Ziekte van Norrie

de ziekte van Norrie is een erfelijke genetische aandoening die het netvlies aantast en meestal tot blindheid leidt. Naast de aangeboren oculaire symptomen, sommige patiënten lijden aan andere systemische symptomen, met inbegrip van gehoorverlies, en leren of gedragsproblemen.

patiënten met de ziekte van Norrie kunnen netvliesloslating, staar, leukocorie, irisatrofie en andere ontwikkelingsproblemen in het oog ontwikkelen. Een belangrijk aantal patiënten zal ook psychotische kenmerken of incoördinatie van bewegingen hebben.

de meeste patiënten worden geboren met een normaal gehoor; het begin van gehoorverlies komt echter zeer vaak voor in het tweede levensdecennium. Ongeveer 15% van de patiënten wordt geschat om alle kenmerken van de ziekte te ontwikkelen.

de ziekte treft bijna alleen mannelijke zuigelingen, als gevolg van de x-gerelateerde recessieve overerving. De ziekte van Norrie (ND; omim 310600) is een zeldzame X-gebonden aandoening die het gevolg is van een mutatie in het NDP-gen die voornamelijk het oog aantast. Het wordt gekenmerkt door retinopathie die leidt tot blindheid bij mannelijke zuigelingen bij de geboorte of kort daarna . Variabele systemische kenmerken omvatten groei-en ontwikkelingsachterstanden met cognitieve stoornissen en/of gedragsstoornissen, perifere vasculaire aandoeningen en sensorineuraal gehoorverlies. De ziekte van Norrie is het ernstigste fenotype in het spectrum van NDP-gerelateerde retinopathieën , een groep die bestaat uit: persisterende hyperplastische primaire glasvocht (PHPV), X-gebonden familiaire exsudatieve vitreoretinopathie (X-gebonden FEVR), NDP-gerelateerde retinopathie van prematuriteit (ROP) en Jassenziekte.

NDP-gerelateerde retinopathieën zijn genetisch bepaalde ziekten die op een X-gebonden manier worden geërfd en worden veroorzaakt door mutaties in het NDP-gen. Ze worden gekenmerkt door vezelige en vasculaire veranderingen van het netvlies bij de geboorte die vooruitgang door de kindertijd of adolescentie en veroorzaken verschillende graden van visuele stoornis. De meeste van deze omvatten ook diverse systemische kenmerken die door en binnen families kunnen variëren.

andere namen voor deze ziekte zijn:: ND, NDP, Anderson-Warburg syndroom, Norrie-Warburg syndroom, Whitnall-Norman syndroom, atrophia bulborum hereditaria, episkopi blindheid, foetale iritis syndroom, congenitale progressieve oculo-acoustico-cerebrale degeneratie, oligofrenia microphthalmus en pseudoglioma congenita.

etiologie

de ziekte van Norrie is een genetisch erfelijke, X-gebonden aandoening die het resultaat is van mutaties in het NDP-gen (Xp11.4-p11.3)(GeneID: 4693) dat codeert voor het norrin-eiwit en betrokken is bij de vasculaire ontwikkeling van het oog en het oor. Pathogene varianten die de normale eiwitvorming verstoren veroorzaken retinale dysgenese die op zijn beurt resulteert in het genoemde oculaire fenotype. Omdat norrin ook tot uitdrukking komt in andere systemen van het lichaam, zijn de effecten van de aandoening pleiotroop.

er zijn meer dan 75 pathogene varianten van het NDP-gen (inclusief deleties) die de ziekte van Norrie veroorzaken, en veel mutaties zijn nieuw of ten minste zeldzaam zoals te verwachten is bij een aandoening die leidt tot een verminderde reproductieve geschiktheid. Hoewel de penetrantie volledig is (100%) bij de getroffen mannetjes, hebben de dragervrouwen gewoonlijk geen bewijs van ziekte, behalve in zeldzame gevallen een gedeeltelijk gehoorverlies of een mild oculair fenotype. Dit zou kunnen optreden, vermoedelijk secundair aan niet-willekeurige X-chromosoom inactivatie, of als beide kopieën van het NDP-gen mutaties dragen, wat het geval zou kunnen zijn in bloedverwante families of als gevolg van een spontane somatische mutatie.

Epidemiologie

de ziekte van Norrie is een zeldzame aandoening; de exacte incidentie en prevalentie ervan zijn onbekend, maar er zijn meer dan 400 gevallen beschreven. Getroffen patiënten zijn bijna altijd mannelijk, terwijl vrouwen dragers zijn. Het is niet geassocieerd met een specifieke raciale of etnische groep, en het is eigenlijk gemeld in alle groepen, met inbegrip van Noord-en Centraal-Europese, Amerikanen van Europese afkomst, Afro-Amerikaans, Frans-Canadees, Latijns-Amerikaans, Chinees en Japans. Hoewel er geen etnische groep lijkt te overheersen, de meeste van de individuen gemeld in de oorspronkelijke beschrijvingen van de ziekte van Norrie waren afkomstig uit Scandinavië (Denemarken).

risicofactoren

aangezien het een genetisch erfelijke aandoening is, zijn er geen risicofactoren of raciale predispositie voor deze ziekte bekend.

algemene pathologie

een retinale vasculopathie lijkt de primaire pathologische oculaire verandering te zijn die ten grondslag ligt aan de secundaire, fibrotische reactie en de bijbehorende glasvochtbloeding. Het verlies van netvliescellen kan ook voorkomen. Histologie toont hemorragische necrose van een ongedifferentieerde gliale massa. Het primaire defect lijkt te liggen in de neuroretina met afwezigheid van de ganglion cellen en dysplasie van de resterende lagen. Na progressie worden veel ogen fthisisch.

Pathofysiologie

het NDP-gen geeft instructies voor het eiwit norrin, dat deelneemt aan moleculaire signaalroutes die de weefselontwikkeling beïnvloeden. Studies suggereren dat norrin een rol kan spelen bij het signaleren van Wnt, wat belangrijk is voor celdeling, adhesie, migratie en vele andere cellulaire activiteiten. Norrin is één van vele liganden die aan bepaalde receptoren van het celmembraan kunnen binden, de zogenaamde frizzled receptoren. Norrin bindt met de receptor frizzled-4 (geproduceerd uit het fzd4-gen), en initieert een proces dat de activiteit van bepaalde genen regelt. Deze weg wordt verondersteld om moleculaire processen te beà nvloeden die voor normale ontwikkeling van het oog en andere lichaamssystemen cruciaal zijn. In het bijzonder, het lijkt te spelen kritische rollen in de specialisatie van cellen in het netvlies en de oprichting van een bloedtoevoer naar het netvlies en het binnenoor.

meer dan 75 mutaties in het NDP-gen zijn geïdentificeerd bij mensen met de ziekte van Norrie. Deze veranderingen beà nvloeden de capaciteit van het norrinproteã ne om met frizzled-4 te binden, interfererend met de specialisatie van netvliescellen. Dientengevolge, hopen massa ‘ s van onrijpe netvliescellen in de glasvochtkamer op. De verstoring van norrin ‘ s rol in de oprichting van bloedvaten die het oog voeden veroorzaakt uiteindelijk ook sommige netvliesweefsels om af te breken. Dit alles manifesteert zich in de typische oculaire tekenen en symptomen beschreven in de ziekte. Norrin komt ook tot uiting in andere lichaamssystemen en de effecten van de aandoening kunnen wijdverbreid zijn, waaronder verstandelijke beperkingen, aanvallen, gedragsproblemen en vertraagde ontwikkeling. Specifieke afwijkingen en de ernst ervan hangen af van het type en de locatie van de NDP-genmutatie. Mutaties die delen van het NDP-gen verwijderen, verhinderen de productie van norrin en resulteren in ernstige problemen die meerdere systemen naast de ogen beïnvloeden. Mutaties die enkele aminozuren verwijderen of veranderen, resulteren meestal in minder wijdverspreide effecten.

diagnose

de ziekte van Norrie en andere NDP-gerelateerde ziekten worden gediagnosticeerd met de combinatie van de karakteristieke klinische oculaire Bevindingen en kunnen worden bevestigd door moleculair genetisch onderzoek. Deze tests kunnen pathogene varianten in ongeveer 95% van de getroffen mannetjes identificeren. Er zijn geen biochemische of functionele analyses beschikbaar voor diagnose.

moleculair genetisch onderzoek wordt gebruikt voor meer dan een bevestigende diagnose. Momenteel kan het ook worden gebruikt voor het testen van mogelijke dragervrouwen, voor prenatale diagnose en preimplantatie genetische diagnose. Er zijn drie soorten klinische moleculair genetische tests. Bij ongeveer 85% van de mannen worden missense-en splice-mutaties van het NDP-gen en gedeeltelijke of volledige deleties gedetecteerd met behulp van sequentieanalyse. Daarnaast kan de deletie / duplicatie-analyse worden gebruikt om de 15% submicroscopische deleties te detecteren die niet met sequentieanalyse kunnen worden getest. Deze methode wordt ook gebruikt voor het testen van vrouwelijke dragers. De laatst gebruikte test is koppelingsanalyse, die wordt gedaan wanneer de eerste twee opties niet beschikbaar zijn. De verbindingsanalyse wordt ook geadviseerd voor die families die meer dan één lid door de ziekte hebben beà nvloed. Prenatale tests voor risicozwangerschappen zijn mogelijk als de ziekteverwekkende mutatie in de familie is geïdentificeerd.

voorgeschiedenis

de ziekte van Norrie werd voor het eerst beschreven als een gedefinieerd erfelijk syndroom in Acta Ophtalmologica op 1961. In dit rapport rapporteerde Mette Warburg, een Deense oogarts, een familie met zeven gevallen van een erfelijke degeneratieve ziekte gedurende zeven generaties. Het eerste lid van de familie dat grondig werd bestudeerd was een 12 maanden oude jongen. In de bovengenoemde familie ontwikkelden vijf van de zeven gevallen later in het leven doofheid. Ook in vier van de zeven, mentale capaciteit werd vastgesteld laag te zijn. Nadat Warburg literatuur onder verschillende medische categorieën onderzocht, ontdekte ze 48 vergelijkbare gevallen waarvan ze dacht dat ze ook door deze ziekte werden veroorzaakt. Ze stelde vervolgens voor dat deze ziekte vernoemd zou worden naar de Deense oogarts Gordon Norrie (1855-1941), die 35 jaar lang een zeer erkend chirurg was in het Deense Instituut voor blinden. Norrie was in 1927 de eerste onderzoeker die deze familiaire gevallen van aangeboren blindheid beschreef, hoewel hij ze niet herkende als een klinisch syndroom. Andere artsen voor Warburg, waaronder Taylor (1959 in Episkopi, Griekenland), Roberts (1937), Whitnall, Norman (1940) en Stephens (1947), meldden families met soortgelijke aandoeningen waarvan later werd aangenomen dat het gevallen van de ziekte van Norrie waren. Niettemin was Warburg degene die de klinische beschrijving verder uitbreidde om gehoorverlies en intellectuele handicap op te nemen, merkte de X-gekoppelde erfelijkheid van de ziekte op en definieerde de kenmerken van de ziekte verder.

lichamelijk onderzoek

bij uitwendig onderzoek vertoont de ziekte van Norrie vaak bij de geboorte of kort daarna leukocorie. Microftalmie is een andere mogelijke eerste presentatie. Op spleetlamp biomicroscopie de irissen, voorste kamers, hoornvlies, intraoculaire druk, en de grootte van de bol kunnen normaal zijn bij de geboorte, hoewel iris atrofie, staar, een ondiepe voorste kamer en synechiae kunnen ook worden opgemerkt. Een belangrijk onderscheid van deze ziekte is de aanleg voor bilaterale en symmetrische manifestaties.

op fundoscopie, zowel bij pasgeborenen als zuigelingen, is de klassieke bevinding een grijsgele, glinsterende, verhoogde massa die het netvlies vervangt en zichtbaar is door een heldere lens. Deze massa ‘ s worden aangeduid als “pseudogliomas” omdat ze lijken op tumoren. Gedeeltelijke of volledige netvliesloslating evolueert gedurende de eerste paar maanden. Deze massa bestaat uit onrijpe netvliescellen en kan een paar dagen na de geboorte zichtbaar zijn of pas weken of maanden later worden opgemerkt. Deze netvliesveranderingen zijn verantwoordelijk voor de opgemerkte leukocoria. Het is belangrijk om de ziekte van Norrie te onthouden bij de mogelijke differentiële diagnose voor elk geval van leukocorie (vooral bilaterale gevallen).

tekenen en symptomen

de oculaire bevindingen bij mannen met de ziekte van Norrie zijn gevarieerd, maar meestal bilateraal en symmetrisch. Ze zijn vaak aanwezig bij de geboorte en zijn meestal progressief, vanaf de kindertijd door de kindertijd.

de belangrijkste aandoening is retinale degeneratie die optreedt in utero en resulteert in blindheid bij de geboorte of vroeg in de kindertijd. Deze visuele storing wordt veroorzaakt door de abnormale ontwikkeling van het netvlies. Als netvliesloslating zich ontwikkelt, kan een grijsgele massa worden gezien in de achterkant van het oog. Dit kan worden verward met een tumor, en wordt soms genoemd als ‘pseudoglioma’, dat is een niet-specifieke term voor elke aandoening die lijkt op retinoblastoom. ‘Pseudoglioma’ kan verschillende oorzaken hebben, waaronder ontsteking, bloeding, trauma, neoplasie of congenitale misvorming, en vertoont vaak unilaterale betrokkenheid. Andere oculaire verschijnselen zijn o. a. opacificatie van de lens (cataract), atrofie van de iris, anterieure en/of posterieure synechieën en ontwikkeling van een ondiepe voorste oogkamer met occlusie van de uitstroomtracten, wat kan leiden tot verhoogde intraoculaire druk. Dit kan op zijn beurt glaucoom en pijn veroorzaken. Naarmate de weefseldysplasie vordert, kunnen deze veranderingen worden gevolgd door corneale opacificatie, kalkband keratopathie, verlies van intraoculaire druk en krimp van de bol (phthisis bulbi). In de eindstadia van ND lijken de hoornvliezen melkachtig en troebel; de bollen lijken klein en verzonken in de orbitale holte.

bovendien kan er bij de geboorte microftalmie aanwezig zijn, kunnen de pupillen verwijd zijn en kunnen de irissen hypoplastisch zijn. De meerderheid van de patiënten zijn of blind vanaf de geboorte of uiteindelijk ontwikkelen dit tijdens het verloop van de ziekte.Cognitieve / gedragsbevindingen: ongeveer 30% -50% van de mannen met het ND-fenotype hebben slecht gekarakteriseerde gedragsstoornissen of ontwikkelingsachterstand/intellectuele handicap en kunnen psychotische kenmerken vertonen. De abnormaliteiten omvatten autisme of autisme-als gedrag, depressie, en labile beà nvloeden. De meest doordringende gedragsstoornis bij mannen en jongens met ND is autisme of autisme-achtige eigenschappen (27%) met inbegrip van doorzettingsvermogen en zintuiglijke integratie kwesties. De tweede gemeenschappelijkste gedragsprobleem is labile beà nvloeden met tot 25% van patiënten die deze bevinding vertonen. Intra – en interfamiliale variabiliteit in de expressie van cognitieve en gedragsproblemen is gemeenschappelijk.Een ernstig neurologisch fenotype, waaronder infantiele spasmen en chronische aanvallen, is gemeld bij maximaal 9% van de patiënten. Dementie komt zelden voor, maar kan optreden in de late volwassenheid.

auditieve bevindingen: De meerderheid van de mannen met ND ontwikkelen verraderlijk en progressief perceptief gehoorverlies vanaf de adolescentie met een mediane leeftijd van 12 jaar, hoewel het bereik van presentatie van dit verlies tussen 5-48 jaar kan zijn. Audiologische gegevens suggereren dat de afwijking zich in het slakkenhuis bevindt (in het bijzonder de stria vascularis) en dat de functie van het retrocochleaire en hersenauditieve systeem normaal is. Vroeg gehoorverlies is perceptief, mild en asymmetrisch. De beschrijving van gehoorverlies is homogeen, met de meeste patiënten beschrijven episodisch gehoorverlies, aanvankelijk van hoge frequenties, van variabele ernst, met een langzame verslechtering in de tijd en tinnitus aanwezig voor een groot deel van die duur. Velen beschrijven lange plateaus en soms gedeeltelijk herstel van sommige gehoor. Op Leeftijd 35 jaar, gehoorverlies is ernstig, symmetrisch, en breed-spectrum. Spraakdiscriminatie is relatief goed bewaard gebleven, zelfs wanneer het drempelverlies ernstig is . Vasculaire bevindingen: perifere vasculaire ziekte lijkt een geassocieerde klinische bevinding te zijn bij een aantal aangetaste mannen. Patiënten zijn gemeld met veneuze stasezweren, spataderen en erectiestoornissen (ED). Deze bevindingen zijn aanwezig in bijna alle mannelijke gevallen over de leeftijd van 50 jaar, misschien het resultaat van kleine vaatangiopathie. Een significant aantal patiënten met ND ervaart ED op jonge leeftijd (tussen 16 en 30 jaar).

in complexere moleculair genetische gevallen (NDP-deletie) kunnen andere klinische kenmerken ernstige groeistoornissen, endocriene afwijkingen of ernstige mentale retardatie omvatten.

klinische diagnose

de klassieke presentatie van een ND-patiënt omvat congenitale blindheid, progressief gehoorverlies en cognitief-psychosociale stoornissen. De ziekte van Norrie (of enige NDP-gerelateerde retinopathie) moet worden vermoed bij personen met de volgende oculaire bevindingen:

• congenitale visuele insufficiëntie/blindheid
• bilaterale, vaak symmetrische betrokkenheid van de ogen
• persisterende hyperplastische primaire glasvocht, hyaloïde vaten, ondiepe voorste oogkamer en vitreoretinale bloedingen.
• microftalmie en cataract kunnen aanwezig zijn.
• aanwezigheid van retrolentale fibreuze en vasculaire retinale veranderingen bij de geboorte (leukocorie) met progressieve veranderingen tijdens de kindertijd of adolescentie.

er bestaat een significante mate van klinische variabiliteit. Andere klinische manifestaties kunnen progressief, post-linguaal, perceptief gehoorverlies en cognitieve stoornissen of gedragsstoornissen zijn.

pathogene varianten in NDP-gerelateerde retinopathieën variëren van klassieke Norrie ziekte (ND) tot X-gebonden familiaire exsudatieve vitreoretinopathie (FEVR), enkele gevallen van persistent hyperplastisch primair glasvocht (PHPV), Jassenziekte en gevorderde retinopathie van prematuriteit (ROP). Deze fenotypen lijken een continuüm van retinale bevindingen te zijn met aanzienlijke overlapping.

diagnostische procedures

zodra de klinische verdenking is vastgesteld, worden de volgende evaluaties aanbevolen om deze ziekte verder te karakteriseren.:Volledig oftalmologisch onderzoekbaseline Audiologische evaluatieneuroontwikkelingsevaluatie (indien ontwikkelingsmijlpalen niet worden gehaald)Gedragsevaluatie (indien nodig)Klinische Genetica consultatie

de definitieve diagnose van een NDP-gerelateerde retinopathie (inclusief ND) wordt vastgesteld in een proband met de identificatie van een pathogene variant in het NDP-gen door middel van genetische tests.

een van de strategieën voor genetische tests is het moleculair testen van NDP. De sequentieanalyse wordt eerst uitgevoerd, gevolgd door deletie/duplicatie-analyse als er geen pathogene variant wordt gevonden. Een alternatieve genetische teststrategie is het gebruik van een multi-gen panel dat NDP en andere genen van belang omvat, de genen opgenomen en de methoden gebruikt in multi-gen panelen variëren per laboratorium en in de tijd. In de zeer zeldzame gevallen waarin een bekende NDP pathogene variant niet wordt geïdentificeerd, kan een linkeringsanalyse worden overwogen bij families met meer dan één getroffen familielid. Linkage studies zijn gebaseerd op nauwkeurige klinische diagnose van NDP-gerelateerde retinopathieën in de getroffen familieleden en accuraat begrip van de genetische relaties in de familie. Linkage analyse is afhankelijk van de beschikbaarheid en de bereidheid van familieleden om te worden getest. De markers die voor NDP-koppeling worden gebruikt, zijn zeer informatief en zeer nauw verbonden met de NDP-locus; zo kunnen ze in veel families met NDP-gerelateerde retinopathieën met een nauwkeurigheid van meer dan 95% worden gebruikt. In informatieve families, kan de verbindingsanalyse ook worden gebruikt om de dragerstatus van een At-risk wijfje te bepalen.

laboratoriumtest

er zijn geen biochemische of functionele tests beschikbaar.

Differentiële diagnose

1. Retinoblastoom
2. Retinopathie van prematuriteit
3. Aanhoudende hyperplastic primaire glasvocht
4. Familiaire exsudatieve vitreoretinopathy (X-gebonden of autosomaal dominant)
5. Jassen Ziekte
6. Walker-Warburg Syndroom
7. Trisomie 13

Differentiële diagnose kan zijn Retinoblastoom (RB),, dat wordt beschouwd als het oculair presentatie is voornamelijk dat van eenzijdige pseudoglioma. Omdat de gebruikelijke presentatie van ND bilateraal is, is de diagnose van RB niet altijd een overweging. Fundoscopisch onderzoek kan onderscheid maken tussen de twee aandoeningen. Andere aandoeningen gerelateerd aan NDP mutaties zoals retinopathie van prematuriteit in latere stadia, persisterende hyperplastische primaire glasvocht, X-gebonden familiaire exsudatieve vitreoretinopathie en jassenziekte kunnen ook worden overwogen. De retinale dysplasie die optreedt bij ND kan niet te onderscheiden zijn van de dysplasie die wordt gevonden bij trisomie 13 en het Walker–Warburg-syndroom (bij de laatste geassocieerd met lissencefalie).

de ziekte van Norrie wordt niet in aanmerking genomen bij de differentiële diagnose van intellectuele handicap en/of progressief perceptief gehoorverlies bij afwezigheid van de kenmerkende oculaire kenmerken.

Management

de behandeling van de ziekte van Norrie vereist de gecoördineerde inspanningen van een team van specialisten. Oogartsen, kinderartsen, audiologen en andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg moeten de behandeling van een getroffen kind systematisch en volledig plannen.

algemene behandeling

de behandeling van personen met de ziekte van Norrie is gericht op de specifieke symptomen die bij elke patiënt zichtbaar zijn. Chirurgie kan nodig zijn om staar te verwijderen en de behandeling van netvliesloslating. Deze inspanningen kunnen voorkomen dat phthisis bulbi, maar zal het gezichtsvermogen niet verbeteren. Eerdere in-utero behandeling, evenals vroege vitrectomie zijn gemeld in pogingen om het gezichtsvermogen te behouden, maar tot nu toe is er geen bewijs afdoende genoeg om een systematische behandeling te rechtvaardigen.Gehoorapparaten kunnen van voordeel zijn voor personen met gehoorverlies en zijn meestal succesvol in midden-of late volwassenheid. Wanneer het gehoor ernstig is aangetast, is een cochleair implantaat ook een optie. Andere behandelingen zijn symptomatisch en ondersteunend. Vroegtijdige interventie en passende gespecialiseerde opleiding zijn belangrijk om ervoor te zorgen dat kinderen met de ziekte van Norrie hun hoogste potentieel bereiken. Diensten die nuttig kunnen zijn, omvatten speciale remediërende of gepersonaliseerde onderwijs, andere medische, sociale en / of professionele diensten.Erfelijkheidsadvies is belangrijk voor de genetische risicobeoordeling bij familieleden.

medische therapie

momenteel is er geen medische therapie nuttig voor de oculaire manifestaties van de ziekte. Gedragsproblemen zijn een levenslange uitdaging voor veel individuen met de ziekte van Norrie en hun voogden/verzorgers, of intellectuele handicap of cognitieve stoornis aanwezig is. Interventie en therapie zijn ondersteunend en gericht op het maximaliseren van educatieve mogelijkheden.Een empirische studie van psychotrope medicijnen kan worden gerechtvaardigd, hoewel geen studies hebben gericht of ondersteund het gebruik van specifieke medicijnen voor de behandeling van de ziekte van Norrie.

medische follow-up

routinematige controle van het gezichtsvermogen en het gehoor wordt aanbevolen, inclusief:-routinematige follow-up met een oogarts bij alle personen met een NDP-gerelateerde retinopathie, zelfs wanneer het gezichtsvermogen ernstig verminderd is.- Routinematige controle van het gehoor, zodat gehoorverlies vroegtijdig kan worden gedetecteerd en op de juiste wijze kan worden behandeld-observatie voor klinisch bewijs van veneuze stasis of andere tekenen van vasculaire ziekte.- Follow – up van ontwikkelings-en gedragsafwijkingen door speciale remediërende professionals.

het tijdstip van Follow-up zal op individuele basis worden bepaald, afhankelijk van de ernst en manifestaties van elke patiënt.

chirurgie

de meerderheid van de mannetjes met het klassieke Norrie disease (ND) fenotype hebben volledige netvliesloslating bij de geboorte, daarom kan chirurgie niet veel bieden met betrekking tot het behoud van het gezichtsvermogen.Behandeling voor minder dan volledige netvliesloslating omvat chirurgie, lasertherapie en / of cryotherapie met het potentieel voor betere resultaten indien gedaan op een vroege stage.In de progressieve stadia, ontwikkeling van verhoogde intraoculaire druk kan ook glaucoom chirurgie vereisen. Zelden, in de meest ernstige gevallen, enucleatie van het oog is vereist om oogpijn te beheersen.

hoortoestellen moeten worden verstrekt om gehoorverlies te corrigeren en zijn meestal succesvol tot ver in de midden-of late volwassenheid. Cochleaire implantatie dient overwogen te worden wanneer de gehoorgesteunde Audiologische functie significant verminderd is.

sommige rapporten hebben succesvolle laserfotocoagulatie bij de geboorte beschreven, waardoor een zekere mate van visuele capaciteit werd behouden. Andere rapporten vermelden vroege vitrectomie (gedaan op de leeftijd van 12 maanden) die helpen met gedocumenteerde handhaving van de lichtwaarneming in ten minste één oog. Er zijn geen systematische klinische studies uitgevoerd die wijzen op een voorkeursmethode voor chirurgische behandeling die bij alle patiënten kan worden gebruikt, vooral met betrekking tot de variabiliteit van de ziekte.Elke patiënt moet individueel worden bestudeerd om te zien of chirurgie een mogelijkheid is, en om de beste behandelingsopties te vinden.

genetische Counseling

genetische counseling dient te worden aangeboden aan alle getroffen families.

de ziekte van Norrie en andere NDP-gerelateerde retinopathieën worden op een X-gebonden manier geërfd (hoewel in zeldzame gevallen de novo mutaties kunnen optreden). Aangetaste mannetjes geven de pathogene variant door aan al hun dochters (die dragers zullen zijn) en geen van hun zonen. Vrouwelijke dragers hebben een 50% kans om de pathogene variant op elk kind over te dragen; mannetjes die de pathogene variant erven zullen worden aangetast, en vrouwtjes die de pathogene variant erven zullen dragers zijn en zullen over het algemeen niet worden beïnvloed. Dragertests voor vrouwelijke familieleden die risico lopen en prenatale tests voor zwangerschappen met een verhoogd risico zijn mogelijk als de pathogene variant in de familie is geïdentificeerd.

risico voor gezinsleden

ouders van een mannelijke proband:

• de vader van een mannelijke proband wordt niet beïnvloed noch is hij een drager.
• de meerderheid van de moeders van een mannelijke proband zijn dragers van een NDP pathogene variant, zelfs wanneer de familiegeschiedenis negatief is.
• zelden hebben aangetaste mannetjes een de novo pathogene variant. Vrouwen die dragers zijn kunnen een erfelijke of de novo pathogene variant hebben.
• vrouwen die een getroffen kind en een ander getroffen familielid hebben, zijn verplicht heterozygoten (dragers).

Sibilings van een mannelijke proband (het risico hangt af van de draagstatus van de moeder):

• als de moeder van de proband een NDP pathogene variant heeft, is de kans dat deze tijdens elke zwangerschap wordt overgedragen 50%. Mannelijke sibilings die de pathogene variant erven zullen worden aangetast; vrouwelijke sibilings die de pathogene variant erven zullen dragers zijn en zullen over het algemeen niet worden aangetast.
• indien de pathogene variant niet is geïdentificeerd in DNA dat is geëxtraheerd uit de leukocyten van de moeder, is het risico op sibilisaties laag, maar groter dan dat van de algemene bevolking vanwege de mogelijkheid van kiemlijnmozaïcisme.

nakomelingen van een mannelijke proband:

• mannetjes met een NDP-gerelateerde retinopathie zullen de NDP pathogene variant doorgeven aan al hun dochters, die dragers zullen zijn, en aan geen van hun zonen.

andere familieleden van een mannelijke proband:

• de moedertantes van de proband kunnen het risico lopen drager te zijn van een NDP pathogene variant en de nakomelingen van de tantes kunnen, afhankelijk van hun geslacht, het risico lopen drager te zijn of getroffen te worden.

detectie van vrouwelijke dragers

Identificatie van vrouwelijke dragers vereist:

• voorafgaande identificatie van de NDP pathogene variant in de familie;

of

• indien een aangetaste man niet beschikbaar is voor tests, eerst moleculair genetisch testen door sequentieanalyse, en indien geen NDP pathogene variant wordt geïdentificeerd, vervolgens door deletie/duplicatie-analyse.

of

• Koppelingsanalyse indien sequentieanalyse en deletieanalyse geen pathogene variant identificeren, is de familiestructuur geschikt voor koppelingsonderzoek en zijn de nodige familieleden beschikbaar voor tests.

gezinsplanning

• de optimale tijd voor het bepalen van het genetische risico, het verduidelijken van de dragerstatus en het bespreken van de beschikbaarheid van prenatale tests is vóór de zwangerschap.

• het is passend erfelijkheidsadvies aan te bieden (met inbegrip van een bespreking van mogelijke risico ‘ s voor nakomelingen en reproductieve opties) aan jongvolwassenen die getroffen zijn, dragers zijn of het risico lopen drager te worden.

prognose

oculaire prognose is slecht en de meeste patiënten ontwikkelen blindheid tijdens het verloop van de ziekte. Algemene gezondheid is normaal. De levensduur kan worden verkort door algemene risico ‘ s verbonden aan intellectuele onbekwaamheid, blindheid, en/of gehoorverlies, zoals verhoogd risico op trauma, aspiratiepneumonie, en complicaties van epileptische stoornis.

aanvullende middelen

• NIH / U. S. National Library of Medicine-Genetics Home Reference https://ghr.nlm.nih.gov/condition/norrie-disease
• the University of Arizona Health Sciences-Hereditary Ocular Disease Database http://disorders.eyes.arizona.edu/disorders/norrie-disease
• Orphanet-Rare Diseases http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=649
• National Organization for Rare Disorders https://rarediseases.org/rare-diseases/norrie-disease/
• Norrie Disease Association https://www.norriedisease.org/research
• OMIM http://omim.org/entry/310600

1. Holmes, L. B. Norrie ‘ s ziekte, een X-gebonden syndroom van retinale misvorming, mentale retardatie en doofheid. Nieuwe Eng. J. Med. 284: 367-368, 1971. 2,1 Nikopoulos K, Venselaar H, Collin RW, et al. Overzicht van het mutatiespectrum in familiaire exsudatieve vitreoretinopathie en de ziekte van Norrie met identificatie van 21 nieuwe varianten in FZD4, LRP5 en NDP. Hum Mutat. 2010 Jun; 31 (6): 656-66.
2. 3.00 3.01 3.02 3.03 3.04 3.05 3.06 3.07 3.08 3.09 3.10 3.11 Sims KB. Bijgewerkt: 23 Juli 2009 . NDP-gerelateerde retinopathieën. In: GeneReviews op GeneTests: Medical Genetics Information Resource (database online). Copyright, Universiteit van Washington, Seattle. 1997-2012. Beschikbaar op http://www.genetests.org.
3. 4.0 4.1 4.2 Chamney S, McLoone E, Willoughby CE. Een mutatie in het Norrie disease gen (NDP) geassocieerd met familiaire exsudatieve vitreoretinopathie. Oog (Lond). 2011 Dec; 25 (12): 1658.
4. 5,0 5.1 5.2 Walsh MK, Drenser KA, Capone a Jr, Trese MT. Norrie ziekte vs familiale exsudatieve vitreoretinopathie. Arch Ophthalmol. 2011 Jun; 129 (6): 819-20.
5. 6,0 6.1 6.2 Dickinson JL, Sale MM, Passmore a, FitzGerald LM, Wheatley CM, Burdon KP, Craig je, Tengtrisorn S, Carden SM, Maclean H, Mackey DA (2006). “Mutations in the NDP gene: contribution to Norrie disease, familial exsudative vitreoretinopathy and retinopathy of prematurity”. Clin Experiment Ophthalmol. 34 (7): 682–8. 7.1 7.2 Black GC, Perveen R, Bonshek R, Cahill M, Clayton-Smith J, Lloyd IC, McLeod D. Coats’ disease of the retina (unilateral retinale telangiectasis) caused by somatic mutation in the NDP gene: a role for norrin in retinale angiogenese. Hum Mol Genet. 1999;8:2031–5.
6. 8.0 8.1 8.2 8.3 8.4 Donnai, D., Mountford, R. C., Read, A. P. Norrie disease resulting from a gene deletion: clinical features and DNA studies. J. Med. Genet. 25: 73-78.
7. Chen ZY, Hendriks RW, Jobling MA, et al. Isolatie en karakterisering van een kandidaat-gen voor de ziekte van Norrie. Nat Genet. 1992 Jun; 1 (3): 204-8.
8. Berger W, Meindl A, van de Pol TJ, et al. Isolatie van een kandidaat-gen voor de ziekte van Norrie door positioneel klonen. Nat Genet. 1992;: 199-203. Xu Q, Wang Y, Dabdoub A, Smallwood PM, Williams J, Woods C, Kelley MW, Jiang L, Tasman W, Zhang K, Nathans J. Vascular development in the retina and inner ear: control by Norrin and Frizzled-4, a high-affinity ligand-receptor pair. Cel. 2004 mrt 19; 116(6): 883-95.
9. 12.0 12.1 Drenser KA, Fecko A, Dailey W, Trese MT. Een karakteristieke fenotypische retinale verschijning bij de ziekte van Norrie. Netvlies. 2007;27:243–6.
10. 13.0 13.1 Schuback de, Chen ZY, Craig IW, Breakefield XO, Sims KB. Mutaties in het gen voor de ziekte van Norrie. Hum Mutat. 1995;5(4):285-92.
11. Sims KB, Irvine AR, Good WV. De ziekte van Norrie in een familie met een zich manifesterende vrouwelijke drager. Arch Ophthalmol. 1997;115:517-519.
12. 15.0 15.1 15.2 15.3 15.4 15.5 15.6 ziekte van Roche O. Norrie. Orphanet encyclopedia, juli 2005. Beschikbaar op: http://www.orpha.net
13. 16.0 16.1 Warburg, M. De ziekte van Norrie: een nieuwe erfelijke bilaterale pseudotumour van het netvlies. Acta Oogheelkunde. (Copenh) 39: 757-772, 1961.
14. 17.0 17.1 Norrie, G. Nogle Blindhedsaarsager: en oversigt. Hospitalstidende 76: 141-147, 1933.
15. 18.0 18.1 18.2 18.3 18.4 18.5 18.6 18.7 Smith SE, Mullen TE, Graham D, Sims KB, Rehm HL. Ziekte van Norrie: extraoculaire klinische manifestaties bij 56 patiënten. Am J Med Genet A. 2012 Jul 11.
16. Clevers H. Wnt signalering: Ig-norrin het dogma. Curr Biol. 2004 Jun 8; 14 (11): R436-7.
17. Ye X, Smallwood P, Nathans J. Expressie van het Norrie disease gen (Ndp) in ontwikkelende en volwassen muizenoog, – oor en-hersenen. Gene Expr Patronen. 2011 Jan-Feb; 11 (1-2): 151-5.
18. Lenzner s, Prietz S, Feil s, Nuber UA, Ropers HH, Berger W. Global gene expression analysis in a mouse model for Norrie disease: late involvement of photoreceptor cells. Investeer Ophthalmol Vis Sci. 2002 Sep; 43 (9): 2825-33.
19. Paes KT, Wang E, Henze K, Vogel P, Read R, Suwanichkul A, Kirkpatrick LL, Potter D, Newhouse MM, Rice DS. Frizzled 4 is vereist voor retinale angiogenese en het behoud van de bloed-retina barrière. Investeer Ophthalmol Vis Sci. 2011;52:6452–61. 23,0 23,1 Gal, A., Uhlhaas, S., Glaser, D., Grimm, T. Prenatal exclusion of Norrie disease with flanking DNA markers. Is. J. Med. Genet. 31: 449-453, 1988. Taylor, P. J., Coates, T., Newhouse, M. L. Episkopi blindheid: hereditary blindheid in a Greek Cypriotic family. Brit. J. Ophthal. 43: 340-344, 1959.
20. Roberts, J. A. F. Sex-linked microphthalmia soms geassocieerd met mentaal defect. Brit. Med. J. 2: 1213-1216, 1937
21. Whitnall, S. E., Norman, R. M. Microphthalmia en de visuele paden: een zaak geassocieerd met blindheid en imbeciel, en seks-gerelateerd. Brit. J. Ophthal. 24: 229-244, 1940.
22. Stephens, F. E. a case of sex-linked microphthalmia. J. Hered. 38: 307-310, 1947.
23. McKusick VA. ed. Online Mendeliaanse erfenis in de mens (Omim). Baltimore. MD: The Johns Hopkins University; Entry No: 310600; Last Update: 3/3/10. Beschikbaar op: http://omim.org/entry/310600. 29.1 Duke-Elder, J. R. Pseudoglioma in children: aspects of clinical and pathological diagnosis.Sth. Med. J. 51: 754-759, 1958.
24. Lewis RA. De Ziekte Van Norrie. NORD Gids Voor Zeldzame Aandoeningen. Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia, PA. 2003:655-656. Lev, D., Weigl, Y., Hasan, M., Gak, E., Davidovich, M., Vinkler, C., Leshinsky-Silver, E., Lerman-Sagie, T., Watemberg, N. A novel missense mutation in the NDP gene in a child with Norrie disease and severe neurological involvement including infantile spasms. Is. J. Med. Genet. 143A: 921-924, 2007.
25. 32,0 32,1 Haplin C, Owen G, Gutierrez-Espeleta GA, Sims K, Rehm HL. Audiologische kenmerken van de ziekte van Norrie. Ann Oto Rhinol Laryngol. 2005;114:533-538.
26. 33.0 33.1 Rehm HL, Zhang DS, Brown MC, Burgess B, Halpin C, Berger W, Morton CC, Corey DP, Chen ZY. Vasculaire defecten en sensorineurale doofheid in een muismodel met de ziekte van Norrie. J Neurosci. 2002 Jun 1; 22 (11): 4286-92.
27. 34,0 34,1 34,2 Halpin C, Sims K. twintig jaar audiologie bij een patiënt met de ziekte van Norrie. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2008;72:1705–10.
28. Michaelides M, Luthert PJ, Cooling R, Firth H, Moore AT. Ziekte van Norrie en perifere veneuze insufficiëntie. Br J Ophthalmol. 2004 Nov; 88 (11): 1475. Erratum In: Br J Ophthalmol. 2005 mei; 89 (5): 645.
29. Suárez-Merino B, Bye J, McDowall J, Ross M, Craig IW. Sequentieanalyse en transcript identificatie binnen 1,5 MB van verwijderd DNA samen met de NDP-en MAO-genen bij atypische patiënten met de ziekte van Norrie met een diepgaand fenotype. Hum Mutat. 2001 Jun; 17 (6): 523.
30. 37.0 37.1 Drenser KA, Walsh MK, Capone a Jr, Trese MT, Luo CK. Vroegtijdige behandeling van de ziekte van Norrie. Oogheelkunde. 2011 Aug; 118 (8): 1694-5.
31. 38.0 38.1 Kiernan DF, Blair MP, Shapiro MJ. In utero diagnose van de ziekte van Norrie en vroege laser behoudt gezichtsscherpte. Arch Ophthalmol. 2010 okt; 128 (10): 1382.
32. 39.0 39.1 39.0 39.1 Chow CC, Kiernan DF, Chau FY, Blair MP, Ticho BH, Galasso JM, Shapiro MJ. Laser fotocoagulatie bij de geboorte voorkomt blindheid bij de ziekte van Norrie gediagnosticeerd met vruchtwaterpunctie. Oogheelkunde. 2010 Dec; 117 (12): 2402-6.
33. 40,0 40,1 Walsh mk, Drenser KA, Capone a Jr, Trese MT. Vroege vitrectomie effectief voor de ziekte van Norrie. Arch Ophthalmol. 2010 Apr; 128 (4): 456-60.