augmentation significative des niveaux circulants a été rapportée en réponse à des infections. Pendant les conditions inflammatoires, le MBL peut également quitter la circulation sanguine en raison d’une fuite vasculaire et peut être détecté dans le mucus de l’oreille moyenne, dans les sécrétions des voies respiratoires supérieures, dans le liquide synovial enflammé et dans le liquide amniotique normal. MBL active les macrophages, améliore la phagocytose et joue un rôle dans l’activation du complément en induisant la voie de la lectine indépendante des anticorps. En particulier, MBL, en coopération avec trois sérines protéases associées à MBL (MASP 1, 2 et 3), est capable d’initier la voie de la lectine d’activation du complément, la libération de cytokines et les facteurs de coagulation. Une seule entité MASP a été initialement identifiée et caractérisée comme une protéase ayant la capacité de cliver les protéines du complément C4, C2 et C3. MASP était en effet un mélange de deux protéases apparentées mais distinctes, MASP-1 et MASP-2. Une troisième protéase, MASP-3, est également associée à MBL. On pense généralement que MASP-2 est l’initiateur de la voie lectine-complément, alors que le rôle des autres MASP est encore incertain. Les MASP forment en outre des complexes actifs avec la Ficoline-1 (M-Ficoline), la Ficoline-2 (L-Ficoline) et la Ficoline-3 (H-Ficoline), qui sont également des collagènes de défense.

Figure 1

Le gène MBL et la structure MBL. L’organisation du gène MBL est située au chromosome 10q21. Deux polymorphismes promoteurs aux positions -550 et -221 sont indiqués. Un troisième polymorphisme se trouve en position +4. L’exon 1 du gène code pour la région non traduite (UR), le peptide signal (SP) et la région de réticulation (C-LR) du N-terminal et de la première partie de la région collagénique (CR) abritant les mutations de base qui entraînent la production des variants MBL. Le deuxième exon code la partie restante de la région collagène (CR) incluant la perturbation de la répétition Gly-X-Y. Un troisième exon code la région du col (NR). Le dernier exon code le domaine de reconnaissance des glucides (CRD). La sous-unité MBL est composée de trois peptides simples.

Dans le cas de lésions tissulaires après ischémie-reperfusion, le MBL se dépose rapidement sur les cellules cibles et forme un complexe IgM-MBL dès qu’une IgM autoréactive spécifique se lie aux antigènes tissulaires exposés et déclenche l’activation du complément en aval dans la phase aiguë, améliorant le clivage de C3. De petites quantités de MBL sont également produites dans des organes autres que le foie tels que le cerveau, les reins, la rate, les amygdales, le thymus, l’intestin grêle, le testicule, l’ovaire et le vagin, ce qui suggère que l’expression locale de MBL peut être pertinente dans la défense immunitaire locale.

3. MBL: Génétique

En 1989, la structure génétique de MBL et de la protéine ont été identifiées par Taylor et Sastry. Le gène MBL humain (MBL2) a été cloné et séquencé et a été localisé dans le chromosome 10q11.1–q21. La comparaison de la séquence de nucléotides génomiques de MBL2 avec la séquence d’ADNc a révélé que la région codante pour les protéines est constituée de quatre exons interrompus par trois introns de 600, 1350 et 800 paires de bases, respectivement. L’exon 1 code le peptide signal, un domaine riche en cystéine, et sept copies d’un motif glycine-Xaa-Yaa répété typique de la formation en triple hélice des structures de collagène (Xaa et Yaa indiquent n’importe quel acide aminé). Ce motif est poursuivi par 12 répétitions supplémentaires de glycine-Xaa-Yaa dans l’exon 2. L’exon 3 code une région du cou et l’exon 4 un domaine de liaison aux glucides. La protéine résultante est constituée d’oligomères possédant chacun trois chaînes polypeptidiques identiques de 32 kDa telles qu’évaluées sur Électrophorèse sur gel de Polyacrylamide Dodécylsulfate de Sodium (SDS-PAGE). Le foie synthétise la protéine sous forme de structures constituées de trois à six oligomères (Figure 1).

3.1. Polymorphismes du gène MBL2

La présence d’allèles variant du gène MBL2 codant pour trois variantes structurelles différentes du polypeptide MBL est fortement associée à une déficience en MBL. Cinq polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) dans le gène MBL2 entraînent des variations de la quantité ou de la fonction de MBL dans le sérum. Deux SNP sont localisés dans la région promotrice, aux positions -550 (variante H/L) et -221 (variante X/Y), et l’un est localisé dans la région 5′ non traduite en position +4 (variante P/Q) (Figure 1). Ils affectent l’expression du gène MBL2. Les haplotypes HY, LY et LX sont en corrélation avec une activité promotrice élevée, moyenne et faible, en accord avec les mesures sériques. Les trois autres SNP fonctionnels sont situés dans l’exon 1, exactement dans le codon 52 (allèle D), dans le codon 54 (allèle B) et dans le codon 57 (allèle C), et entraînent la perturbation de la structure Gly-Xaa-Yaa répétée de la triple hélice collagénique en substituant le résidu glycine essentiel par de la cystéine, de l’acide aspartique et de l’acide glutamique, respectivement. Les trois variantes empêchent l’assemblage des sous-unités MBL dans la structure trimère de base, réduisant ainsi la quantité de protéine MBL (figure 2).

Figure 2

Les différences structurelles dues aux allèles variantes. Trois polymorphismes dans le gène structurel MBL2, au niveau des codons 52, 54 et 57, codent pour des allèles variant appelés respectivement D, B et C; le gène de type sauvage est A. Dans le type sauvage, la répétition correcte de Glu-Xaa-Yaa permet l’association de trois chaînes polypeptidiques identiques générant la sous-unité structurelle. Cette sous-unité est stabilisée par des liaisons disulfures dans la région de réticulation, avec une formation d’oligomères MBL d’ordre élevé. Les mutations de l’exon 1 génèrent trois substitutions d’acides aminés dans la région de type collagène ; deux de ces substitutions perturbent les répétitions Gly-X-Y en échangeant un résidu glycine avec de l’acide aspartique (variante B) ou avec de la glutamine (variante C). Un troisième substitue une cystéine à une arginine (variante D). Ces substitutions d’acides aminés perturbent l’assemblage de la molécule de MBL, générant une formation non fonctionnelle d’oligomères de faible ordre.

Les allèles variants sont très fréquents dans les populations normales et saines, où ils sont présents chez 20 à 50% des individus, avec les fréquences les plus élevées trouvées chez les Africains. L’allèle B est commun chez les Caucasiens, les Chinois et les Esquimaux avec des fréquences génétiques de 0,11 à 0,17%, tandis que l’allèle C est presque exclusivement présent chez les Africains, où il est très fréquent (0,23 à 0,29%). L’allèle D est présent à la fois chez les Caucasiens et les Africains, bien qu’avec une fréquence plus faible (0,05% dans les deux cas). Toutes les études de population ont montré un effet dominant significatif des allèles B, C et D.

Les taux sériques de MBL sont déterminés génétiquement, comme décrit par Sorensen, qui a estimé l’héritabilité des taux sériques de MBL et de l’activité de MASP-2 dans une étude élégante sur des jumeaux adultes, soulignant la contribution de gènes communs affectant les deux traits. Les données de cette étude indiquent une forte influence génétique pour les taux sériques de MBL et pour l’activité MASP-2, avec une corrélation génétique significative entre les deux traits. En fait, les corrélations twin-twin étaient plus élevées chez les jumeaux monozygotes que chez les jumeaux dizygotes pour les deux traits, qui semblent être influencés, bien qu’en partie, par les mêmes gènes. La corrélation génétique peut également représenter une relation occasionnelle entre les phénotypes.

La variabilité génétique du promoteur et des domaines exon du gène MBL influence la stabilité et les concentrations sériques ultérieures de la protéine fonctionnellement active, entraînant un défaut d’opsonisation et une susceptibilité aux infections.

4. MBL: Rôle dans l’activation du Complément dans les lésions tissulaires d’ischémie/reperfusion

De nombreuses études ont montré un rôle déterminant du système du complément dans les lésions d’ischémie/reperfusion (I/R) chez l’homme et l’animal. En effet, lors de l’ischémie et lors de la reperfusion suivante, la voie classique a un rôle pivot, mais les voies de la lectine sont également impliquées. Les IgM circulantes naturelles (spécifiques aux auto-antigènes) peuvent se lier aux antigènes exposés à l’ischémie. L’interaction antigénique initie la voie classique, suivie de l’activation de C1 et des composants en aval (C4, C3 et C2). L’interaction entre l’IgM et l’antigène ischémique conduit à l’exposition de la liaison pour le MBL, à travers le schéma glucidique sur l’IgM, et active les MASP. Les MASPSS activés clivent en outre le substrat pertinent activant la voie de la lectine (Figure 3). La MASP-2 activée clive très efficacement les facteurs de complément C4 et C2 aux fragments C4b et C4a et C2b et C2a, respectivement, et C4b et C2b se rejoignent pour former une convertase 2 en C3. MASP-1 peut cliver C2 lié à C4b, mais pas C4. Par conséquent, la voie d’activation de la voie de la lectine est déficiente en l’absence de MASP-2. MASP-1 peut augmenter l’activité fonctionnelle de MASP-2 en clivant C2 et éventuellement en améliorant l’activation du complément par conversion de MASP-2 en forme active enzymatique, mais il ne peut pas compenser la perte d’activité fonctionnelle de MASP-2.

Figure 3

Un modèle illustre l’activation de la voie de la lectine par les IgM naturelles dans les lésions I/ R. L’IgM se lie au néoépitope en auto-Ag et active la voie de la lectine du complément. Les événements en aval comprennent la libération de facteurs pro-inflammatoires C3a et C5a, le dépôt des complexes d’attaque membranaire C5-C9, le recrutement de cellules inflammatoires et l’endommagement direct des cellules.

Cette façon d’activer le complément a été impliquée dans la physiopathologie de l’infarctus du myocarde, de l’ischémie gastro-intestinale et de l’I / R rénale. Une étude récente montre les avantages de l’administration d’un inhibiteur de C1 dans un modèle murin d’I / R cérébrale et suggère que le MBL est impliqué dans cet effet.

5. MBL: Signification clinique

5.1. MBL et sensibilité aux infections

MBL reconnaît et se lie aux fractions de sucre à la surface des bactéries, des virus, des champignons et des parasites. La liaison au MBL provoque l’agglutination de ces microorganismes et permet la clairance phagocytaire des agents pathogènes ainsi que l’activation de la voie du complément de la lectine, par le biais de protéases associées au MBL (Figure 4). Étant donné que de plus en plus de preuves ont soutenu un rôle crucial de la LBM dans la réponse immunitaire innée au cours des dernières années, plusieurs études se sont concentrées sur l’association entre l’expression et / ou les concentrations de la LBM dans les fluides corporels et la présentation clinique. De même pour les protéines de la phase aiguë de l’inflammation, les taux sanguins de MBL augmentent en réponse aux infections. Les individus adultes en bonne santé ont généralement des concentrations de MBL supérieures à 1000 ng / mL, et ces niveaux ne semblent pas affectés par l’âge, le cycle circadien et l’exercice physique. Pendant l’inflammation, les niveaux de MBL augmentent de 3 à 4 fois par rapport au niveau de base. Le déficit en MBL chez l’adulte a été défini comme des concentrations plasmatiques inférieures à 500 ng/mL ou comme une fonction MBL inférieure au dépôt de 0,2 U/µLC4. Les niveaux de MBL peuvent augmenter sous stress à des niveaux suffisants, chez les personnes qui sont généralement déficientes. Une réponse positive en phase aiguë a généralement été observée chez les individus porteurs de gènes MBL2 de type sauvage.

Figure 4

Un modèle illustre l’activation de la voie de la lectine par des agents infectieux. MBL reconnaît des glucides spécifiques tels que le D-mannose, le L-fucose et la N-acétylglucosamine qui sont représentés à la surface d’une grande variété d’agents infectieux. L’engagement du ligand par MBL active MASP2, qui clive alors la convertase C2C4 et entraîne le clivage de C3 et la génération de C3b. Il a également été proposé que MASP1 puisse cliver directement C3.

Les adultes déficients en MBL sont caractérisés par un risque, une gravité et une fréquence plus élevés d’infections dans un certain nombre de contextes cliniques, bien que l’impact exact de ce type d’immunodéficience innée sur le résultat clinique soit encore mal compris. De plus, le risque de développer des infections dues à de faibles taux de MBL semble être particulièrement accentué s’il est associé à d’autres affections telles que la fibrose kystique, ou après chimiothérapie et transplantation.

Néanmoins, malgré ces résultats suggérant un rôle protecteur du MBL, un excès d’activation du MBL pourrait également être nocif, en raison d’une réponse pro-inflammatoire déséquilibrée entraînant des lésions tissulaires supplémentaires. Une activité élevée du MBL a été associée à des maladies auto-immunes inflammatoires telles que le Lupus érythémateux disséminé, entraînant des lésions organiques. De plus, l’augmentation des concentrations sériques et de l’activité du MBL a également été associée à d’autres troubles, notamment le rejet de greffe, la néphropathie diabétique, l’augmentation de l’absorption de mycobactéries et de Leishmanies et la cirrhose biliaire primitive.

En ce qui concerne la population adulte, les faibles taux de MBL semblent représenter un facteur de risque également pour le développement d’infections néonatales. Des taux de MBL particulièrement faibles ont été détectés chez les nouveau-nés prématurés et une carence en MBL génétiquement déterminée a été décrite, conduisant à une variabilité interindividuelle significative des concentrations sériques de MBL au cours de la période néonatale.

Les faibles concentrations de MBL déjà présentes dans le sang de cordon ombilical étaient en corrélation avec une incidence plus élevée de septicémie à gram négatif. De faibles taux sériques de MBL à l’admission à l’unité de soins intensifs néonatals sont associés à un risque accru de septicémie nosocomiale, indépendamment de l’âge gestationnel (AG). Étant donné que des concentrations sériques aussi faibles de MBL ont été signalées chez les nouveau-nés septiques, un rôle possible du MBL en tant que biomarqueur pour l’identification précoce des nouveau-nés à risque d’infection a été suggéré. Une étude d’observation prospective réalisée dans notre établissement, qui comprenait 365 nouveau-nés gravement malades, a démontré que les taux sériques médians de MBL étaient significativement plus bas chez les nouveau-nés infectés que chez les nouveau-nés non infectés. De plus, de faibles concentrations de MBL à l’admission représentaient un facteur de risque pour le développement ultérieur d’une infection, indépendamment de l’AG et des procédures invasives. Néanmoins, les niveaux de MBL à l’admission et les niveaux de pointe pendant l’infection n’étaient pas associés au décès.

Schlapbach et al. a constaté une tendance à une augmentation du taux d’incidence des symptômes respiratoires graves chez les nourrissons présentant de faibles concentrations de MBL, bien que cette association n’ait pas été aussi forte que prévu. D’autres auteurs ont constaté que les nouveau-nés présentant un déficit en MASP-2 avaient un GA moyen plus court, une incidence plus élevée de prématurité et un poids à la naissance inférieur. De plus, une tendance à des concentrations plus élevées de MASP-2 a été observée chez les nouveau-nés infectés.

En ce qui concerne la corrélation entre les génotypes de MBL2 et les taux sériques de MBL à l’admission dans l’unité de soins intensifs néonatals, nous avons observé que seulement 13,8% de nos patients prématurés portaient un haplotype de MBL2 génétiquement déficient, tandis que 43,1% des bébés présentaient des taux de MBL déficients (< 700 ng / mL) à l’admission dans l’unité. La découverte d’un écart entre les génotypes de MBL et les taux sériques de MBL chez les nouveau-nés soutient le rôle de l’immaturité dans la cause de faibles taux de MBL chez les nouveau-nés. Par conséquent, chez les nouveau-nés prématurés, la carence en MBL à la naissance et au cours du premier mois de vie semble mieux décrite par les concentrations sériques que par le génotype de MBL.

5.2. MBL et Résultats neurologiques indésirables chez les prématurés

Des études épidémiologiques robustes, réalisées chez les nouveau-nés prématurés et nés à terme, suggèrent une forte association entre infection fœtale, inflammation (par exemple, chorioamnionite), lésions cérébrales périnatales et invalidité neurologique chez les nourrissons nés à terme. L’infection et l’hypoxie-ischémie, bien qu’elles soient de types de blessures très différents, peuvent déclencher individuellement la réponse inflammatoire fœtale, par activation du système immunitaire fœtal, contribuant à une lésion cérébrale prématurée, y compris une lésion de la substance blanche périventriculaire.

Chez des souris ou des rats présentant une insulte cérébrale induite à 5 jours de vie par administration d’iboténate, après injection systémique d’IL-1β, IL-6, TNFa ou IL-9 entre le premier et le cinquième jour de vie, une réponse cérébrale différente a été observée, avec jusqu’à deux fois le niveau de lésion cérébrale observé chez ces rongeurs par rapport à celui observé chez les animaux non sensibilisés. De plus, chez les nouveau-nés développant une paralysie cérébrale ultérieure, une augmentation du taux plasmatique d’IL-9 a été trouvée sans augmentation des cytokines pro-inflammatoires. La sensibilisation cérébrale pourrait être induite par le déclencheur des récepteurs neuronaux H1 et H2, en raison de la libération d’histamine secondaire à l’activation des mastocytes. L’activation de la voie TLR (TLR4, TLR3 et la molécule adaptatrice TRIF), conduisant à la production de cytokines, semble également impliquée dans la sensibilisation inflammatoire du cerveau à l’insulte hypoxie-ischémie. La réponse aux cytokines due à l’activation d’une voie inflammatoire commune pourrait expliquer la corrélation observée entre la paralysie cérébrale et les taux sanguins de cytokines des nouveau-nés nés à terme. Bien qu’un rôle de l’immunité néonatale et de la septicémie ait été démontré dans l’encéphalopathie néonatale, peu d’études ont exploré le rôle de la génétique fœtale et maternelle dans la prédiction des résultats neurologiques chez les nouveau-nés et si les caractéristiques génétiques de certains facteurs d’immunité innée peuvent constituer un biomarqueur de fragilité chez les nouveau-nés. Dans un groupe de nourrissons très prématurés à 24 mois d’âge corrigé, nous avons observé que l’homozygotie des SNP de l’exon 1 du gène MBL2 était associée à un résultat neurologique défavorable. De plus, tous les patients de génotype OO ont eu au moins un épisode d’infection pendant l’hospitalisation et ont montré un risque accru d’hémorragie intraventriculaire (IVH). Ainsi, l’effet des SNP MBL2 sur le développement neurologique pourrait être indirect chez ces nourrissons, peut-être médié par l’infection, et les lésions cérébrales induites par une carence en MBL peuvent être partiellement indépendantes de la cascade du complément, moins actives chez ces prématurés que chez les bébés plus matures et chez les adultes. D’autres mécanismes médiés par le MBL, liés à l’immaturité cérébrale marquée des nouveau-nés, peuvent jouer un rôle dans la genèse des lésions neurologiques.

Dans un modèle de lésions cérébrales traumatiques chez la souris, Yager et al. a constaté que la carence en MBL exacerbe la mort aiguë des cellules CA3 (Cornu Ammonis) et le dysfonctionnement cognitif, indépendamment de l’activation du complément. Cela suggère un rôle neuroprotecteur pour le MBL et un lien fonctionnel entre l’immunité innée et les résultats neurologiques après des lésions cérébrales traumatiques. Yager et coll. génotype MBL2 étudié chez la souris et chez 135 patients adultes victimes d’AVC (âge moyen > 70 ans). Après trois mois de suivi, ils ont conclu qu’une carence en MBL définie génétiquement était associée à un meilleur résultat après un AVC aigu, sans risque accru d’infections chez les patients déficients en MBL. De plus, les patients avec des génotypes faibles en MBL ont révélé des taux sériques de C3 et de C4 plus faibles que les patients avec des génotypes suffisants en MBL. Récemment, Cervera et al. confirmé dans le modèle murin d’occlusion de l’artère cérébrale moyenne les effets neuroprotecteurs de la délétion génétique du MBL dans le post-AVC aigu, mais n’a pas trouvé d’amélioration du volume de l’infarctus ou de la fonction neurologique à l’examen de 7 jours. Ces résultats sont en conflit les uns avec les autres. Si le MBL a un rôle protecteur ou nocif dans la physiopathologie de l’ischémie, les lésions cérébrales de reperfusion ne sont toujours pas claires. Selon les études de Zanetta, nous pouvons spéculer que le MBL pourrait jouer un rôle protecteur dans le développement du cerveau. Les glycoprotéines riches en mannose s’accumulent nettement au cours des deuxième et troisième semaines postnatales par rapport aux autres monosaccharides et sont ensuite dégradées. Ils sont concentrés à la surface des axones, en particulier à la surface des fibres parallèles (axones des cellules granulaires, le type de cellules neuronales quantitativement majeur du cervelet). Chez les bébés prématurés, le MBL pourrait favoriser le guidage par contact de la migration neuronale, la reconnaissance interneuronale, la formation de ponts entre les neurones migrateurs et les fibres des astrocytes radiaux, la myélinisation et le resserrement de la barrière cellulaire épendymaire, pendant le développement ontogène du cerveau. Une seule mutation génétique pourrait facilement supprimer ces fonctions augmentant la susceptibilité du tissu cérébral à diverses insultes pathogènes, telles que les infections et les hémorragies.

5.3. MBL et entérocolite nécrosante (NEC)

En ce qui concerne la population adulte, non seulement le déficit en MBL, mais aussi l’hyperproduction de MBL semblent avoir des effets potentiellement nocifs. La défense immunitaire de l’hôte dépend du maintien d’un équilibre approprié entre les processus pro-inflammatoires et l’apoptose. L’immaturité des voies inflammatoires pourrait augmenter la sensibilité à l’activation apoptotique, bouleversant cet équilibre et entraînant une augmentation des lésions tissulaires apoptotiques lors d’une infection bactérienne. L’apparition d’une réponse inflammatoire excessive et incontrôlée par l’intestin néonatal après l’exposition à des bactéries luminales peut déclencher l’apparition d’une entérocolite nécrosante. Les polymorphismes du gène MBL2 associés à une expression élevée des protéines sériques et tissulaires actives peuvent prédisposer les nouveau-nés prématurés à développer un NEC et à générer la physiopathologie du NEC, ce qui contribue à la progression de la maladie.

MBL est exprimé par les hépatocytes, mais Sastry et al. on a observé de faibles taux extrahépatiques d’ARNm MBL-2, principalement dans l’intestin grêle. Prencipe et coll. détecté l’expression de la protéine MBL dans les intestins malades des prématurés atteints de NEC: MBL était fortement exprimé dans les entérocytes, dans les cellules endothéliales et dans les histiocytes de l’intestin grêle et du côlon. De plus, ils ont observé une coloration positive pour le MBL également dans les entérocytes des tissus intestinaux de nourrissons en bonne santé. L’allèle Y variant MBL-221 promoteur, associé à des taux sériques plus élevés de MBL, s’est avéré significativement plus fréquent chez les nouveau-nés atteints de NEC que chez les nouveau-nés témoins. De plus, une association significative du génotype promoteur -221 YY et du génotype combiné exon 1/promoteur −221YA/ YA, tous deux provoquant des taux élevés de protéines MBL, avec un risque plus élevé de développer NEC, indépendamment GA, a été observée. Il a été démontré que les génotypes de MBL-2 liés à de faibles taux de MBL étaient associés à une diminution de la mortalité chez les nouveau-nés présentant une NEC sévère, suggérant que les niveaux de MBL peuvent affecter le résultat de la NEC et soutenant davantage l’hypothèse d’un rôle des niveaux élevés de MBL dans la contribution aux dommages intestinaux.

6. MBL: Perspectives d’avenir

L’observation selon laquelle de faibles niveaux de LBM représentent un facteur de risque de développement et de gravité de l’infection suggère que l’administration externe de la LBM pourrait être bénéfique. Par conséquent, les traitements de remplacement du LBM chez les nouveau-nés gravement malades atteints d’infections graves sont actuellement discutés, bien qu’ils soient encore loin d’être appliqués dans la pratique clinique. Cependant, compte tenu du risque accru de certains troubles qui ont été associés à une production incontrôlée de LBM (comme décrit ci-dessus dans le texte), l’administration potentielle de LBM à des fins prophylactiques / thérapeutiques doit être soigneusement étudiée avant de se lancer dans des stratégies potentiellement dangereuses. Malgré le grand nombre d’études portant sur le rôle du MBL, la signification clinique exacte des différents haplotypes du MBL et, consécutivement, des taux sériques de MBL associés est encore mal comprise et doit être clarifiée davantage, en particulier chez les nouveau-nés, chez lesquels ces voies ne sont pas complètement développées et fonctionnellement matures. En particulier, il n’est toujours pas clair si la réponse à l’infection pourrait être émoussée ou plutôt exagérée par l’administration précoce de MBL avant le développement de l’infection. Des études de population ont révélé des fréquences étonnamment élevées de mutations structurelles du gène MBL. Il a été suggéré que cela pourrait refléter un avantage de sélection pour une activité réduite des mécanismes immunitaires associés au MBL, de sorte que, par exemple, les personnes ayant des niveaux inférieurs de MBL pourraient être protégées contre les dommages médiés par le complément associés aux maladies inflammatoires.

La possibilité de comprendre la contribution génétique de réponses spécifiques aux agents immunomodulateurs est un défi des recherches actuelles sur les infections et les maladies inflammatoires. Les SNP du gène MBL2 pourraient prédire la susceptibilité à des pathogènes spécifiques ou à des complications d’infections, nous permettant de mettre en œuvre des stratégies non conventionnelles de prophylaxie et de thérapie.

De plus, l’importance de connaître l’implication du MBL dans les lésions cérébrales, participant à l’activation de la réponse inflammatoire, pourrait être importante car les lésions cérébrales induites dues à une première insulte rendent le cerveau en développement plus sensible à une seconde insulte. Comprendre le rôle du MBL dans l’insulte cérébrale et si les niveaux de MBL pourraient être corrélés avec les résultats neurologiques pourrait être un point final possible pour une nouvelle étude, c’est-à-dire chez le nouveau-né atteint d’encéphalopathie hypoxique / ischémique traité avec hypothermie corporelle entière.

Abréviations

Intérêts concurrents

Les auteurs déclarent qu’il n’y a pas de conflit d’intérêts concernant la publication de cet article.