Maladie de Norrie

La maladie de Norrie est une maladie génétique héréditaire qui affecte la rétine, conduisant généralement à la cécité. En plus des symptômes oculaires congénitaux, certains patients souffrent d’autres symptômes systémiques, notamment une perte auditive et des problèmes d’apprentissage ou de comportement.

Les patients atteints de la maladie de Norrie peuvent développer un décollement de la rétine, une cataracte, une leucocorie, une atrophie de l’iris et d’autres problèmes de développement de l’œil. Un nombre important de patients auront également des caractéristiques de type psychotique ou une incoordination des mouvements.

La plupart des patients naissent avec une audition normale; cependant, l’apparition d’une perte auditive est très fréquente au cours de la deuxième décennie de la vie. On estime qu’environ 15% des patients développent toutes les caractéristiques de la maladie.

La maladie touche presque uniquement les nourrissons de sexe masculin, en raison de son héritage récessif lié à l’X.

La maladie de Norrie (ND; OMIM 310600) est une maladie rare liée à l’X résultant d’une mutation du gène NDP qui affecte principalement l’œil. Elle se caractérise par une rétinopathie qui conduit à la cécité chez les nourrissons de sexe masculin à la naissance ou peu de temps après. Les caractéristiques systémiques variables comprennent des retards de croissance et de développement avec une déficience cognitive et / ou des troubles du comportement, une maladie vasculaire périphérique ainsi qu’une perte auditive neurosensorielle.

Maladie

La maladie de Norrie est le phénotype le plus sévère dans le spectre des rétinopathies liées au NDP, un groupe qui comprend: La vitrée primaire hyperplasique persistante (PHPV), la vitréorétinopathie exsudative familiale liée à l’X (REVR liée à l’X), la rétinopathie de prématurité liée au NDP (ROP) et la maladie de Coats.

Les rétinopathies liées au NDP sont des maladies génétiquement déterminées héritées d’une manière liée à l’X et causées par des mutations du gène NDP. Ils se caractérisent par des modifications fibreuses et vasculaires de la rétine à la naissance qui progressent pendant l’enfance ou l’adolescence et provoquent différents degrés de déficience visuelle. La plupart d’entre eux comprennent également diverses caractéristiques systémiques qui peuvent varier d’une famille à l’autre et au sein de la famille.

D’autres noms pour cette maladie comprennent: ND, NPD, syndrome d’Anderson-Warburg, syndrome de Norrie-Warburg, syndrome de Whitnall-Norman, atrophia bulborum hereditaria, cécité épiskopique, syndrome d’iritis fœtal, dégénérescence oculo-acoustico-cérébrale progressive congénitale, microphtalmie oligophrénique et pseudogliome congénital.

Étiologie

La maladie de Norrie est une maladie génétiquement héréditaire liée à l’X qui résulte de mutations du gène NDP (Xp11.4-p11.3) (GeneID: 4693) codant pour la protéine norrine, impliquée dans le développement vasculaire de l’œil et de l’oreille. Les variants pathogènes qui perturbent la formation normale de protéines provoquent une dysgénèse rétinienne qui se traduit à son tour par le phénotype oculaire mentionné. Puisque la norrine est également exprimée dans d’autres systèmes du corps, les effets du trouble sont pléiotropes.

Il existe plus de 75 variants pathogènes du gène NDP (y compris les délétions) qui causent la maladie de Norrie, et de nombreuses mutations sont nouvelles ou au moins rares, comme on pourrait s’y attendre pour un trouble qui entraîne une réduction de l’aptitude à la reproduction. Bien que la pénétrance soit complète (100%) chez les mâles atteints, les femelles porteuses n’ont généralement aucun signe de maladie, sauf rarement une perte auditive partielle ou un phénotype oculaire léger. Cela pourrait se produire, vraisemblablement secondaire à une inactivation non aléatoire du chromosome X, ou si les deux copies du gène NDP portent des mutations, ce qui pourrait être le cas dans les familles consanguines ou en raison d’une mutation somatique spontanée.

Épidémiologie

La maladie de Norrie est une maladie rare; son incidence et sa prévalence exactes sont inconnues, mais plus de 400 cas ont été décrits. Les patients atteints sont presque toujours des hommes, tandis que les femmes sont porteuses. Il n’est associé à aucun groupe racial ou ethnique spécifique, et il a été signalé dans tous les groupes, y compris les Européens du Nord et du centre, les Américains d’origine européenne, les Afro-Américains, les Canadiens-Français, les Hispaniques, les Chinois et les Japonais. Bien qu’aucun groupe ethnique ne semble prédominer, la plupart des individus signalés dans les descriptions originales de la maladie de Norrie venaient de Scandinavie (Danemark).

Facteurs de risque

Comme il s’agit d’une maladie génétique héréditaire, il n’existe aucun facteur de risque connu ou prédisposition raciale à cette maladie.

Pathologie générale

Une vasculopathie rétinienne semble être le changement oculaire pathologique primaire sous-jacent à la réaction fibrotique secondaire et à l’hémorragie vitreuse associée. Une perte de cellules ganglionnaires rétiniennes peut également survenir. L’histologie montre une nécrose hémorragique d’une masse gliale indifférenciée. Le défaut primaire semble résider dans la neurorétine avec absence des cellules ganglionnaires et dysplasie des couches restantes. Après la progression, de nombreux yeux deviennent phthisiques.

Physiopathologie

Le gène NDP fournit des instructions pour une protéine appelée norrine, qui participe aux voies de signalisation moléculaires qui affectent le développement des tissus. Des études suggèrent que la norrine pourrait jouer un rôle dans la signalisation Wnt, ce qui est important pour la division cellulaire, l’adhésion, la migration et de nombreuses autres activités cellulaires. La norrine est l’un des nombreux ligands qui peuvent se lier à certains récepteurs de la membrane cellulaire appelés récepteurs frisés. La norrine se lie au récepteur frizzled-4 (produit à partir du gène FZD4) et initie un processus qui régule l’activité de certains gènes. On pense que cette voie affecte les processus moléculaires cruciaux pour le développement normal de l’œil et d’autres systèmes corporels. En particulier, il semble jouer un rôle essentiel dans la spécialisation des cellules de la rétine et l’établissement d’un apport sanguin à la rétine et à l’oreille interne.

Plus de 75 mutations du gène NDP ont été identifiées chez des personnes atteintes de la maladie de Norrie. Ces mutations affectent la capacité de la protéine norrine à se lier à frizzled-4, interférant avec la spécialisation des cellules rétiniennes. En conséquence, des masses de cellules rétiniennes immatures s’accumulent dans la chambre vitreuse. La perturbation du rôle de la norrine dans l’établissement des vaisseaux sanguins alimentant l’œil finit également par provoquer la dégradation de certains tissus rétiniens. Tout cela se manifeste par les signes et symptômes oculaires typiques décrits dans la maladie.

La norrine est également exprimée dans d’autres systèmes corporels, et les effets du trouble peuvent être généralisés, notamment une déficience intellectuelle, des convulsions, des problèmes de comportement et un retard de développement. Les anomalies spécifiques et leur gravité dépendent du type et de l’emplacement de la mutation du gène NDP. Des mutations qui suppriment des portions du gène NDP empêchent la production de norrine et entraînent de graves problèmes affectant plusieurs systèmes en plus des yeux. Les mutations qui suppriment ou modifient des acides aminés simples entraînent généralement des effets moins répandus.

Diagnostic

La maladie de Norrie et d’autres maladies liées au NPD sont diagnostiquées avec la combinaison des résultats oculaires cliniques caractéristiques et peuvent être confirmées par des tests génétiques moléculaires. Ces tests peuvent identifier des variants pathogènes chez environ 95% des mâles atteints. Aucun dosage biochimique ou fonctionnel n’est disponible pour le diagnostic.

Les tests génétiques moléculaires sont utilisés pour plus qu’un diagnostic de confirmation. Actuellement, il peut également être utilisé pour tester les femelles porteuses possibles, pour le diagnostic prénatal et le diagnostic génétique préimplantatoire. Il existe trois types de tests cliniques de génétique moléculaire. Chez environ 85% des mâles, des mutations de faux sens et d’épissure du gène NDP et des délétions partielles ou entières sont détectées à l’aide d’une analyse de séquence. De plus, l’analyse de suppression / duplication peut être utilisée pour détecter les suppressions submicroscopiques de 15% qui ne peuvent pas être testées avec une analyse de séquence. Cette méthode est également utilisée pour tester les femelles porteuses. Le dernier test utilisé est l’analyse de liaison, qui est effectuée lorsque les deux premières options ne sont pas disponibles. L’analyse des liens est également recommandée pour les familles dont plus d’un membre est affecté par la maladie. Le dépistage prénatal des grossesses à risque est possible si la mutation pathogène a été identifiée dans la famille.

Antécédents

La maladie de Norrie a été décrite pour la première fois comme un syndrome héréditaire défini chez Acta Ophtalmologica en 1961. Dans ce rapport, Mette Warburg, une ophtalmologiste danoise, a signalé une famille présentant sept cas de maladie dégénérative héréditaire sur sept générations. Le premier membre de la famille à faire l’objet d’une étude approfondie était un garçon de 12 mois. Dans la famille susmentionnée, cinq des sept cas ont développé une surdité plus tard dans la vie. De plus, dans quatre des sept cas, la capacité mentale était jugée faible. Après que Warburg ait étudié la littérature dans diverses catégories médicales, elle a découvert 48 cas similaires qui, selon elle, étaient également causés par cette maladie. Elle a ensuite suggéré que cette maladie soit nommée d’après l’ophtalmologiste danois Gordon Norrie (1855-1941), qui était un chirurgien très reconnu de l’Institut danois pour les aveugles pendant 35 ans.

Norrie fut en fait le premier chercheur à décrire ces cas familiaux de cécité congénitale en 1927, bien qu’il ne les reconnaisse pas comme un syndrome clinique. D’autres médecins avant Warburg, dont Taylor (1959 à Episkopi, en Grèce), Roberts (1937), Whitnall, Norman (1940) et Stephens (1947) ont signalé des familles souffrant de maladies similaires qui ont ensuite été supposées être des cas de maladie de Norrie. Néanmoins, c’est Warburg qui a élargi la description clinique pour inclure la perte auditive et la déficience intellectuelle, a noté l’héritabilité liée à l’X de la maladie et a défini davantage les caractéristiques de la maladie.

Examen physique

Lors d’un examen externe, la maladie de Norrie se présente souvent à la naissance ou peu après avec une leucocorie. La microphtalmie est une autre présentation initiale possible. Lors de la biomicroscopie à lampe à fente, les iris, les chambres antérieures, la cornée, la pression intraoculaire et la taille du globe peuvent être normaux à la naissance, bien que l’atrophie de l’iris, les cataractes, une chambre antérieure peu profonde et des synéchies puissent également être notées. Une distinction importante de cette maladie est sa prédisposition aux manifestations bilatérales et symétriques.

Lors de la fundoscopie, à la fois chez les nouveau-nés et les nourrissons, la découverte classique est une masse élevée jaune grisâtre, étincelante, qui remplace la rétine et est visible à travers une lentille claire. Ces masses sont appelées « pseudogliomes » car elles ressemblent à des tumeurs. Le décollement partiel ou complet de la rétine évolue au cours des premiers mois. Cette masse est constituée de cellules rétiniennes immatures et peut apparaître quelques jours après la naissance ou ne pas être notée avant des semaines ou des mois plus tard. Ces changements rétiniens sont responsables de la leucocorie notée. Il est important de se souvenir de la maladie de Norrie dans le diagnostic différentiel possible pour tout cas de leucocorie (en particulier les cas bilatéraux).

Signes et symptômes

Les résultats oculaires chez les hommes atteints de la maladie de Norrie sont variés, mais généralement bilatéraux et symétriques. Ils sont souvent présents à la naissance et sont pour la plupart progressifs, de la petite enfance à l’enfance.

Le trouble principal est la dégénérescence rétinienne qui survient in utero et entraîne la cécité à la naissance ou au début de la petite enfance. Cette défaillance visuelle est causée par le développement anormal de la rétine. Au fur et à mesure que le décollement de la rétine se développe, une masse jaune grisâtre peut être observée à l’arrière de l’œil. Cela peut être confondu avec une tumeur, et est parfois mentionné comme « pseudogliome », qui est un terme non spécifique pour toute affection ressemblant à un rétinoblastome. Le « pseudogliome » peut avoir diverses causes, notamment une inflammation, une hémorragie, un traumatisme, une néoplasie ou une malformation congénitale, et présente souvent une atteinte unilatérale. D’autres signes oculaires comprennent l’opacification du cristallin (cataracte), l’atrophie de l’iris, les synéchies antérieures et / ou postérieures et le développement d’une chambre antérieure peu profonde avec occlusion des voies d’écoulement, ce qui peut entraîner une augmentation de la pression intraoculaire. Cela peut à son tour produire un glaucome et de la douleur. Au fur et à mesure que la dysplasie tissulaire progresse, ces changements peuvent être suivis d’une opacification cornéenne, d’une kératopathie de la bande calcifique, d’une perte de pression intraoculaire et d’un rétrécissement du globe (phthisis bulbi). Aux stades finaux de la ND, les cornées apparaissent laiteuses et opacifiées; les globes apparaissent petits et enfoncés dans la cavité orbitale.

De plus, une microphtalmie peut être présente à la naissance, les pupilles peuvent être dilatées et les iris peuvent être hypoplasiques. La majorité des patients sont aveugles dès la naissance ou finissent par le développer au cours de la maladie.Résultats cognitifs / comportementaux: Environ 30% à 50% des hommes avec le phénotype ND ont des troubles du comportement mal caractérisés ou un retard de développement / une déficience intellectuelle et peuvent présenter des caractéristiques de type psychotique. Les anomalies comprennent l’autisme ou un comportement semblable à l’autisme, la dépression et l’affect labile. La perturbation comportementale la plus répandue chez les hommes et les garçons atteints de ND est l’autisme ou les caractéristiques de type autisme (27%), y compris les problèmes de persévérance et d’intégration sensorielle. Le deuxième problème comportemental le plus courant est l’affect labile avec jusqu’à 25% des patients présentant cette découverte. La variabilité intra- et interfamiliale dans l’expression des difficultés cognitives et comportementales est courante.Un phénotype neurologique sévère comprenant des spasmes infantiles et des convulsions chroniques a été rapporté chez jusqu’à 9% des patients. La démence est rare mais peut survenir à la fin de l’âge adulte.

Résultats auditifs: La majorité des hommes atteints de ND développent une perte auditive neurosensorielle insidieuse et progressive à partir de l’adolescence avec un âge médian de 12 ans, bien que la plage de présentation de cette perte puisse être comprise entre 5 et 48 ans. Les données audiologiques suggèrent que l’anomalie réside dans la cochlée (en particulier la strie vascularisée) et que le fonctionnement du système auditif rétrocochléaire et cérébral est normal. La perte auditive précoce est neurosensorielle, légère et asymétrique. La description de la perte auditive est homogène, la plupart des patients décrivant une perte auditive épisodique, initialement de hautes fréquences, de gravité variable, avec une détérioration lente au fil du temps et des acouphènes présents pendant une grande partie de cette durée. Beaucoup décrivent de longs plateaux et parfois une récupération partielle de l’ouïe. À l’âge de 35 ans, la perte auditive est sévère, symétrique et à large spectre. La discrimination de la parole est relativement bien préservée même lorsque la perte de seuil est sévère. Résultats vasculaires: La maladie vasculaire périphérique semble être une découverte clinique associée chez un certain nombre d’hommes atteints. Des patients ont été rapportés avec des ulcères de stase veineuse, des varices et une dysfonction érectile (ED). Ces résultats sont présents dans presque tous les cas masculins de plus de 50 ans, peut-être le résultat d’une angiopathie de petits vaisseaux. Il est à noter qu’un nombre important de patients atteints de ND souffrent de dysfonction érectile à un âge précoce (entre 16 et 30 ans).

Dans des cas de génétique moléculaire plus complexes (délétion NDP), d’autres caractéristiques cliniques peuvent inclure une défaillance grave de la croissance, des anomalies endocriniennes ou un retard mental grave.

Diagnostic clinique

La présentation classique d’un patient atteint de ND comprend une cécité congénitale, une perte auditive progressive et des troubles cognitifs et psychosociaux. La maladie de Norrie (ou toute rétinopathie liée au NPD) doit être suspectée chez les personnes présentant les résultats oculaires suivants:

• Insuffisance visuelle congénitale / cécité
• Atteinte bilatérale, souvent symétrique des yeux
• Vaisseaux vitrés primaires hyperplasiques persistants, hyaloïdes, chambre antérieure peu profonde et hémorragies vitréorétiniennes.
• Une microphtalmie et des cataractes peuvent être présentes.
• Présence de modifications rétiniennes rétrolentaires fibreuses et vasculaires à la naissance (leucocorie) avec des modifications progressives pendant l’enfance ou l’adolescence.

Une quantité importante de variabilité clinique existe. D’autres manifestations cliniques peuvent être une perte auditive progressive, post-linguale, neurosensorielle et des troubles cognitifs ou des troubles du comportement.

Les variantes pathogènes des rétinopathies liées au NPD vont de la maladie de Norrie classique (ND) à la vitréorétinopathie exsudative familiale liée à l’X (REVR), à certains cas de vitré primaire hyperplasique persistant (PHPV), à la maladie de Coats et à la rétinopathie avancée de prématurité (ROP). Ces phénotypes semblent constituer un continuum de découvertes rétiniennes avec un chevauchement considérable.

Procédures diagnostiques

Une fois la suspicion clinique établie, pour caractériser davantage cette maladie, les évaluations suivantes sont recommandées:Examen ophtalmologiqueévaluation audiologiqueévaluation neuro-développementale (si les jalons de développement ne sont pas atteints) Évaluation comportementale (au besoin) Consultation de génétique clinique

Le diagnostic définitif d’une rétinopathie liée au NDP (y compris la ND) est établi dans un proband avec l’identification d’un variant pathogène dans le gène NDP par des tests génétiques.

Une stratégie de test génétique est le test moléculaire du NDP. Une analyse de séquence est d’abord effectuée, suivie d’une analyse de délétion/duplication si aucun variant pathogène n’est trouvé. Une autre stratégie de test génétique consiste à utiliser un panel multi-gènes qui comprend le NDP et d’autres gènes d’intérêt, les gènes inclus et les méthodes utilisées dans les panels multi-gènes varient selon le laboratoire et au fil du temps. Dans les cas très rares où un variant pathogène NDP connu n’est pas identifié, une analyse de couplage peut être envisagée dans les familles comptant plus d’un membre de la famille affecté. Les études de couplage sont basées sur un diagnostic clinique précis des rétinopathies liées au NPD chez les membres de la famille touchés et sur une compréhension précise des relations génétiques au sein de la famille. L’analyse des liens dépend de la disponibilité et de la volonté des membres de la famille d’être testés. Les marqueurs utilisés pour la liaison NDP sont très informatifs et très étroitement liés au locus NDP; ainsi, ils peuvent être utilisés dans de nombreuses familles présentant des rétinopathies liées au NDP avec une précision supérieure à 95%. Dans les familles informatives, l’analyse des liens peut également être utilisée pour déterminer le statut de porteuse d’une femme à risque.

Test de laboratoire

Aucun dosage biochimique ou fonctionnel n’est disponible.

Diagnostic différentiel

1. Rétinoblastome
2. Rétinopathie de prématurité
3. Vitré primitif hyperplasique persistant
4. vitréorétinopathie exsudative familiale (liée à l’X ou autosomique dominante)
5. Maladie de Coats
6. Syndrome de Walker-Warburg
7. Trisomie 13

Le diagnostic différentiel peut inclure le rétinoblastome (RB), qui est considéré si la présentation oculaire est principalement celle d’un pseudogliome unilatéral. Comme la présentation habituelle de la ND est bilatérale, le diagnostic de la RB n’est pas toujours une considération. L’examen fundoscopique peut distinguer les deux troubles. D’autres troubles liés aux mutations NDP tels que la rétinopathie de la prématurité à des stades ultérieurs, la vitréorétinopathie familiale exsudative hyperplasique persistante, liée à l’X et la maladie de coats peuvent également être envisagés. La dysplasie rétinienne qui survient dans la ND peut être indiscernable de la dysplasie trouvée dans la trisomie 13 et le syndrome de Walker-Warburg (dans ce dernier associé à la lissencéphalie).

La maladie de Norrie n’est pas prise en compte dans le diagnostic différentiel de déficience intellectuelle et / ou de perte auditive neurosensorielle progressive en l’absence des caractéristiques oculaires caractéristiques.

Prise en charge

Le traitement de la maladie de Norrie nécessite les efforts coordonnés d’une équipe de spécialistes. Les ophtalmologistes, les pédiatres, les audiologistes et autres professionnels de la santé peuvent avoir besoin de planifier systématiquement et de manière exhaustive le traitement d’un enfant affecté.

Traitement général

Le traitement des personnes atteintes de la maladie de Norrie est orienté vers les symptômes spécifiques apparents chez chaque patient. Une intervention chirurgicale peut être nécessaire pour enlever les cataractes et traiter le décollement de la rétine. Ces efforts peuvent prévenir phthisis bulbi, mais n’amélioreront pas la vision. Un traitement in utero plus précoce, ainsi qu’une vitrectomie précoce ont été rapportés dans des tentatives de préservation de la vision, mais jusqu’à présent, aucune preuve n’est suffisamment concluante pour justifier une approche thérapeutique systématique.Les aides auditives peuvent être bénéfiques pour les personnes malentendantes et réussissent généralement au milieu ou à la fin de l’âge adulte. Lorsque l’audition est significativement altérée, un implant cochléaire est également une option. L’autre traitement est symptomatique et de soutien.

Une intervention précoce et une éducation spécialisée appropriée sont importantes pour que les enfants atteints de la maladie de Norrie atteignent leur plein potentiel. Les services qui peuvent être bénéfiques comprennent une éducation de rattrapage spéciale ou personnalisée, d’autres services médicaux, sociaux et / ou professionnels.Le conseil génétique est important pour l’évaluation du risque génétique chez les membres de la famille.

Thérapie médicale

Il n’existe actuellement aucun traitement médical utile pour les manifestations oculaires de la maladie. Les problèmes de comportement sont un défi permanent pour de nombreuses personnes atteintes de la maladie de Norrie et pour leurs tuteurs / gardiens, qu’une déficience intellectuelle ou une déficience cognitive soit présente ou non. L’intervention et la thérapie sont de soutien et visent à maximiser les opportunités éducatives.Un essai empirique de médicaments psychotropes peut être justifié, bien qu’aucune étude n’ait abordé ou soutenu l’utilisation de médicaments spécifiques pour le traitement de la maladie de Norrie.

Suivi médical

Un suivi de routine de la vision et de l’audition est recommandé, y compris: – Un suivi de routine avec un ophtalmologiste chez toutes les personnes atteintes d’une rétinopathie liée au NPD, même lorsque la vision est sévèrement réduite.- Surveillance de routine de l’audition afin que la perte auditive puisse être détectée tôt et gérée de manière appropriée – Observation de preuves cliniques de stase veineuse ou d’autres signes de maladie vasculaire.- Suivi des anomalies développementales et comportementales par des professionnels spécialisés en remédiation.

Le moment du suivi sera décidé sur une base individuelle, en fonction de la gravité et des manifestations de chaque patient.

Chirurgie

La majorité des mâles atteints du phénotype classique de la maladie de Norrie (ND) ont un décollement complet de la rétine à la naissance, par conséquent la chirurgie peut ne pas offrir beaucoup en ce qui concerne la préservation de la vue.Le traitement du décollement de la rétine moins que complet comprend une chirurgie, une thérapie au laser et / ou une cryothérapie avec un potentiel d’amélioration des résultats s’il est effectué à un stade précoce stage.In les stades progressifs, le développement d’une pression intraoculaire accrue peuvent également nécessiter une chirurgie du glaucome. Rarement, dans les cas les plus graves, une énucléation de l’œil est nécessaire pour contrôler la douleur oculaire.

Des aides auditives doivent être fournies pour corriger la perte auditive et réussissent généralement bien au milieu ou à la fin de l’âge adulte. L’implantation cochléaire doit être envisagée lorsque la fonction audiologique assistée par l’audition est significativement altérée.

Certains rapports ont décrit une photocoagulation au laser réussie à la naissance, aidant à préserver un certain degré de capacité visuelle. D’autres rapports mentionnent une vitrectomie précoce (effectuée à l’âge de 12 mois) qui aide au maintien documenté de la perception de la lumière dans au moins un œil. Il n’y a pas eu d’études cliniques systématiques indiquant une méthode de traitement chirurgical préférée pouvant être utilisée sur tous les patients, en particulier en ce qui concerne la variabilité de la maladie.Chaque patient doit être étudié individuellement pour voir si la chirurgie est une possibilité et pour trouver les meilleures options de traitement.

Conseil génétique

Le conseil génétique devrait être offert à toutes les familles touchées.

La maladie de Norrie et d’autres rétinopathies liées au NPD sont héritées de manière liée à l’X (bien que dans de rares cas des mutations de novo puissent survenir). Les mâles affectés transmettent la variante pathogène à toutes leurs filles (qui seront porteuses) et à aucun de leurs fils. Les femelles porteuses ont 50% de chances de transmettre le variant pathogène à chaque enfant; les mâles qui héritent du variant pathogène seront affectés, et les femelles qui héritent du variant pathogène seront porteuses et ne seront généralement pas affectées. Le dépistage du porteur pour les parents féminins à risque et le dépistage prénatal pour les grossesses à risque accru sont possibles si le variant pathogène a été identifié dans la famille.

Risque pour les membres de la famille

Parents d’un proband mâle:

• Le père d’un proband mâle n’est ni affecté ni porteur.
• La majorité des mères d’un proband mâle sont porteuses d’un variant pathogène NDP, même lorsque les antécédents familiaux sont négatifs.
• Rarement, les mâles atteints présentent un variant pathogène de novo. Les femmes qui sont porteuses peuvent avoir une variante héréditaire ou de novo pathogène.
• Les femmes qui ont un enfant affecté et un autre parent affecté sont des hétérozygotes obligatoires (porteurs).

Sibilings d’un proband mâle (le risque dépend du statut de porteur de la mère):

• Si la mère du proband a une variante pathogène NDP, la chance de la transmettre à chaque grossesse est de 50%. Les frères et sœurs mâles qui héritent du variant pathogène seront affectés; les frères et sœurs femelles qui héritent du variant pathogène seront porteurs et ne seront généralement pas affectés.
• Si le variant pathogène n’a pas été identifié dans l’ADN extrait des leucocytes de la mère, le risque de sibilings est faible mais supérieur à celui de la population générale en raison de la possibilité de mosaïcisme de la lignée germinale.

Progéniture d’un mâle proband:

• Les mâles atteints d’une rétinopathie liée au NPD transmettront la variante pathogène du NPD à toutes leurs filles, qui seront porteuses, et à aucun de leurs fils.

Autres membres de la famille d’un proband mâle:

• Les tantes maternelles du proband peuvent être porteuses d’un variant pathogène NDP et la progéniture des tantes, selon leur sexe, peut être à risque d’être porteuse ou d’être affectée.

Détection des transporteurs

L’identification des transporteurs féminins nécessite:

• Identification préalable du variant pathogène NDP dans la famille;

OU

• Si un mâle atteint n’est pas disponible pour les tests, les tests de génétique moléculaire d’abord par analyse de séquence, et si aucun variant pathogène NDP n’est identifié, puis par analyse de délétion / duplication.

OU

• Analyse de liaison si l’analyse de séquence et l’analyse de délétion n’identifient pas de variant pathogène, la structure familiale convient aux études de liaison et les membres de la famille nécessaires sont disponibles pour les tests.

Planification familiale

• Le moment optimal pour déterminer le risque génétique, clarifier le statut du porteur et discuter de la disponibilité des tests prénataux est avant la grossesse.

• Il est approprié d’offrir des conseils génétiques (y compris une discussion sur les risques potentiels pour la progéniture et les options de reproduction) aux jeunes adultes qui sont touchés, qui sont porteurs ou qui risquent d’être porteurs.

Pronostic

Le pronostic oculaire est mauvais et la plupart des patients développent une cécité au cours de la maladie. La santé générale est normale. La durée de vie peut être raccourcie par des risques généraux associés à une déficience intellectuelle, à une cécité et / ou à une perte auditive, tels qu’un risque accru de traumatisme, une pneumonie par aspiration et des complications de troubles convulsifs.

Ressources supplémentaires

• NIH/États-Unis Bibliothèque nationale de Médecine – Génétique Référence à la maison https://ghr.nlm.nih.gov/condition/norrie-disease
• L’Université des Sciences de la Santé de l’Arizona – Base de données sur les maladies Oculaires héréditaires http://disorders.eyes.arizona.edu/disorders/norrie-disease
• Orphanet – Maladies rares http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=649
• Organisation Nationale pour les Troubles rares https://rarediseases.org/rare-diseases/norrie-disease/
• Norrie Disease Association https://www.norriedisease.org/research
• OMIM http://omim.org/entry/310600

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