L’Indice Résistif Est un Marqueur de la Fonction rénale, de la Pathologie, du Pronostic et de la Réactivité au Traitement par stéroïdes chez les Patients atteints d’insuffisance rénale chronique

Résumé

Pour évaluer la signification de l’indice résistif rénal (IR) en tant que marqueur non invasif des lésions histologiques rénales et indicateur pronostique, nous avons examiné l’IR par échographie Doppler chez 202 patients atteints d’insuffisance rénale chronique (IRC) ayant subi une biopsie rénale. L’IR a augmenté à mesure que le stade de l’IRC progressait et était corrélé avec l’âge, la pression artérielle systolique, le taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) et les modifications histologiques rénales, y compris la glomérulosclérose, l’artériolosclérose et les lésions tubulo-interstitielles. Une évaluation pronostique avec une période de suivi médiane de 38,5 mois a révélé que les patients avec (groupe RI élevé,) avaient une survie rénale significativement plus faible que ceux avec (groupe RI normal,) et (groupe RI normal,). Les patients du groupe RI à haute normale ont montré une bonne réponse aux stéroïdes. Cependant, dans le groupe RI élevé, la thérapie par stéroïdes n’a pas amélioré de manière significative la survie rénale. Parmi les indices cliniques étudiés, l’hypertension, la protéinurie et un faible taux d’EGFR au moment du diagnostic étaient des facteurs de risque indépendants d’aggravation de la dysfonction rénale. En conclusion, l’IR chez les patients atteints d’IRC a été considéré comme un marqueur de la fonction rénale, des lésions histologiques et du pronostic rénal, et un déterminant possible de l’indication des stéroïdes.

1. Introduction

L’insuffisance rénale chronique (IRC) est un facteur de risque connu d’insuffisance rénale terminale (IRT) et de maladies cardiovasculaires. La détection précoce et la prise de décisions thérapeutiques adéquates sont essentielles pour la prise en charge médicale de l’IRC. L’échographie Doppler est une méthode non invasive largement utilisée en pratique clinique pour les patients atteints d’IRC. Il peut détecter non seulement les macro-normalités rénales, mais également les modifications du système vasculaire rénal et du flux sanguin. L’indice résistif (RI) est couramment utilisé comme indice de résistance artérielle intrarénale. L’IR augmente dans diverses maladies rénales et des études antérieures ont montré les associations de l’IR avec la fonction rénale et le pronostic du patient. Dans un cadre clinique, nous rencontrons parfois des patients avec une augmentation de l’IR, indiquant une mauvaise réponse au traitement par stéroïdes et une progression vers l’IRT. Cependant, à notre connaissance, l’augmentation de l’IR affecte la réactivité aux stéroïdes reste inconnue. De plus, les effets d’une RI modérément élevée dans les limites normales sur le pronostic rénal n’ont pas encore été clarifiés.

La relation entre les modifications histologiques rénales et l’IR a été étudiée précédemment. Il a été rapporté que la glomérulosclérose (GS), les lésions tubulo-interstitielles (TI) et les lésions vasculaires étaient en corrélation avec une augmentation de l’IR. Cependant, les résultats n’étaient pas toujours cohérents et, comme les études antérieures sur l’histologie rénale ont souvent étudié de petites populations, elles n’ont pas étudié les patients de tous les stades de l’IRC, et les associations entre l’IR et les modifications histologiques rénales concernant leur locus et leur gravité n’ont pas été suffisamment élucidées.

Cette étude visait à évaluer l’importance de l’IR en tant que marqueur non invasif des lésions histologiques rénales, ainsi qu’à étudier l’effet de l’augmentation de l’IR sur le pronostic rénal et la réactivité au traitement par stéroïdes afin de déterminer s’il est utile pour prendre des décisions thérapeutiques dans les soins cliniques des patients atteints d’IRC.

2. Patients et méthodes

2.1. Patients et Évaluation clinique

Un total de 202 patients japonais d’IRC consécutifs diagnostiqués par biopsie rénale de décembre 2001 à mars 2010 dans notre département ont été examinés. Les critères de diagnostic de l’IRC étaient basés sur les lignes directrices proposées par l’Initiative sur la qualité des résultats de la maladie rénale (K / DOQI) de la Fondation nationale du rein (2002), et les classifications ont été effectuées comme suit: stade 1, taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) > 90; stade 2, eGFR = 60-89; stade 3, eGFR = 30-59; stade 4, eGFR = 15-29; et stade 5, eGFR < 15 ou dialyse . L’EGFR a été calculé en utilisant l’équation révisée pour les patients japonais, c’est-à-dire l’eGFR (mL / min / 1,73 m2) = 194 × -1,094 × (âge) -0,287 (×0,739 si femme). Pour chaque patient, l’âge, le sexe, la pression artérielle systolique, les protéines urinaires, le taux de créatinine sérique et l’EGFR à la biopsie rénale ont été enregistrés. L’étude a été menée conformément à la Déclaration d’Helsinki et le consentement éclairé écrit de tous les patients a été obtenu avec l’approbation du Comité d’éthique de la recherche de l’Hôpital de l’Université de Tokyo (no. 1807).

2.2. Une échographie

A été réalisée la veille de la biopsie rénale par le même opérateur (A.T.) pour tous les patients. Dans les images de coupe maximale sur grand axe, le plus grand diamètre et la plus grande largeur de chaque rein ont été mesurés, généralement en position couchée. L’aire du cortex rénal a été calculée à l’aide de la formule suivante: Aire du cortex rénal (cm2) =, où = longueur rénale (cm), = largeur rénale (cm), = longueur du complexe d’écho central (cm) et = largeur du complexe d’écho central (cm). L’appareil à ultrasons SONOS5500 (Agilent Technologies, CA, États-Unis) ou NemioXG (Toshiba Medical Systems, Tochigi, Japon) et une sonde de 3,5 MHz ont été utilisés pour obtenir des images pour la mesure de l’IR. Chez chaque patient, l’IR au niveau de l’artère interlobulaire ou arquée près de la frontière du complexe d’écho central a été mesurée trois fois dans les parties supérieure, moyenne et inférieure du rein en décubitus dorsal et a été moyennée pour chaque rein. La valeur RI moyenne des deux reins a été utilisée pour l’analyse. La plage normale de RI est de 0,5 à 0,7.

2.3. Évaluation histologique

Les échantillons de biopsie rénale ont été évalués pour la gravité des lésions de la GS, de l’artériosclérose (AS) et de la TI sur la base de systèmes de notation à cinq niveaux. En bref, les scores GS et AS ont été évalués dans des sections périodiques colorées à l’acide-Schiff (PAS-), et le score GS a été défini comme suit: 0, GS normal; 1, expansion de la matrice ou GS < 25%; 2, GS = 26% -50%; 3, GS = 51% -75%; et 4, GS > 75%. Le score AS a été défini comme suit: 0, normal; 1, épaississement médial; 2, hyalinose segmentaire; 3, hyalinose globale; et 4, occlusion luminale avec thrombus ou cellules infiltrantes. Le score TI a été évalué dans des coupes colorées à l’azan ou à l’argent acide-méthénamine périodique (PAM-) et a été défini comme suit: 0, normal; 1, fibrose légère autour du système vasculaire; 2, fibrose légère autour des tubules; 3, fibrose modérée avec moulages tubulaires ou lésions tubulaires; et 4, fibrose sévère avec infiltration cellulaire. Le score moyen de toute la surface de l’échantillon de biopsie a été calculé pour chaque composante histologique chez chaque patient.

2.4. Évaluation pronostique

Le pronostic rénal a été évalué par le critère combiné du doublement du taux sérique de Cr ou de la DRSE nécessitant une dialyse régulière. Le suivi a été interrompu lorsque la dialyse régulière est devenue nécessaire en raison d’une diminution de la fonction rénale.

2.5. Analyse statistique

Toutes les données sont présentées comme la moyenne ± erreur-type de la moyenne (MEB). Les diagrammes en boîte indiquent le minimum de l’échantillon, les quartiles inférieur, médian et supérieur et le maximum de l’échantillon. Les corrélations entre les variables ont été évaluées par le test de corrélation de rang de Spearman. Les comparaisons entre les deux groupes étaient basées sur des tests t recto-verso et le test- lorsque cela était approprié. Pour les comparaisons des variables entre les différents groupes de RI, le test de Kruskal-Wallis a été effectué en utilisant la procédure Steel-Dwass. L’impact des facteurs cliniques et histologiques sur les mesures échographiques a été évalué par une analyse de régression multivariée par étapes. L’efficacité des facteurs pronostiques a été examinée à l’aide du modèle de risque proportionnel de Cox, et les valeurs de seuil pour chaque variable ont été déterminées par la sensibilité et la spécificité obtenues à partir d’une courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur. La comparaison de la survie à partir du critère d’évaluation a été effectuée par une analyse de Kaplan-Meier et un test de rang log. Une valeur < 0,05 a été considérée comme statistiquement significative.

3. Résultats

3.1. Antécédents cliniques des patients

Un total de 202 patients atteints d’IRC ont été diagnostiqués par biopsie rénale. Ceux-ci comprenaient 81 patients atteints de néphropathie à IgA, 26 avec glomérulosclérose segmentaire focale (FSGS), 24 avec néphropathie membraneuse, 24 avec des maladies à changement minimal, 10 avec néphrosclérose diabétique, 10 avec glomérulonéphrite crescentique, 5 avec néphrosclérose hypertensive, 5 avec néphrite lupique, 4 avec néphrite interstitielle, 3 avec amylose, 3 avec néphrite héréditaire, 3 avec néphropathie liée à la transplantation de cellules souches hématopoïétiques, 2 avec glomérulonéphrite aiguë postinfectieuse, et 2 avec glomérulonéphrite membranoproliférative. Il y avait 110 hommes et 92 femmes avec un âge moyen de (plage, 16-84) ans et une pression artérielle systolique moyenne de mmHg, un taux de protéines urinaires de g / gCr, un taux de Cr sérique de mg / dL, un eGFR de mL / min / 1,73 m2 et un RI de. Il y avait 33 patients atteints d’IRC au stade 1, 75 au stade 2, 64 au stade 3, 20 au stade 4 et 10 au stade 5.

3.2. Mesures échographiques de la taille des reins

La longueur rénale était significativement plus petite chez les patients atteints d’IRC au stade 5 que chez ceux atteints d’IRC au stade 1 ou 2 (Figure 1). Cependant, aux stades 1 à 4, il n’y avait pas d’association claire entre la taille des reins et la progression de la maladie, et la longueur rénale et la zone du cortex présentaient une faible corrélation avec la fonction rénale et les scores de dommages histologiques (tableau 1).

(a)

(d)

(a)
(b)

Figure 1

Changements dans la taille des reins en fonction des stades de l’insuffisance rénale chronique (IRC). La longueur rénale était significativement plus faible chez les patients atteints d’IRC au stade 5 que chez ceux atteints d’IRC au stade 1 ou 2 (). Cependant, aux stades 1 à 4 de l’IRC, il n’y avait pas d’association claire entre le stade de la maladie et la taille des reins. * par rapport au stade 1, † par rapport au stade 2.

3.3. Corrélation de l’IR avec les indices cliniques et histologiques

En revanche, l’IR augmentait au fur et à mesure que le stade de l’IRC progressait (Figure 2), et elle était corrélée avec la fonction rénale (Figure 3) et les scores de dommages histologiques (Figure 4), montrant la meilleure corrélation avec les lésions TI parmi les trois composantes histologiques (tableau 1). L’IR était également associée à l’âge du patient et à la pression artérielle systolique; cependant, elle n’était pas associée à la gravité de l’excrétion urinaire des protéines. Une analyse de régression multivariée par étapes a montré que l’âge du patient (,), l’EGFR (,) et le score TI (,) étaient des facteurs de risque d’augmentation de l’IR chez les patients atteints d’IRC (,). Les valeurs d’IR qui estimaient le mieux les stades ≥4 de l’IRC et le stade 5 de l’IRC étaient respectivement de 0,66 (sensibilité à 73 % et spécificité à 73 %) et de 0,72 (80 %, 88 %). Les valeurs d’IR qui estimaient le mieux un score GS ≥2, un score AS ≥2 et un score TI ≥2 étaient les suivantes 0.65 (58%, 67%), 0.66 (73%, 72%), 0.65 (63%, 72%), respectivement.

(a)

(d)

(c)

(a)
(b)
(c)

Figure 2

L’indice résistif (RI) basé sur les étages CKD. Une image ultrasonore d’un témoin sain au stade 1 (a) de l’IRC et d’un patient atteint d’insuffisance rénale terminale (IRT) au stade 5 (b) de l’IRC. L’IR augmentait avec la progression de l’IRC () (c). * versus stade 1, † versus stade 2, § versus stade 3.

Figure 3

La corrélation entre l’IR et la fonction rénale. RI a montré une corrélation avec le taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) (,).

(a)

(d)

(c)

(a)
(b)
(c)

Figure 4

RI et scores de dommages histologiques. L’IR a été corrélée avec les scores de dommages à la glomérulosclérose (GS), à l’artériosclérose (AS) et aux lésions tubulo-interstitielles (TI). La corrélation la plus élevée a été montrée dans les lésions TI (, pour le score GS;, pour le score AS; et, pour le score TI).

3.4. IR et Pronostic rénal

Tous les patients ont été examinés pour un pronostic rénal pendant une période de suivi médiane de 38,5 (plage, 1-111) mois. Vingt-cinq patients (12,4%) ont présenté une diminution de la fonction rénale. Parmi ceux-ci, 5 (2,5%) ont eu un doublement des taux sériques de Cr et 20 (9,9%) ont progressé vers l’ESRD. Les patients ont été divisés en trois groupes basés sur l’IR à la biopsie rénale comme suit: le groupe RI normal (,), le groupe RI normal (,) et le groupe RI élevé (,). Les patients du groupe RI normal étaient plus jeunes et présentaient des lésions EGFR plus élevées et des lésions TI plus légères que ceux des deux autres groupes (tableau 2). En revanche, les patients du groupe RI élevé étaient plus hypertendus et présentaient une AS plus sévère que ceux du groupe RI normal, et ils présentaient également une eGFR plus faible et une GS plus sévère que les patients des deux autres groupes. L’analyse de Kaplan-Meier a révélé que les patients du groupe RI élevé avaient un pronostic significativement plus faible que ceux des autres groupes (figure 5).

Figure 5

Analyse de Kaplan-Meier pour la survie du déclin de la fonction rénale par IR à la biopsie rénale (). Patients avec RI ≥ 0.70 (groupe RI élevé) présentaient un pronostic significativement plus faible que ceux avec RI < 0,65 (groupe RI normal) () ou avec 0,65 ≤ RI < 0,70 (groupe RI normal) (). La survie rénale dans les groupes RI normal et normal élevé ne différait pas de manière significative (). Les taux de survie à 3 ans pour les groupes normal, normal élevé et RI élevé étaient de 0,967, 0,843 et 0,646, respectivement.

3.5. Facteurs de risque d’aggravation de la fonction rénale

Une analyse univariée utilisant le modèle de risque proportionnel de Cox a montré que l’âge, la pression artérielle systolique, l’eGFR, le taux de protéines urinaires, les scores histologiques et l’IR étaient des facteurs pronostiques efficaces pour la diminution de la fonction rénale, et le rapport de risque des patients atteints était de 5,83. Une analyse multivariée avec sélection par étapes, incluant tous les paramètres histologiques, a révélé que l’âge du patient, le taux de protéines urinaires, un faible taux d’eGFR et un score GS élevé étaient des facteurs de risque indépendants de la progression de la dysfonction rénale (tableau 3). L’évaluation de marqueurs cliniques ou non invasifs a révélé qu’un taux d’IR élevé à la biopsie rénale, une pression artérielle systolique élevée, un taux de protéines urinaires et un faible taux d’EGFR étaient des facteurs de risque indépendants de la progression de la dysfonction rénale.

3.6. L’évaluation pronostique stratifiée par l’utilisation de stéroïdes et la réponse à un traitement par stéroïdes

ont fourni des informations plus précises sur le résultat rénal dans chaque groupe d’IR (Figure 6). Dans le groupe RI normal, malgré une protéinurie importante à la biopsie rénale, les patients ayant subi un traitement par stéroïdes ont montré un taux de survie élevé similaire à ceux qui n’avaient pas besoin d’administration de stéroïdes. En outre, dans le groupe RI à haute normale, les patients ont montré une excellente réponse à la thérapie par stéroïdes et ont eu des résultats préférables avec l’administration de stéroïdes. Cependant, dans le groupe RI élevé, le traitement par stéroïdes n’a pas amélioré de manière significative la survie rénale, suggérant une mauvaise réactivité. L’analyse multivariée avec sélection par étapes a révélé que l’IR élevé à la biopsie rénale, l’âge avancé et la glomérulosclérose étaient des facteurs de risque indépendants de mauvais pronostic chez les patients ayant subi un traitement stéroïdien. Les proportions des patients ayant reçu des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA-I) ou des inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II (ARB) étaient similaires chez les patients avec et sans traitement par stéroïdes (64/100 versus 68/102;).

(a)

(d)

(c)

(a)
(b)
(c)

Figure 6

Analyse Kaplan-Meier de patients présentant différents niveaux de RI stratifiés par administration de stéroïdes. Les patients du groupe RI à haute normale ont montré une bonne réponse aux stéroïdes. Cependant, dans le groupe RI élevé, la thérapie par stéroïdes n’a pas amélioré de manière significative la survie rénale. Les taux de survie rénale à 3 ans avec et sans traitement aux stéroïdes étaient de 0,982 et 0,947, respectivement, () dans le groupe RI normal; 0,957 et 0,682, respectivement, () dans le groupe RI normal élevé; et 0,600 et 0,684, respectivement, () dans le groupe RI élevé.

3.7. Les risques d’IR dans la plage normale élevée sans traitement aux stéroïdes

La survie rénale des patients des groupes RI normal et RI normal élevé ne différait pas significativement dans la comparaison globale. Cependant, les patients du groupe RI à haute normale qui n’ont pas subi de traitement stéroïdien avaient un pronostic significativement plus mauvais que ceux du groupe RI normal (, le test de rang log), similaire aux patients du groupe RI élevé (). Chez les patients du groupe RI à la normale élevée au moment du diagnostic qui n’ont pas reçu d’administration de stéroïdes, le rapport de risque pour un résultat rénal indésirable était de 6,82 (IC à 95% = 1,32-35,15) par rapport à ces patients du groupe RI normal.

4. Discussion

Dans la présente étude, nous avons évalué les différentes utilités de l’indice résistif, mesuré par échographie Doppler, chez des patients atteints d’IRC. Parmi les indices échographiques étudiés, RI était le meilleur marqueur des stades de l’IRC. L’IR a augmenté avec le stade de l’IRC et a montré des corrélations avec la fonction rénale et les scores de dommages histologiques. En revanche, la longueur rénale et la zone du cortex n’ont montré qu’une faible association avec la fonction rénale. La taille des reins est souvent affectée par la taille corporelle des patients, et certaines affections telles que la néphropathie diabétique, la glomérulonéphrite à évolution rapide et la néphropathie amyloïde peuvent également entraîner une hypertrophie rénale. Nos résultats ont suggéré que les indices de la taille des reins étaient un mauvais indicateur du stade de l’IRC.

RI a montré une corrélation avec tous les paramètres histologiques, et la corrélation la plus élevée a été observée avec les lésions TI dans la présente étude. Ikee et coll. a rapporté que, COMME l’a montré la meilleure association avec un RI élevé. L’inclusion d’une population plus jeune présentant une dysfonction rénale relativement légère dans leur étude (âge moyen, années; clairance de la créatinine, mL / min; et IR) peut avoir contribué à des résultats différents de leur étude par rapport à ceux de notre étude. La corrélation entre l’IR et les lésions du TI indépendamment de la fonction rénale a été une découverte notable dans notre étude. La fibrose interstitielle avec atrophie tubulaire et perte de capillaires est fréquente dans les lésions rénales avancées, et les lésions TI sont un paramètre histologique qui correspond le mieux à la fonction rénale. Bien que les mécanismes par lesquels les lésions TI peuvent entraîner une augmentation de l’IR restent inconnus, les altérations des vaisseaux postglomérulaires par la fibrose interstitielle peuvent entraîner une résistance accrue au flux sanguin cortical rénal, avec une réduction ultérieure de la perfusion glomérulaire, indépendamment de la gravité de la glomérulosclérose. Un dysfonctionnement des tubules atrophiques dans les zones de fibrose interstitielle peut également affecter la fonction glomérulaire. Dans les deux cas, la corrélation entre l’IR et les lésions tissulaires rénales suggère que l’IR pourrait être un indicateur possible de lésions tissulaires rénales chez les patients atteints d’IRC.

Parmi les indices cliniques étudiés, une RI élevée, une protéinurie, une hypertension et un faible taux d’EGFR étaient des facteurs de risque indépendants de la progression de l’IRC. Cela correspondait à une étude de suivi de 4 ans menée par Sugiura et l’Ama. Un pronostic plus faible chez les patients présentant une IR ≥ 0,7 que chez ceux présentant une IR inférieure était également cohérent avec d’autres études montrant la signification potentielle de l’IR en tant qu’indicateur pronostique. Dans le groupe RI normal, malgré une protéinurie plus lourde à la biopsie rénale, les patients qui ont subi un traitement par stéroïdes ont montré un taux de survie similaire à celui de ceux qui n’ont pas subi de traitement par stéroïdes. Il a été émis l’hypothèse que l’administration de stéroïdes contribuait aux résultats favorables, par exemple, en réduisant la protéinurie et en prévenant l’hypoalbuminémie persistante pouvant provoquer une insuffisance rénale hypovolémique chez les patients néphrotiques. De plus, les patients du groupe RI à haute normale ont montré une excellente réponse aux stéroïdes; cependant, le traitement par stéroïdes n’a pas amélioré de manière significative les résultats rénaux chez les patients du groupe RI élevé. Un faible taux d’EGFR et une GS avancée dans le groupe RI élevé peuvent expliquer la mauvaise réponse au traitement aux stéroïdes. Fait intéressant, la gravité de la maladie reflétée par la GS a eu un impact plus important sur le pronostic rénal que la chronicité de la maladie estimée à partir des lésions TI. Bien que les décisions sur l’administration de stéroïdes doivent être soigneusement prises dans chaque cas, l’IR est considéré comme utile non seulement comme indicateur pronostique, mais également comme déterminant non invasif de l’indication des stéroïdes.

Enfin, l’augmentation de l’IR peut ne pas toujours résulter d’un dysfonctionnement rénal, et de nombreux facteurs cardiovasculaires tels que la compliance vasculaire, la pulsatilité, la fréquence cardiaque et l’administration d’ACE-I ou d’ARB peuvent également affecter l’IR. Dans cette étude, bien que les corrélations de l’IR avec les indices cliniques et histologiques n’aient pas été modifiées même lorsqu’elles étaient stratifiées par l’utilisation d’ACE-I et / ou d’ARB, les associations de l’IR avec l’âge et la pression artérielle systolique étaient cohérentes avec d’autres études montrant l’impact de l’artériosclérose sur l’IR. En fait, il pourrait être difficile de fixer une limite absolue d’IR normale, car elle peut varier en fonction de l’âge du patient et de nombreux facteurs cardiovasculaires. Cependant, dans cette étude, une faible survie des patients présentant une IR de gamme normale élevée (0,65-0,7) sans traitement aux stéroïdes a indiqué des risques d’augmentation de l’IR même dans les limites normales. Les évaluations de l’artériosclérose, telles que l’épaisseur intimale-médiale de l’artère carotide et la vitesse de l’onde de pouls, seraient favorables chez les patients atteints d’IR à intervalle normal élevé. Des enquêtes plus approfondies avec une période de suivi plus longue pourraient aider à fournir une évaluation plus précise des rôles de l’IR.

5. Conclusions

L’IR chez les patients atteints d’IRC a été considéré comme un marqueur de la fonction rénale, des lésions histologiques et du pronostic rénal, et un déterminant possible de l’indication des stéroïdes. De plus, les patients atteints d’IR à la normale élevée (0,65-0,70) présentaient également un risque de pronostic rénal défavorable.

Reconnaissance

Ce travail a été partiellement soutenu par une subvention de recherche de 2009 du Bureau de la Protection Sociale et de la Santé Publique du Gouvernement métropolitain de Tokyo.