lectina de ligação à manose: características biológicas e papel na susceptibilidade a infecções e lesões relacionadas com a reperfusão de isquemia em recém-nascidos gravemente doentes

Abstract

a lectina de ligação à manose (MBL) é um membro da família da colectina, pertencente ao sistema de imunidade inato. As propriedades genéticas, biológicas e clínicas da MBL têm sido amplamente investigadas ao longo das últimas décadas, embora alguns aspectos interessantes da sua potencial relevância clínica ainda sejam mal compreendidos. As baixas concentrações circulantes de MBL têm sido associadas a um risco aumentado de infecção e a um fraco resultado neurológico em recém-nascidos. Por outro lado, uma resposta inflamatória excessiva e não controlada pelo intestino neonatal após a exposição a bactérias luminais, levando a um aumento da produção de MBL, pode estar envolvido no início da enterocolite necrotizante. O objetivo da presente revisão é resumir o conhecimento atual sobre as características genéticas e biológicas da MBL e seu papel na suscetibilidade a infecções e a lesões tecidulares relacionadas a isquemia-reperfusão para melhor explorar sua relevância clínica durante o período perinatal e as possíveis aplicações terapêuticas futuras.

1. Introdução

a lectina de ligação à manose (MBL) é uma proteína do sistema imunitário inato, pertencente à família da colectina, capaz de implantar uma variedade de actividades antimicrobianas. Reconhece e liga vários patógenos (incluindo bactérias, vírus, fungos e parasitas), proporcionando proteção contra a invasão microbiana do hospedeiro . Embora o impacto clínico da deficiência de MBL e a sua associação a uma grande variedade de doenças tenha sido extensivamente estudado, o significado clínico de níveis séricos baixos de MBL em indivíduos saudáveis ainda é debatido. A imagem é a de um mosaico, como estudos sugerem um impacto prejudicial ou benéfico ou nenhum impacto de níveis séricos baixos ou elevados de MBL na susceptibilidade a diferentes doenças. No início da vida, a insuficiência MBL parece ter relevância clínica na presença de imunodeficiência e sempre que o sistema imunológico é particularmente desafiado . Consecutivamente, MBL pode desempenhar um papel crítico na defesa de primeira linha durante o período neonatal, quando os anticorpos derivados da mãe desaparecem e o próprio sistema imunológico da criança é imaturo . No mesmo período de vida, MBL parece também desempenhar um papel na orientação de contato da migração neuronal, reconhecimento interneural, mielinização e estreitamento da barreira celular ependimal .

Enquanto baixa MBL níveis séricos têm sido associados a um aumento do risco de sepse nosocomial e neurológicos riscos em recém-nascidos, estudos recentes realizados em roedores e apoiar o papel da MBL na exacerbação do dano tecidual (infarto, aparelho digestivo, cerebral, renal e tecidos) no curso de isquemia-reperfusão ferimentos pela ativação do lectin caminho do complemento. De acordo com estes dados, descobrimos que genotipos MBL-2 associados a níveis séricos elevados de MBL representam um factor de risco para a enterocolite necrotizante (NEC) em recém-nascidos pré-termo .

em conclusão, o papel do MBL, o significado clínico exacto dos diferentes haplotipos de MBL e, consecutivamente, os níveis séricos de MBL Associados, é ainda mal compreendido e necessita de ser mais elucidado. Além disso, ainda não é claro se a administração exógena de MBL pode ter efeitos protectores ou, melhor dizendo, prejudiciais no organismo do hospedeiro .

O objetivo da presente revisão é resumir o conhecimento atual sobre o papel clínico do MBL, especialmente durante o período perinatal, e endereço de questões controversas, discutindo no final de suas possíveis futuras aplicações terapêuticas.

2. MBL: Proteína e Biológicas Propriedades de

humano, produto do gene MBL2 uma recepção 24 kD polipeptídeo caracterizada por uma 248-amino-ácido sequência, com quatro regiões distintas, uma cysteine-rich N-terminal região, um collagenous domínio, a uma curta α-helicoidais de coiled-coil de domínio, a chamada região do pescoço, e um hidrato de carbono de reconhecimento de domínio, e formas proeminentes globular cabeça da molécula. Três cadeias polipeptídicas formam uma hélice tripla através da região colagenosa, estabilizada por interação hidrofóbica e ligações de dissulfureto intercontinentais dentro da região rica em cisteína N-terminal. Esta forma trimérica é a subunidade estrutural básica de todas as formas circulantes de MBL. Moléculas maiores podem ser obtidas pela oligomerização destas subunidades homotriméricas (Figura 1). A estrutura oligomérica altamente ordenada, o espaçamento e a orientação dos domínios de reconhecimento de carboidratos definem o que os ligandos MBL podem atingir e são essenciais para a sua função. Através do domínio de reconhecimento de hidratos de carbono, o MBL liga-se a hidratos de carbono específicos, tais como a manose ou a N-acetilglucosamina, que são expostos na superfície de uma série de agentes patogénicos, tais como bactérias, vírus, parasitas e fungos . Por esta razão, MBL pertence ao grupo das chamadas “moléculas de reconhecimento de padrões” que mediam a ativação precoce da resposta imunitária. A MBL é produzida pelo fígado e libertada no soro em condições de stress como uma proteína de fase aguda dependente do cálcio. Foram notificados níveis circulantes significativamente aumentados em resposta a infecções. Durante as condições inflamatórias MBL também pode deixar a corrente sanguínea devido a vazamento vascular e pode ser detectado no muco do ouvido médio, nas secreções das vias aéreas superiores, no líquido sinovial inflamado, e no líquido amniocentrico normal . A MBL activa os macrófagos , aumenta a fagocitose e desempenha um papel na activação do complemento, induzindo a via da lectina independente dos anticorpos . Em particular, MBL, em cooperação com três proteases serinas associadas à MBL (MASPs 1, 2 e 3), é capaz de iniciar a via de lectina de ativação do complemento, a libertação de citoquinas e fatores de coagulação. Uma única entidade MASP foi inicialmente identificada e caracterizada como uma protease com a capacidade de clivear proteínas do complemento C4, C2 e C3 . MASP era de fato uma mistura de duas proteases relacionadas, mas distintas, MASP – 1 e MASP-2 . Uma terceira protease, MASP-3, também está associada ao MBL . Acredita-se geralmente que MASP-2 é o iniciador da Via do complemento da lectina, enquanto o papel dos outros MASPs ainda é incerto . MASPs além disso formulário ativo complexos com Ficolin-1 (M-Ficolin), Ficolin-2 (L-Ficolin), e Ficolin-3 (H-Ficolin), que também são de defesa collagens .

Figura 1

O gene MBL e a MBL estrutura. A organização do gene MBL está localizada no cromossomo 10q21. Estão indicados dois polimorfismos promotores em posições-550 e -221. Um terceiro polimorfismo é encontrado na posição +4. Exon 1 do gene codifica a região não traduzida (UR), o peptídeo sinal (SP), e a região de ligação cruzada (C-LR) do N-terminal e a primeira parte da região colagenosa (CR) abrigando as mutações de base que resultam na produção das variantes MBL. O segundo exon codifica a parte restante da região colagenosa (CR), incluindo a ruptura da repetição Gly-X-Y. Um terceiro exon codifica a região do pescoço (NR). O último exon codifica o domínio de reconhecimento de hidratos de carbono (CRD). A subunidade MBL é composta por três peptídeos únicos.

no caso de danos nos tecidos após isquemia-reperfusão, a MBL deposita-se rapidamente nas células alvo e forma um complexo IgM-MBL logo que uma IgM auto-activa específica se liga aos antigénios dos tecidos expostos e desencadeia a activação do complemento a jusante na fase aguda, aumentando a clivagem da C3 . Pequenas quantidades de MBL também são produzidas em órgãos que não o fígado , como cérebro , rim , baço , amígdalas, timo , intestino delgado , testis , ovário e vagina , sugerindo que a expressão local de MBL pode ser relevante na defesa imunitária local.

3. MBL: Genetics

In 1989, the gene structure of MBL and the protein were identified by Taylor and Sastry . O gene MBL humano (MBL2) foi clonado e sequenciado e foi localizado no cromossomo 10q11.1–q21. A comparação da sequência de nucleótidos genômicos de MBL2 com a sequência cDNA revelou que a região de codificação de proteínas consiste em quatro exões interrompidos por três introns de 600, 1350 e 800 pares de bases de tamanho, respectivamente. Exon 1 codifica o peptídeo sinal, um domínio rico em cisteína, e sete cópias de um repetido motivo glicina-Xaa-Yaa típico para a formação de Tripla hélice de estruturas de colagénio (Xaa e Yaa indicam qualquer aminoácido). Este padrão é continuado por 12 repetições glicina-Xaa-Yaa adicionais em exon 2. O Exon 3 codifica uma região do pescoço e o exon 4 um domínio de ligação aos hidratos de carbono. A proteína resultante consiste em oligómeros cada um com três cadeias polipeptídicas idênticas de 32 kDa, avaliadas em electroforese em Gel de poliacrilamida dodecilsulfato de sódio (SDS-PAGE). O fígado sintetiza a proteína como estruturas constituídas por três-seis oligómeros (Figura 1).

3.1. Polimorfismos do Gene MBL2

a presença de alelos variantes do gene MBL2 que codifica três variantes estruturais diferentes do polipéptido MBL está fortemente associada à deficiência de MBL. Cinco polimorfismos nucleótidos únicos (SNPs) no gene MBL2 levam a variações na quantidade ou função de MBL no soro. Dois SNPs são localizados na região promotora, em posições -550 (variante H/L) e -221 (variante X/Y), e um é localizado na região não traduzida de 5′ na posição +4 (variante P/Q) (Figura 1). Eles afetam a expressão do gene MBL2. Os haplotipos HY, LY e LX correlacionam-se com a atividade elevada, média e baixa Promotora, de acordo com as medições séricas . Os outros três SNPs funcionais estão situados no éxon 1, exatamente no codão 52 (alelo D) , no codão 54 (alelo B) , e no codão 57 (alelo C) , e resultam no rompimento das repetidas Gly-Xaa-Yaa estrutura do collagenous tripla hélice substituindo-se os essenciais glicina resíduo de cisteína, ácido aspártico e ácido glutâmico, respectivamente . Todas as três variantes impedem a montagem de subunidades MBL na estrutura de trímeros básicos, reduzindo assim a quantidade de proteína MBL (Figura 2).

Figura 2

As diferenças estruturais devido à variante alélica. Três polimorfismos no gene estrutural MBL2, em códons 52, 54, 57, codificar para a variante alélica conhecido como D, B, e C, respectivamente; o tipo selvagem, gene A. o tipo selvagem, a repetição correta de Glu-Xaa-Yaa permite a associação de três idênticos polipeptídeo cadeias de gerar a subunidade estrutural. Esta subunidade é estabilizada através de ligações de dissulfureto na região de ligação cruzada, com uma formação de oligômeros MBL de alta ordem. As mutações no éxon 1 gerar três substituições de aminoácidos do colágeno como região; duas destas substituições perturbar o Gly-X-Y repete pela troca de um resíduo de glicina com o ácido aspártico (variante B) ou com glutamina (variante C). Um terceiro substitui uma cisteína por uma arginina (variante D). Estas substituições de aminoácidos perturbam a montagem da molécula MBL, gerando uma formação de oligómeros de baixa ordem não funcional .

a variante alelos são muito frequentes em populações Normais e saudáveis, onde estão presentes em 20 a 50% dos indivíduos, com as frequências mais altas encontradas em Africanos. O alelo B é comum em caucasianos, chineses e esquimós com freqüências genéticas de 0,11 a 0,17%, enquanto o alelo C está quase exclusivamente presente em africanos, onde é altamente freqüente (0,23 a 0,29%). O alelo D está presente tanto em caucasianos quanto em Africanos, embora com menor frequência (0,05% em ambos) . Todos os estudos populacionais mostraram um efeito dominante significativo dos alelos B, C e D.Os níveis séricos de

MBL são determinados geneticamente, tal como descrito por Sorensen, que estimou a hereditariedade dos níveis séricos de MBL e da actividade MASP-2 num estudo elegante sobre gémeos adultos, sublinhando a contribuição de genes comuns que afectam ambos os traços. Os dados deste estudo indicam uma forte influência genética para os níveis séricos de MBL e para a atividade MASP-2, com uma significativa correlação genética entre os dois traços. Na verdade, as correlações gêmeas foram maiores em monozigóticos do que em gêmeos dizigóticos para ambos os traços, que parecem ser influenciados, embora em parte, pelos mesmos genes. A correlação genética também pode representar uma relação casual entre os fenótipos .

a variabilidade genética tanto do promotor como dos domínios exon do gene MBL influencia a subsequente estabilidade e concentrações séricas da proteína funcionalmente activa, conduzindo a um defeito na opsonização e susceptibilidade a infecções .

4. MBL: Papel na ativação do complemento na isquemia/reperfusão lesão tecidular

muitos estudos demonstraram um papel determinante do sistema de complemento na isquemia/reperfusão (I/R) lesão humana e animal. Na verdade, durante a isquemia e na seguinte reperfusão, a via clássica tem um papel central, mas as vias da lectina também estão envolvidas. A IgM natural circulante (específica dos auto-antigénios) pode ligar-se aos antigénios expostos por isquemia. A interacção do antigénio inicia a via clássica, seguida pela activação dos componentes C1 e a jusante (C4, C3 e C2). A interacção entre a IgM e o antigénio isquémico leva à exposição da ligação à MBL, através do padrão de hidratos de carbono na IgM, e activa os MASPs. O mastro activado cliva ainda mais o substrato relevante que activa a via da lectina (Figura 3). O MASP-2 ativado cliveia muito eficientemente os fatores de complemento C4 e C2 aos fragmentos C4b e C4a e C2b e C2a, respectivamente, e C4B e C2B unem-se para formar uma Convertase C3 2 . O MASP – 1 pode clivar C2 ligado a C4b, mas não C4 . Por conseguinte, a via de activação da via da lectina é deficiente na ausência de MASP-2. O MASP – 1 pode aumentar a actividade funcional do MASP – 2 através da clivagem de C2 e possivelmente do aumento da activação do complemento através da conversão do MASP-2 na forma activa enzimática, mas não pode compensar a perda da actividade funcional do MASP-2 .

Figura 3

Um modelo ilustra a ativação do lectin caminho natural IgM no I/R lesão. A IgM liga-se ao neoepitópio na Auto-Ag e activa a via de complemento da lectina. Os eventos a jusante incluem a libertação de factores pró–inflamatórios C3a e C5a, deposição dos complexos de ataque de membrana C5-C9, recrutamento de células inflamatórias, e levando a danos celulares diretos .

esta forma de ativação do complemento tem sido implicada na fisiopatologia do enfarte do miocárdio , isquemia gastrointestinal e i/R renal . Um estudo recente mostra os benefícios da administração de inibidores C1 num modelo murino de I/R cerebral e sugere que o MBL está envolvido neste efeito .

5. MBL: significado clínico

5.1. MBL e susceptibilidade a infecções

MBL reconhece e liga-se a moléculas de açúcar na superfície de bactérias, vírus, fungos e parasitas. A ligação à MBL faz com que estes microrganismos aglutinem e permite a eliminação fagocítica de agentes patogénicos, bem como a activação da Via do complemento da lectina, através das proteases associadas à MBL (Figura 4). Uma vez que a evidência de montagem tem suportado um papel crucial da MBL na resposta imunitária inata durante os últimos anos, vários estudos focaram na associação entre a expressão e/ou concentrações da MBL nos fluidos corporais e na apresentação clínica. Da mesma forma que as proteínas da fase aguda da inflamação, os níveis de MBL no sangue aumentam em resposta a infecções. Indivíduos adultos saudáveis têm normalmente concentrações de MBL acima de 1000 ng / mL, e estes níveis parecem não ser afectados pela idade, ciclo circadiano e exercício físico. Durante a inflamação, os níveis de MBL aumentam entre 3-4 vezes em comparação com o nível basal . A deficiência em MBL em adultos foi definida como concentrações plasmáticas inferiores a 500 ng/mL ou como uma função MBL inferior a 0, 2 U/µLC4 de deposição . Os níveis de MBL podem subir sob estresse para níveis suficientes, em indivíduos que são geralmente deficientes. Foi geralmente observada uma resposta de fase aguda positiva em indivíduos com genes do tipo selvagem MBL2 .

Figura 4

Um modelo ilustra a ativação do lectin caminho por agentes infecciosos. MBL reconhece carboidratos específicos como D-manose, l-fucose, e N-acetilglucosamina que são representados na superfície de uma grande variedade de agentes infecciosos. O engajamento do ligando por MBL ativa o MASP2, que então Clama a convertase C2C4 e resulta na clivagem de C3 e na geração de C3b. também foi proposto que o MASP1 pode clivar diretamente C3 .

adultos deficientes em MBL são caracterizados por um maior risco, gravidade e frequência de infecções em uma série de configurações clínicas, embora o impacto exato deste tipo de imunodeficiência inata no resultado clínico ainda é mal compreendido . Além disso , o risco de desenvolver infecções devido a baixos níveis de MBL parece ser particularmente acentuado se associado a outras condições como a fibrose quística, ou após quimioterapia e transplante .

no entanto, apesar destes resultados sugerirem um papel protector de MBL, um excesso de activação de MBL também pode ser prejudicial, devido a uma resposta pró-inflamatória desequilibrada que conduz a danos adicionais nos tecidos. A elevada actividade do MBL tem sido associada a doenças auto-imunes inflamatórias como o Lúpus Eritematoso Sistémico, resultando em lesões nos órgãos . Além disso , o aumento das concentrações séricas e da actividade da MBL tem sido também associado a outras doenças , incluindo rejeição do transplante , nefropatia diabética, aumento da captação de micobactérias e Leishmania e cirrose biliar primária .

tal como para a população adulta, os baixos níveis de MBL parecem representar um factor de risco também para o desenvolvimento de infecções neonatais . Foram detectados níveis particularmente baixos de MBL em recém-nascidos pré-termo e foi descrita uma deficiência de MBL geneticamente determinada , o que levou a uma variabilidade interindividual significativa das concentrações séricas de MBL no período neonatal.Verificou-se que as concentrações baixas de MBL já presentes no sangue do cordão umbilical se correlacionavam com uma incidência mais elevada de sépsis gram-negativa . Os níveis séricos baixos de MBL aquando da admissão na unidade de cuidados intensivos neonatais estão associados a um risco aumentado de sépsis nosocomial, independentemente na idade gestacional (GA) . Uma vez que estas baixas concentrações séricas de MBL têm sido relatadas entre os neonatos sépticos, foi sugerido um possível papel de MBL como biomarcador para a identificação precoce de recém-nascidos em risco de infecção . Um estudo observacional prospectivo realizado na nossa instituição, que incluiu 365 recém-nascidos criticamente doentes, demonstrou que os níveis séricos médios de MBL eram significativamente mais baixos entre os infectados do que entre os recém-infectados. Além disso, as baixas concentrações de MBL na admissão representaram um factor de risco para o subsequente desenvolvimento de infecção, independentemente dos procedimentos GA e invasivos. No entanto, os níveis de MBL na admissão e os níveis máximos durante a infecção não foram associados à morte .

Schlapbach et al. observou-se uma tendência para um aumento da taxa de incidência de sintomas respiratórios graves em lactentes com baixas concentrações de MBL, embora esta associação não tenha sido tão forte como o esperado . Outros autores descobriram que os recém-nascidos com deficiência de MASP-2 tinham uma GA média mais curta, uma maior incidência de prematuridade, e menor peso à nascença (BW). Além disso, verificou-se uma tendência para concentrações de MASP-2 mais elevadas entre os recém-infectados .

Com referência à correlação entre MBL2 genótipos e séricos de MBL níveis de admissão em Unidade de Cuidados Intensivos Neonatal, observou-se que apenas 13,8% do nosso prematuros, pacientes levado a uma geneticamente deficientes MBL2 de haplótipos, enquanto 43.1% dos bebês deficientes níveis de MBL (<700 ng/mL) na admissão à unidade. A descoberta de uma discrepância entre os genótipos de MBL e os níveis séricos de MBL nos recém-nascidos suporta o papel da imaturidade na causa de baixos níveis de MBL nos recém-nascidos. Portanto, em neonatos pré-termo deficiência MBL no nascimento e no primeiro mês de vida parece ser descrito melhor pelas concentrações séricas do que pelo genótipo MBL .

5.2. Resultados neurológicos adversos em lactentes pré-termo

estudos epidemiológicos robustos, realizados em recém-nascidos pré-termo e termo, sugerem uma forte associação entre infecção fetal, inflamação (por exemplo, corioamnionite), danos cerebrais perinatais e deficiência neurológica em crianças nascidas a termo. Infecção e hipóxia-isquemia, apesar de serem tipos muito diferentes de lesões, pode individualmente desencadear a resposta inflamatória fetal, por ativação do sistema imunológico fetal, contribuindo para lesão cerebral pré-termo, incluindo lesão periventricular de matéria branca .

Em camundongos ou ratos com cérebro insulto induzida em 5 dias de vida por ibotenate de administração, após injeção sistêmica de IL-1β, IL-6, TNFa, ou IL-9, entre o primeiro e o quinto dia de vida, um diferente do cérebro de resposta tem sido visto, com até duas vezes o nível de dano cerebral observado nesses roedores em comparação com o observado em nonsensitized animais . Além disso, em recém-nascidos que desenvolveram paralisia cerebral posterior, verificou-se um aumento do nível plasmático IL-9 sem um aumento das citoquinas pró-inflamatórias. A sensibilização do cérebro pode ser induzida pelo gatilho do receptor neural H1 e H2, devido à libertação de histamina secundária à ativação da célula do mastro. Também a ativação da via TLR (TLR4, TLR3, e a molécula adaptadora TRIF), levando à produção de citoquinas, parece estar implicada na sensibilização do cérebro inflamatória ao insulto da hipóxia-isquemia. A resposta citoquina devida à activação de uma via inflamatória comum pode explicar a correlação observada entre a paralisia cerebral e os níveis sanguíneos de citoquinas de recém-nascidos nascidos de termo . Embora um papel para a imunidade neonatal e sépsis tenha sido demonstrado na encefalopatia neonatal, poucos estudos exploraram o papel da genética fetal e materna na previsão do resultado neurológico em recém-nascidos e se as características genéticas de alguns fatores de imunidade inata podem constituir um biomarcador de fragilidade em recém-nascidos. Num grupo de lactentes muito prematuros com 24 meses de idade corrigida, observamos que a homozigosidade do SNPs de exon 1 do gene MBL2 estava associada a um resultado neurológico adverso. Além disso, todos os doentes com genótipo OO tiveram pelo menos um episódio de infecção durante a hospitalização e mostraram um risco aumentado de hemorragia intraventricular (HIV) . Assim, o efeito do Mbl2 SNPs no desenvolvimento neurológico pode ser indireto nestes bebês, talvez mediado pela infecção, e os danos cerebrais induzidos pela deficiência de MBL podem ser parcialmente independentes da Cascata do complemento, menos ativos em tais bebês prematuros do que em bebês mais maduros e em adultos. Outros mecanismos mediados pela MBL, relacionados com a marcada imaturidade cerebral dos recém-nascidos, podem ter um papel na gênese dos danos neurológicos .

num modelo de lesões cerebrais traumáticas em ratinhos, Yager et al. verificou-se que a deficiência de MBL exacerba a morte das células CA3 agudas (Cornu Ammonis) e a disfunção cognitiva, independentemente da activação do complemento. Isto sugere um papel neuroprotector para a MBL e uma ligação funcional entre imunidade inata e resultado neurológico após lesões cerebrais traumáticas . Yager et al. genótipo mbl2 estudado em ratinhos e em 135 doentes adultos com acidente vascular cerebral (idade média >70 anos). Após três meses de acompanhamento, concluíram que a deficiência de MBL geneticamente definida estava associada a um melhor resultado após acidente vascular cerebral agudo, sem um risco aumentado de infecções em doentes com deficiência de MBL. Além disso, os doentes com genotipos baixos de MBL revelaram níveis séricos inferiores de C3 e C4 do que os doentes com genotipos suficientes de MBL . Recentemente, Cervera et al. confirmado no modelo murino da oclusão da artéria cerebral média os efeitos neuroprotectores da deleção genética MBL no pós-acidente vascular cerebral agudo, mas não encontrou melhorias no volume enfarte ou na função neurológica no exame de 7 dias . Estes resultados estão em conflito uns com os outros. Se MBL tem um papel protetor ou nocivo na fisiopatologia da isquemia-reperfusão lesão cerebral ainda não está claro. De acordo com os estudos de Zanetta, podemos especular que o MBL pode desempenhar um papel protector no desenvolvimento cerebral . As glicoproteínas ricas em manose acumulam-se marcadamente durante a segunda e terceira semanas pós-natais, em comparação com outros monossacáridos, sendo posteriormente degradadas. Eles estão concentrados na superfície dos axônios, especialmente na superfície de fibras paralelas (axônios das células granulares, o tipo quantitativamente maior de células neuronais no cerebelo). Em bebês prematuros, MBL poderia promover a orientação de contato da migração neuronal, reconhecimento interneural, formação de pontes entre neurônios migrantes e fibras de astrócitos radiais, mielinização e estreitamento da barreira celular ependimal, durante o desenvolvimento ontogênico do cérebro. Uma mutação genética única poderia facilmente suprimir essas funções aumentando a susceptibilidade do tecido cerebral a vários insultos patogênicos, como infecções e hemorragias .

5.3. MBL e enterocolite necrotizante (NEC)

tal como para a população adulta, não só deficiência de MBL, mas também hiperprodução de MBL parece ter efeitos potencialmente nocivos. A defesa imunitária do hospedeiro depende da manutenção de um equilíbrio adequado entre processos pró-inflamatórios e apoptose. A imaturidade das vias inflamatórias pode aumentar a susceptibilidade à activação apoptótica, perturbando este equilíbrio e resultar num aumento da lesão do tecido apoptótico durante a infecção bacteriana. O início de uma resposta inflamatória excessiva e não controlada pelo intestino neonatal após a exposição às bactérias luminais pode desencadear o início da enterocolite necrosante. Os polimorfismos do gene MBL2 associados à elevada expressão de proteínas séricas e tecidulares activas podem predispor neonatos pré-termo para desenvolver NEC e gerar a fisiopatologia do NEC, que contribui para a progressão da doença .

MBL é expresso por hepatócitos, mas Sastry et al. níveis extra-hepáticos baixos observados de mRNA MBL-2, predominantemente no intestino delgado . Prencipe et al. detectou-se a expressão de proteína MBL nas entranhas doentes de lactentes pré-termo com NEC: MBL foi fortemente expressa em enterócitos, em células endoteliais, e em histiócitos do intestino delgado e cólon. Além disso, observaram uma coloração positiva de MBL também em enterócitos de tecidos intestinais de crianças saudáveis. O alelo variante Y da variante MBL-2 do promotor -221, associado a níveis séricos de MBL mais elevados, demonstrou ser significativamente mais comum em recém-nascidos com NEC do que em recém-nascidos de controlo. Além disso, observou −se uma associação significativa do genótipo do promotor de -221 YY e do genótipo combinado de exon 1/promotor-221YA/YA, ambos causando níveis elevados de proteínas MBL, com um maior risco de desenvolvimento de NEC, independentemente GA. Os genotipos MBL-2 relacionados com níveis baixos de MBL demonstraram estar associados a uma diminuição da mortalidade entre recém-nascidos com NEC grave, sugerindo que os níveis de MBL podem afetar o resultado do NEC e apoiando ainda mais a hipótese de um papel de níveis elevados de MBL na contribuição para danos intestinais .

6. MBL: Perspectivas futuras

a observação de que os baixos níveis de MBL representam um factor de risco para o desenvolvimento e gravidade da infecção sugere que a administração externa de MBL pode ser benéfica. Por conseguinte, os tratamentos de substituição MBL em recém-nascidos com infecções graves em estado crítico estão actualmente a ser discutidos, embora ainda estejam longe de ser aplicados na prática clínica. No entanto, tendo em conta o aumento do risco de algumas perturbações associadas a uma produção descontrolada de MBL (tal como descrito no texto), a potencial administração profiláctica/terapêutica de MBL deve ser cuidadosamente investigada antes de iniciar estratégias potencialmente perigosas . Apesar do grande número de estudos que investigam o papel do MBL, o significado clínico exacto dos diferentes haplotipos de MBL e, consecutivamente, os níveis séricos de MBL associados ainda são pouco compreendidos e precisam de ser mais elucidados, especialmente em recém-nascidos, nos quais tais vias não são totalmente desenvolvidas e funcionalmente Maduras. Em particular, ainda não é claro se a resposta à infecção pode ser atenuada ou exagerada pela administração precoce de MBL antes do desenvolvimento da infecção. Estudos populacionais revelaram frequências inesperadamente elevadas de mutações estruturais do gene MBL. Tem sido sugerido que isso pode refletir uma vantagem de seleção para as atividades reduzidas de mecanismos imunológicos associados à MBL, de modo que, por exemplo, indivíduos com níveis mais baixos de MBL podem ser protegidos contra os danos mediados pelo complemento associados a doenças inflamatórias.

a possibilidade de compreender a contribuição genética de respostas específicas a agentes imunomoduladores é um desafio da investigação actual sobre infecções e doenças inflamatórias. SNPs do gene MBL2 poderia prever a susceptibilidade a patógenos específicos ou complicações de infecções, permitindo-nos implementar estratégias não convencionais de profilaxia e terapia.

além disso, a importância de conhecer o envolvimento MBL na lesão cerebral, participando da ativação da resposta inflamatória, pode ser importante porque a lesão cerebral induzida devido a um primeiro insulto torna o cérebro em desenvolvimento mais suscetível a um segundo insulto. Compreender o papel do MBL no insulto ao cérebro e se os níveis de MBL podem estar correlacionados com o resultado neurológico pode ser um possível ponto final para um novo estudo, ou seja, em recém-nascidos com encefalopatia hipóxica/isquémica tratados com hipotermia corporal total.

Abreviaturas

Interesses Concorrentes

Os autores declaram que não há conflito de interesses referente a publicação deste artigo.