Norrie Disease

doença de Norrie é uma doença genética hereditária que afeta a retina, levando geralmente à cegueira. Além dos sintomas oculares congênitos, alguns pacientes sofrem de outros sintomas sistêmicos, incluindo perda auditiva, e problemas de aprendizagem ou comportamento.

os doentes com doença Norrie podem desenvolver descolamento da retina, Cataratas, leucocoria, atrofia da íris e outros problemas de desenvolvimento no olho. Um número importante de pacientes também terá características psicóticas ou incoordenação de movimentos.

a Maioria dos pacientes nascem com audição normal; no entanto, o início da perda auditiva é muito comum na segunda década de vida. Estima-se que cerca de 15% dos pacientes desenvolvam todas as características da doença.

a doença afecta quase apenas os lactentes do sexo masculino, devido à sua herança recessiva associada ao X.

Norrie disease (ND; OMIM 310600) is a rare X-linked disorder resulting from a mutation in the NDP gene that mainly affects the eye. É caracterizada por retinopatia que leva à cegueira em crianças do sexo masculino no nascimento ou logo depois . Características sistêmicas variáveis incluem crescimento e atraso no desenvolvimento com deficiência cognitiva e / ou distúrbios comportamentais, doença vascular periférica, bem como perda auditiva neurossensorial.

Doença

Norrie doença é mais grave fenótipo no espectro do NDP-Relacionados Retinopathies , um grupo que inclui: Persistente primário hiperplásico vítrea (PHPV), X-linked exudativa familiar vitreoretinopathy (X-linked FEVR), NDP relacionadas com a retinopatia da prematuridade (ROP), e doença de Coats. Retinopatias relacionadas com o PDN são doenças geneticamente determinadas herdadas de uma forma ligada ao X e causadas por mutações no gene NDP. Eles são caracterizados por mudanças fibrosas e vasculares da retina no nascimento que progridem através da infância ou adolescência e causam diferentes graus de deficiência visual. A maioria deles também inclui diversas características sistêmicas que podem variar ao longo e dentro das famílias.

outros nomes para esta doença incluem:: ND, NDP, Anderson-Warburg síndrome de Norrie-Warburg síndrome de Whitnall-Norman síndrome, atrophia bulborum hereditária, episkopi cegueira, fetal irite síndrome congênita progressiva oculo-acoustico-degenerescência cerebral, oligophrenia microphthalmus, e pseudoglioma congenita.

etiologia

a doença de Norrie é uma doença hereditária e ligada ao X que resulta de mutações no gene NDP (Xp11.4-P11.3)(GeneID: 4693) que codifica a proteína norrina, envolvida no desenvolvimento vascular do olho e ouvido. Variantes patogénicas que perturbam a formação normal de proteínas causam disgenese da retina que, por sua vez, resulta no fenótipo ocular mencionado. Uma vez que a norrin também é expressa em outros sistemas do corpo, os efeitos da desordem são pleiotrópicos.

existem mais de 75 variantes patogénicas do gene NDP (incluindo supressões) que causam a doença Norrie, e muitas mutações são novas ou pelo menos raras como seria de esperar para uma doença que conduz a uma redução da aptidão reprodutiva. Embora a penetração esteja completa (100%) nos machos afetados, as fêmeas portadoras geralmente não têm qualquer evidência de doença, exceto para raramente uma perda auditiva parcial ou fenótipo ocular leve. Isto pode ocorrer, presumivelmente secundário à inactivação não-Aleatória do cromossoma X, ou se ambas as cópias do gene NDP apresentarem mutações, o que pode ser o caso em famílias consanguíneas ou devido a uma mutação somática espontânea.

Epidemiologia

Norrie doença é um distúrbio raro; sua exata incidência e prevalência é desconhecida, mas mais de 400 casos foram descritos. Os pacientes afetados são quase sempre do sexo masculino, enquanto as fêmeas são portadores. Não está associado a nenhum grupo racial ou étnico específico, e na verdade tem sido relatado em todos os grupos, incluindo Norte e centro da Europa, americanos de ascendência européia, afro-americano, franco-canadense, Hispânico, Chinês e Japonês. Embora nenhum grupo étnico pareça predominar, a maioria dos indivíduos relatados nas descrições originais da doença Norrie eram da Escandinávia (Dinamarca).

factores de risco

uma vez que se trata de uma doença hereditária geneticamente, não existem factores de risco conhecidos ou predisposição racial para esta doença.

Patologia Geral

uma vasculopatia retiniana parece ser a principal alteração ocular patológica subjacente à reacção fibrótica secundária e hemorragia vítrea associada. Também pode ocorrer perda de células de ganglionamento da retina. A histologia mostra necrose hemorrágica de uma massa glial indiferenciada. O defeito primário parece estar na neuroretina, com ausência das células ganglionares e displasia das camadas restantes. Após a progressão, muitos olhos se tornam fthisical.

patofisiologia

o gene NDP fornece instruções para uma proteína chamada norrin, que participa em vias de sinalização molecular que afetam o desenvolvimento dos tecidos. Estudos sugerem que norrin pode desempenhar um papel na sinalização Wnt, o que é importante para a divisão celular, adesão, migração e muitas outras atividades celulares. Norrin é um dos muitos ligantes que podem se ligar a certos receptores de membrana celular chamados receptores frisados. A Norrin liga-se ao receptor frizzled-4 (produzido a partir do gene FZD4), e inicia um processo que regula a actividade de certos genes. Acredita-se que esta via afeta processos moleculares que são cruciais para o desenvolvimento normal do olho e de outros sistemas do corpo. Em particular, parece desempenhar papéis críticos na especialização das células na retina e no estabelecimento de um suprimento de sangue para a retina e o ouvido interno.

foram identificadas mais de 75 mutações no gene NDP em pessoas com doença Norrie. Estas mutações afetam a capacidade da proteína norrin de se ligar com frizzled-4, interferindo com a especialização das células retinianas. Como resultado, massas de células retinianas imaturas acumulam-se na câmara vítrea. A interrupção do papel de norrin no estabelecimento de vasos sanguíneos que abastecem o olho também eventualmente faz com que alguns dos tecidos retinianos se quebrem. Tudo isso se manifesta nos típicos sinais oculares e sintomas descritos na doença. Norrin também é expresso em outros sistemas corporais, e os efeitos da desordem podem ser generalizados, incluindo deficiência intelectual, convulsões, problemas comportamentais e desenvolvimento retardado. As anomalias específicas e a sua gravidade dependem do tipo e localização da mutação genética NDP. Mutações que eliminam porções do gene NDP impedem a produção de norrin e resultam em problemas graves que afetam vários sistemas além dos olhos. Mutações que apagam ou mudam aminoácidos únicos geralmente resultam em efeitos menos generalizados.

diagnóstico

doença de Norrie e outras doenças relacionadas com o PDN são diagnosticadas com a combinação dos achados oculares clínicos característicos e podem ser confirmados por testes genéticos moleculares. Estes testes podem identificar variantes patogénicas em aproximadamente 95% dos machos afectados. Não existem testes bioquímicos ou funcionais disponíveis para diagnóstico.

os testes genéticos moleculares são utilizados para mais do que um diagnóstico de confirmação. Atualmente, ele também pode ser usado para testar possíveis fêmeas portadoras, para diagnóstico pré-natal e diagnóstico genético pré-implantação. Existem três tipos de testes genéticos moleculares clínicos. Em aproximadamente 85% dos machos, as mutações missense e splice do gene NDP e as supressões parciais ou totais são detectadas através da análise da sequência. Além disso, a análise de eliminação/duplicação pode ser usada para detectar as supressões submicroscópicas de 15% que não podem ser testadas com a análise de sequência. Este método também é usado para testar fêmeas portadoras. O último teste usado é a análise de ligação, que é feito quando as duas primeiras opções estão indisponíveis. Recomenda-se também a análise da ligação para as famílias que têm mais de um membro afectado pela doença. Os testes pré-natais para gravidezes em risco são possíveis se a mutação causadora da doença tiver sido identificada na família.

história

a doença de Norrie foi descrita pela primeira vez como uma síndrome hereditária definida no Acta Ophtalmologica em 1961. Neste relatório, Mette Warburg, um oftalmologista Dinamarquês, relatou uma família mostrando sete casos de uma doença degenerativa hereditária ao longo de sete gerações. O primeiro membro da família a ser cuidadosamente estudado foi um menino de 12 meses de idade. Na família acima mencionada, cinco dos sete casos desenvolveram surdez mais tarde na vida. Além disso, em quatro dos sete, a capacidade mental estava determinada a ser baixa. Depois que Warburg pesquisou a literatura sob várias categorias médicas, ela descobriu 48 casos semelhantes que ela acreditava serem causados por esta doença também. Ela então sugeriu que esta doença fosse nomeada em homenagem ao oftalmologista Dinamarquês Gordon Norrie (1855-1941), que foi um cirurgião altamente reconhecido no Instituto dinamarquês para cegos por 35 anos.

Norrie foi na verdade o primeiro investigador a descrever estes casos familiares de cegueira congênita em 1927, embora ele não os reconhecesse como uma síndrome clínica. Outros médicos antes de Warburg, incluindo Taylor (1959 em Episkopi, Grécia), Roberts (1937), Whitnall, Norman (1940) e Stephens (1947) relataram famílias com semelhantes aflições, que foram mais tarde assumiu os casos de doença de Norrie. No entanto, Warburg foi quem ampliou ainda mais a descrição clínica para incluir a perda auditiva e a deficiência intelectual, observou a hereditariedade da doença e definiu ainda mais as características da doença.

exame físico

no exame externo, a doença de Norrie apresenta-se frequentemente no nascimento ou logo após com leucocoria. Microfthalmia é outra possível apresentação inicial. Na lâmpada de fenda biomicroscopia as íris, câmaras anteriores, córnea, pressão intra-ocular, e tamanho do globo pode ser normal no nascimento, embora atrofia da íris, Cataratas, uma câmara anterior rasa e sinéquias podem ser notadas também. Uma importante distinção desta doença é a sua predisposição para manifestações bilaterais e simétricas.

na fundoscopia, tanto em recém-nascidos quanto em bebês, o achado clássico é um brilho amarelo-acinzentado, massa elevada que substitui a retina e é visível através de uma lente clara. Estas massas são referidas como” pseudogliomas ” porque se assemelham a tumores. O descolamento parcial ou completo da retina evolui ao longo dos primeiros meses. Esta massa consiste em células imaturas da retina e pode ser aparente alguns dias após o nascimento ou pode não ser notado até semanas ou meses depois. Estas alterações na retina são responsáveis pela leucocoria observada. É importante lembrar a doença de Norrie no possível diagnóstico diferencial para qualquer caso de leucocoria (especialmente casos bilaterais).

sinais e sintomas

os resultados oculares nos homens com doença Norrie são variados, mas geralmente bilaterais e simétricos. Eles estão frequentemente presentes no nascimento e são principalmente progressivos, desde a infância durante toda a infância.

a principal doença é a degeneração da retina que ocorre no útero e resulta em cegueira no nascimento ou na infância precoce. Esta falha visual é causada pelo desenvolvimento anormal da retina. À medida que se desenvolve o descolamento da retina, uma massa amarela-acinzentada pode ser vista na parte de trás do olho. Isto pode ser confundido com um tumor, e às vezes é mencionado como “pseudoglioma”, que é um termo não específico para qualquer condição semelhante ao retinoblastoma. “Pseudoglioma” pode ter diversas causas, incluindo inflamação, hemorragia, trauma, neoplasia ou malformação congênita, e muitas vezes mostra envolvimento unilateral. Outros sinais oculares incluem opacificação da lente (catarata), atrofia da íris, sinéquias anteriores e/ou posteriores, e desenvolvimento de uma câmara anterior rasa com oclusão das vias de saída, o que pode resultar em aumento da pressão intra-ocular. Isto por sua vez pode produzir glaucoma e dor. À medida que a displasia tecidular progride, estas alterações podem ser seguidas por opacificação da córnea, Queratopatia de banda calcifica, perda de pressão intra-ocular e encolhimento do globo (phthisis bulbi). Nos estágios finais de ND, as córneas parecem leitosas e opacificadas; os globos aparecem pequenos e afundados na cavidade orbital.

além disso, microftalmia pode estar presente no nascimento, as pupilas podem ser dilatadas e as íris podem ser hipoplásticas. A maioria dos pacientes são cegos desde o nascimento ou eventualmente desenvolvem isso durante o curso da doença.Achados cognitivos/ comportamentais: aproximadamente 30% -50% dos homens com o fenótipo ND têm distúrbios comportamentais mal caracterizados ou atraso no desenvolvimento/deficiência intelectual e podem apresentar características psicóticas. Anormalidades incluem autismo ou comportamento parecido com autismo, depressão e afetação labial. A perturbação comportamental mais generalizada em homens e rapazes com ND é autismo ou características do tipo autismo (27%), incluindo perseverança e problemas de integração sensorial. A segunda questão comportamental mais comum é o efeito labial com até 25% dos pacientes que exibem este achado. É comum a variabilidade intra e interamiliar na expressão das dificuldades cognitivas e comportamentais.Foi notificado um fenótipo neurológico grave, incluindo espasmos infantis e convulsões crónicas, em até 9% dos doentes. A demência é rara, mas pode ocorrer no final da idade adulta.

achados auditivos: A maioria dos homens com ND desenvolvem perda auditiva neurossensorial insidiosa e progressiva a partir da adolescência com uma idade média de 12 anos, embora o intervalo de apresentação desta perda possa ser entre 5-48 anos. Os dados audiológicos sugerem que a anormalidade reside na cóclea (especificamente, a estria vascularis) e que a função do sistema auditivo cerebral e retrococlear é normal. A perda auditiva precoce é sensorineural, leve e assimétrica. A descrição da perda auditiva é homogênea, com a maioria dos pacientes descrevendo perda auditiva episódica, inicialmente de alta frequência, de gravidade variável, com uma deterioração lenta ao longo do tempo e zumbido presente durante grande parte dessa duração. Muitos descrevem planaltos longos e, por vezes, recuperação parcial de alguma audição. Aos 35 anos, a perda auditiva é grave, simétrica e de amplo espectro. A discriminação da fala é relativamente bem preservada, mesmo quando a perda do limiar é grave . Resultados vasculares: a doença vascular periférica parece ser um achado clínico associado num número de homens afectados. Foram notificados doentes com úlceras de estase venosa, veias varicosas e disfunção eréctil (ED). Estes achados estão presentes em quase todos os casos masculinos com mais de 50 anos de idade, talvez o resultado de angiopatia de pequeno recipiente. Note-se que uma quantidade significativa de doentes com ND experimentou ED numa idade precoce (entre os 16 e os 30 anos).

em casos moleculares mais complexos (deleção NDP), outras características clínicas podem incluir falência grave do crescimento, anomalias endócrinas ou atraso mental grave.

diagnóstico clínico

a apresentação clássica de um doente com DND inclui cegueira congénita, perda auditiva progressiva e perturbações cognitivas-psicossociais. Doença de Norrie (ou qualquer NDP relacionados com retinopatia) deve ser suspeitada em indivíduos com os seguintes achados oculares:

• Congênita visual de falha/cegueira
• Bilaterais, geralmente simétrica envolvimento dos olhos
• Persistente primário hiperplásico vítreo, hyaloid vasos, câmara anterior rasa, e vítreo-retinianas hemorragias. Podem estar presentes microftalmia e Cataratas .
• presença de alterações fibrosas e vasculares retrolentais à nascença (leucocoria) com alterações progressivas durante a infância ou a adolescência.

existe uma quantidade significativa de variabilidade clínica. Outras manifestações clínicas podem ser progressiva, pós-lingual, perda auditiva neurossensorial e deficiências cognitivas ou distúrbios comportamentais.

variantes patogénicas nas retinopatias relacionadas com o PDN, vão desde a doença Norrie (ND) clássica até à exsudativa vitreoretinopatia familiar ligada ao X (FEVR), alguns casos de Vitreo primário hiperplástico persistente (PHPV), doença de Coats e retinopatia avançada de prematuridade (ROP). Estes fenótipos parecem ser um continuum de achados retinianos com sobreposição considerável.

procedimentos diagnósticos

uma vez estabelecida a suspeita clínica, para caracterizar ainda mais esta doença, recomenda-se a seguinte avaliação::Avaliação oftalmológica completa avaliação audiológica de base avaliação audiológica do desenvolvimento noeu (se as etapas do desenvolvimento não forem cumpridas)Avaliação Comportamental (se necessário) consulta de Genética Clínica

o diagnóstico definitivo de uma retinopatia relacionada com o NDP (incluindo a ND) é estabelecido numa probe com a identificação de uma variante patogénica no gene NDP por teste genético. Uma estratégia de ensaio genético é a análise molecular do PDN. A análise da sequência é realizada em primeiro lugar, seguida de uma análise por eliminação/duplicação se não for encontrada nenhuma variante patogénica. Uma estratégia alternativa de teste genético é o uso de um painel multi-gene que inclui NDP e outros genes de interesse, os genes incluídos e os métodos utilizados em painéis multi-gene variam por laboratório e ao longo do tempo. Nos casos muito raros em que não é identificada uma variante patogénica conhecida da PDN, a análise da ligação pode ser considerada em famílias com mais de um membro da família afectado. Os estudos de ligação baseiam-se num diagnóstico clínico preciso das retinopatias relacionadas com o PDN nos membros da família afectados e numa compreensão precisa das relações genéticas na família. A análise das ligações depende da disponibilidade e disponibilidade dos membros da família para serem testados. Os marcadores utilizados para a ligação NDP são altamente informativos e muito estreitamente ligados ao locus NDP; assim, eles podem ser usados em muitas famílias com retinopatias relacionadas com NDP com uma precisão superior a 95%. Em famílias informativas, a análise de ligação também pode ser usada para determinar o status de portadora de uma mulher em risco.

testes laboratoriais

não estão disponíveis ensaios bioquímicos ou funcionais.

diagnóstico Diferencial

1. Retinoblastoma
2. Retinopatia da prematuridade
3. Persistente primário hiperplásico vítreo
4. exudativa Familiar vitreoretinopathy (X-vinculada ou autossômica dominante)
5. Casacos de Doença
6. Walker-Warburg Síndrome
7. Trissomia do cromossomo 13

o diagnóstico Diferencial pode incluir o Retinoblastoma (RB), o que é considerado se a ocular a apresentação é predominantemente a de unilateral pseudoglioma. Como a apresentação usual de ND é bilateral, o diagnóstico de RB nem sempre é uma consideração. O exame fundoscópico pode distinguir entre os dois distúrbios. Podem também ser considerados outros distúrbios relacionados com mutações NDP, tais como retinopatia de prematuridade em estadios posteriores, Vitreo primário hiperplásico persistente, exsudativa vitreoretinopatia familiar associada a X e doença de coats. A displasia da retina que ocorre na ND pode ser indistinguível da displasia encontrada na trissomia 13 e síndrome de Walker–Warburg (na última associada à lissencefalia).A doença Norrie não é considerada no diagnóstico diferencial de deficiência intelectual e/ou perda auditiva neurossensorial progressiva na ausência das características oculares.

Gestão

o tratamento da doença Norrie requer os esforços coordenados de uma equipa de especialistas. Oftalmologistas, pediatras, audiologistas e outros profissionais de saúde podem precisar de planejar sistemática e exaustivamente o tratamento de uma criança afetada.

tratamento geral

o tratamento de indivíduos com doença Norrie é dirigido para os sintomas específicos que são aparentes em cada doente. Pode ser necessária cirurgia para remover cataratas e tratar o descolamento da retina. Estes esforços podem prevenir o phthisis bulbi, mas não vão melhorar a visão. Anteriormente o tratamento In-utero, bem como a vitrectomia precoce têm sido relatados em tentativas de preservar a visão, mas até agora nenhuma evidência é conclusiva o suficiente para justificar uma abordagem sistemática do tratamento.Os aparelhos auditivos podem ser benéficos para indivíduos com perda auditiva e são geralmente bem sucedidos na idade adulta média ou tardia. Quando a audição está significativamente comprometida, um implante coclear também é uma opção. O outro tratamento é sintomático e de suporte. A intervenção precoce e a educação especializada adequada são importantes para garantir que as crianças com doença Norrie atinjam o seu maior potencial. Os serviços que podem ser benéficos incluem a educação especial remediadora ou personalizada, outros serviços médicos, sociais e / ou profissionais.O aconselhamento genético é importante para a avaliação do risco genético dos membros da família.

terapêutica médica

actualmente não existe terapêutica médica útil para as manifestações oculares da doença. As questões comportamentais são um desafio ao longo da vida para muitos indivíduos com doença Norrie e para seus guardiões/cuidadores, se ou não deficiência intelectual ou deficiência cognitiva está presente. A intervenção e a terapia são solidárias e visam maximizar as oportunidades educacionais.Um ensaio empírico de medicamentos psicotrópicos pode ser justificado, embora nenhum estudo tenha abordado ou apoiado o uso de medicamentos específicos para o tratamento da doença Norrie. Recomenda-se monitorização De Rotina da visão e audição, incluindo:-acompanhamento de rotina com um oftalmologista em todos os indivíduos com retinopatia relacionada com o PDN, mesmo quando a visão é severamente reduzida.- Monitorização de rotina da audição para que a perda auditiva possa ser detectada precocemente e adequadamente controlada-observação para evidência clínica de estase venosa ou outros sinais de doença vascular.- Acompanhamento de anomalias de desenvolvimento e comportamento por profissionais especiais.

o tempo de seguimento será decidido numa base individual, dependendo da gravidade e das manifestações de cada doente.

cirurgia

a maioria dos machos com o fenótipo clássico da doença Norrie (ND) têm descolamento completo da retina no nascimento, portanto, a cirurgia pode não oferecer muito no que diz respeito à preservação da visão.O tratamento para menos do que o descolamento completo da retina inclui cirurgia, terapia com laser e/ou crioterapia com potencial para melhores resultados se feito no início do tratamento. stage.In os estágios progressivos, o desenvolvimento de aumento da pressão intra-ocular também pode requerer cirurgia glaucoma. Raramente, nos casos mais graves, é necessário enuclear do olho para controlar a dor ocular.

os aparelhos auditivos devem ser fornecidos para corrigir a perda auditiva, e são geralmente bem sucedidos até a idade adulta média ou tardia. A implantação coclear deve ser considerada quando a função audiológica assistida pela audição está significativamente comprometida. Alguns relatórios descrevem fotocoagulação a laser bem sucedida à nascença, ajudando a preservar algum grau de capacidade visual. Outros relatórios mencionam vitrectomia precoce (feito por idade 12 meses) ajuda com a manutenção documentada da percepção da luz em pelo menos um olho. Não houve estudos clínicos sistemáticos indicando um método preferencial de tratamento cirúrgico que possa ser usado em todos os pacientes, especialmente no que diz respeito à variabilidade da doença.Cada paciente tem que ser estudado individualmente para ver se a cirurgia é uma possibilidade, e para encontrar as melhores opções de tratamento.O aconselhamento genético deve ser oferecido a todas as famílias afectadas.

Norrie disease and other NDP-related retinopathies are inherited in an X-linked manner (though in rare instances de novo mutations can occur). Os machos afetados transmitem a variante patogênica para todas as suas filhas (que serão portadores) e nenhum de seus filhos. As fêmeas portadoras têm 50% de chance de transmitir a variante patogênica para cada criança; os machos que herdam a variante patogênica serão afetados, e as fêmeas que herdam a variante patogênica serão portadores e geralmente não serão afetados. São possíveis testes de suporte para parentes em risco do sexo feminino e testes pré-natais para gravidezes com maior risco se a variante patogénica tiver sido identificada na família.

risco para os membros da família

pais de um proband masculino:

• o pai de um proband masculino não é afectado nem portador.
• a maioria das mães de um probando masculino são portadores de uma variante patogênica NDP, mesmo quando a história familiar é negativa.Raramente, os machos afectados apresentam uma variante patogénica de novo. As mulheres portadoras podem ter uma variante patogénica hereditária ou de novo.
• as mulheres que têm um filho afetado e um outro parente afetado são heterozigotos obrigatórios (portadores).

siblings of a male proband (The risk to depends on the carrier status of the mother):

• se a mãe do proband tem uma variante patogênica NDP, a chance de transmiti-la em cada gravidez é de 50%. Os machos que herdam a variante patogênica serão afetados; as fêmeas que herdam a variante patogênica serão portadores e geralmente não serão afetados.
• se a variante patogênica não foi identificada no DNA extraído dos leucócitos da mãe, o risco para sibilos é baixo, mas maior do que o da população em geral, devido à possibilidade do mosaicismo Germano.

prole of a male proband:

• machos com uma retinopatia relacionada com o NDP passarão a variante patogênica do NDP para todas as suas filhas, que serão portadoras, e para nenhum de seus filhos.

outros membros da família de um proband masculino:

• as tias maternas de proband podem estar em risco de serem portadoras de uma variante patogénica do PDN e a descendência das tias, dependendo do seu sexo, pode estar em risco de ser portadora ou de ser afectada.

detecção de portadoras

a identificação de portadoras femininas requer:

• identificação prévia da variante patogénica do PDN na família;

ou

• se um macho afectado não estiver disponível para ensaio, o ensaio genético molecular primeiro por análise de sequência e se não for identificada nenhuma variante patogénica do PDN, então por análise de eliminação/duplicação. Se a análise da sequência e a análise da supressão não identificarem uma variante patogénica, a estrutura da família é adequada para os estudos de ligação e os familiares necessários estão disponíveis para os testes.

planeamento familiar

• o tempo ideal para a determinação do risco genético, clarificação do Estado do transportador e discussão da disponibilidade de testes pré-natais é antes da gravidez.

• é apropriado oferecer aconselhamento genético (incluindo discussão de potenciais riscos para a descendência e opções reprodutivas) para jovens adultos que são afetados, são portadores, ou estão em risco de ser portadores.

prognóstico

prognóstico Ocular é fraco, e a maioria dos pacientes desenvolvem cegueira no curso da doença. A saúde geral é normal. A expectativa de vida pode ser encurtada por riscos gerais associados a deficiência intelectual, cegueira e/ou perda auditiva, tais como risco aumentado de trauma, pneumonia de aspiração e complicações de transtorno de crises.

recursos adicionais

• NIH / U. S. Biblioteca nacional de Medicina, Genética Casa de Referência https://ghr.nlm.nih.gov/condition/norrie-disease
• Universidade do Arizona-eua de Ciências da Saúde – Doença Ocular Hereditária de Banco de dados http://disorders.eyes.arizona.edu/disorders/norrie-disease
• Orphanet – Doenças Raras http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=649
• National Organization for Rare Disorders https://rarediseases.org/rare-diseases/norrie-disease/
• Norrie Associação de Doença https://www.norriedisease.org/research
• OMIM http://omim.org/entry/310600

1. Holmes, L. B. doença de Norrie-um X-linked síndrome de retina malformações, retardo mental e surdez. Novo Eng. J. Med. 284: 367-368, 1971. Nikopoulos K, Venselaar H, Collin RW, et al. Visão geral do espectro de mutações em vitreoretinopatia exudativa familiar e doença Norrie com identificação de 21 novas variantes em FZD4, LRP5 e NDP. Hum Mutat. 2010 Jun; 31(6):656-66.
2. 3.00 3.01 3.02 3.03 3.04 3.05 3.06 3.07 3.08 3.09 3.10 3.11 Sims KB. Atualizado: 23 De Julho De 2009 . Retinopatias relacionadas com o NDP. In: Generews at GeneTests: Medical Genetics Information Resource (base de dados online). Copyright, Universidade de Washington, Seattle. 1997-2012. Disponível em http://www.genetests.org.
3. 4. 0 4. 2 Chamney S, McLoone e, Willoughby CE. Uma mutação no gene da doença Norrie (NDP) associada à vitreoretinopatia exudativa familiar. Olho (Lond). 2011 dez; 25 (12):1658.
4. 5, 0 5, 1 5, 2 Walsh MK, Drenser KA, Capone a Jr, Trese MT. Doença Norrie vs exsudação familiar vitreoretinopatia. Arch Ofthalmol. 2011 Jun; 129(6):819-20.
5. 6.0 6.1 6.2 Dickinson JL, Sale MM, Passmore a, FitzGerald LM, Wheatley CM, Burdon KP, Craig JE, Tengtrisorn S, Carden SM, Maclean H, Mackey DA (2006). “Mutations in the NDP gene: contribution to Norrie disease, familial exudative vitreoretinopatia and retinopatia of prematurity”. Experiência De Clin Oftalmol. 34 (7): 682–8.
6. 7.0 7.1 7.2 Preto GC, Perveen R, Bonshek R, Cahill M, Clayton-Smith J, Lloyd IC, McLeod D. Casacos de’ doença da retina (unilateral da retina telangiectasis) causada por uma mutação somática no PDN gene: um papel para norrin na retina, a angiogênese. Hum Mol Genet. 1999;8:2031–5.
7. 8.0 8.1 8.2 8.3 8.4 Donnai, D., Mountford, R. C., Read, A. P. Norrie disease resulting from a gene deletion: clinical features and DNA studies. J. Med. Genet. 25: 73-78. Chen ZY, Hendriks RW, Jobling MA, et al. Isolamento e caracterização de um gene candidato para a doença de Norrie. Nat Genet. 1992 Jun; 1 (3):204-8.
8. Berger W, Meindl a, van de Pol TJ, et al. Isolamento de um gene candidato à doença Norrie por clonagem posicional. Nat Genet. 1992;: 199-203.
9. 11.0 11.1 Xu Q, Wang Y, Dabdoub a, Smallwood PM, Williams J, Woods C, Kelley MW, Jiang L, Tasman W, Zhang K, Nathanans J. Vascular development in the retina and inner ear: control by Norrin and Frizzled-4, a high-affinity ligand-receptor pair. Celula. 2004 Mar 19; 116 (6):883-95.
10. 12.0 12.1 Drenser KA, Fecko a, Dailey W, Trese MT. Um aspecto fenotípico característico da retina na doença Norrie. Retina. 2007;27:243–6.
11. 13.0 13.1 Schuback de, Chen ZY, Craig IW, Breakefield XO, Sims KB. Mutações no gene da doença Norrie. Hum Mutat. 1995;5(4):285-92.
12. Sims KB, Irvine AR, Good WV. A doença de Norrie numa família com uma portadora feminina que se manifesta. Arch Ofthalmol. 1997;115:517-519.
13. 15.0 15.1 15.2 15.3 15.4 15.5 15.6 doença de Roche O. Norrie. Orphanet encyclopedia, July 2005. Disponível em: http://www.orpha.net
14. 16.0 16.1 Warburg, M. Norrie’s disease: a new hereditary bilateral pseudotumour of the retina. Acta Ophthal. (Copenh) 39: 757-772, 1961.
15. 17.0 17.1 Norrie, G. nogle Blindhedsaarsager: en oversigt. Hospitalstidende 76: 141-147, 1933.
16. 18.0 18.1 18.2 18.3 18.4 18.5 18.6 18.7 Smith SE, Mullen TE, Graham D, Sims KB, Rehm HL. Doença Norrie: manifestações clínicas extra-oculares em 56 doentes. Am J Med Genet A. 2012 Jul 11.
17. Clevers H. Wnt signaling: Ig-norrin the dogma. Curr Biol. 2004 Jun 8; 14(11):R436-7.
18. Ye X, Smallwood P, Nathans J. Expressão do gene da doença Norrie (Ndp) no olho, ouvido e cérebro do rato adulto e em desenvolvimento. Padrões De Gene Expr. 2011 Jan-Fev; 11 (1-2): 151-5.
19. Lenzner S, Prietz S, Feil s, Nuber UA, Ropers HH, Berger W. Global gene expression analysis in a mouse model for Norrie disease: late involvement of photoreceptor cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2002 set;43 (9): 2825-33. Paes KT, Wang e, Henze K, Vogel P, Read R, Suwanichkul A, Kirkpatrick LL, Potter D, Newhouse MM, Rice DS. 4 frizled é necessário para a angiogênese da retina e manutenção da barreira sangue-retina. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011;52:6452–61.
20. 23.0 23.1 Gal, A., Uhlhaas, S., Glaser, D., Grimm, T. exclusão pré-natal da doença Norrie com marcadores de ADN flanqueados. Manha. J. Med. Genet. 31: 449-453, 1988. Taylor, P. J., Coates, T., Newhouse, M. L. Episkopi blindness: hereditary blindness in a Greek Cypriot family. Britanico. J. Ophthal. 43: 340-344, 1959.
21. Roberts, J. A. F. microftalmia Sex-linked sometimes associated with mental defect. Britanico. Med. J. 2: 1213-1216, 1937
22. Whitnall, S. E., Norman, R. M. Microphthalmia e as vias visuais: um caso associado à cegueira e à imbecilidade, e ligado ao sexo. Britanico. J. Ophthal. 24: 229-244, 1940.
23. Stephens, F. E. A case of sex-linked microphthalmia. J. Hered. 38: 307-310, 1947. McKusick VA., disfuncao. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Baltimore. MD: Universidade Johns Hopkins; número de entrada:310600; última actualização: 3/3/10. Disponível em: http://omim.org/entry/310600.
24. 29.0 29.1 Duke-Elder, J. R. Pseudoglioma in children: aspects of clinical and patological diagnosis.Sth. Med. J. 51: 754-759, 1958.
25. Lewis RA. Doença De Norrie. NORD Guide to Rare Disorders. Lippincott Williams & Wilkins. Filadélfia, pai. 2003:655-656.
26. Lv, D., Weigl, Y., Hasan, M., Não, E., Davidovich, M., Vinkler, C., Leshinsky-Prata, E., Lerman-Sagie, T., Watemberg, N. Um romance de mutação missense no PDN gene em uma criança com a doença de Norrie e grave envolvimento neurológico, incluindo espasmos infantis. Manha. J. Med. Genet. 143A: 921-924, 2007.
27. 32.0 32.1 Haplin C, Owen G, Gutierrez-Espeleta GA, Sims K, Rehm HL. Características audiológicas da doença de Norrie. Ann Oto Rhinol Laringol. 2005;114:533-538.
28. 33.0 33.1 Rehm HL, Zhang DS, Brown MC, Burgess B, Halpin C, Berger W, Morton CC, Corey DP, Chen ZY. Defeitos vasculares e surdez sensorineural num modelo de rato da doença Norrie. J Neuroci. 2002 Jun 1; 22 (11): 4286-92.
29. 34. 0 34. 1 34. 2 Halpin C, Sims K. vinte anos de Audiologia num doente com doença Norrie. Int J Pediatr Otorrinolaringol. 2008;72:1705–10. Michaelides m, Luthert PJ, Cooling R, Firth H, Moore AT. Doença Norrie e insuficiência venosa periférica. Br J Ophthalmol. 2004 Nov; 88 (11):1475. Erratum in: Br J Ophthalmol. 2005 May; 89 (5):645. Suárez-Merino B, Bye J, McDowall J, Ross M, Craig IW. Análise de sequência e identificação de transcrição dentro de 1,5 MB de DNA eliminado juntamente com os genes NDP e MAO em pacientes atípicos da doença de Norrie apresentando um fenótipo profundo. Hum Mutat. 2001 Jun; 17(6):523.
30. 37. 0 37. 1 Drenser KA, Walsh MK, Capone A Jr, Trese MT, Luo CK. Tratamento pré-termo da doença Norrie. Oftalmologia. 2011 ago; 118 (8):1694-5.
31. 38.0 38.1 Kiernan DF, Blair MP, Shapiro MJ. O diagnóstico in utero da doença Norrie e o laser precoce preservam a acuidade visual. Arch Ofthalmol. 2010 Out; 128(10):1382.
32. 39.0 39.1 39.0 39.1 Chow CC, Kiernan DF, Chau FY, Blair MP, Ticho BH, Galasso JM, Shapiro MJ. A fotocoagulação a Laser ao nascer impede a cegueira na doença de Norrie diagnosticada com amniocentese. Oftalmologia. 2010 Dec; 117 (12):2402-6.
33. 40. 0 40. 1 Walsh Mk, Drenser KA, Capone a Jr, Trese MT. Vitrectomia precoce eficaz para a doença Norrie. Arch Ofthalmol. 2010 Abr; 128 (4):456-60.