Signalisation cellulaire

Les récepteurs à activité enzymatique intrinsèque constituent le deuxième plus grand groupe de récepteurs après les RCPG. Ils comprennent quatre types selon la forme d’activité enzymatique du domaine intracellulaire (Figure 23a).

• Récepteur tyrosine kinases (RTKs) Lors de l’activation, le domaine kinase phosphoryle les résidus d’acides aminés tyrosine. Il existe sept classes de RTK avec différents domaines extracellulaires (Figure 23b).

• Récepteur sérine-thréonine kinases Lors de l’activation, le domaine kinase phosphoryle les résidus d’acides aminés sérine et/ou thréonine.

• Récepteur tyrosine phosphatases L’activité intrinsèque de la tyrosine phosphatase du domaine enzymatique est supprimée lors de l’activation.

• Récepteur guanylyl cyclases Le domaine enzymatique génère le deuxième messager cGMP à partir du GTP après activation.

Figure 23 (a) Les quatre classes de récepteurs à activité enzymatique intrinsèque. On notera que les domaines kinases peuvent phosphoryler des résidus situés sur l’autre chaîne réceptrice (autophosphorylation) ou sur d’autres protéines de signalisation (comme montré ici). A noter que les récepteurs à activité enzymatique intrinsèque à l’exception des tyrosines phosphatases, ont été représentés dans leur état actif, c’est-à-dire suite à la formation de dimères par le ligand extracellulaire. Contrairement aux autres récepteurs, les tyrosines phosphatases des récepteurs suppriment leur activité enzymatique lors de la liaison au ligand. (b) Les sept sous-familles de tyrosine kinases réceptrices (RTK). Le rôle fonctionnel de la plupart des domaines extracellulaires riches en cystéine, de type immunoglubuline et de type fibronectine n’est pas connu. Un seul membre de chaque sous-famille est indiqué. Notez que les récepteurs PDGF, FGF et VEGF ont un domaine tyrosine kinase divisé; le récepteur PDGF est illustré plus en détail à la figure 25. (EGF = facteur de croissance épidermique; NGF = facteur de croissance nerveuse; PDGF = facteur de croissance dérivé des plaquettes; FGF = facteur de croissance des fibroblastes; VEGF = facteur de croissance endothélial vasculaire; Eph = éphrine.)

Le modèle de base de l’activation des récepteurs à activité enzymatique intrinsèque est que la liaison au ligand induit une dimérisation (dans certains cas une oligomérisation) du récepteur, qui rassemble les domaines enzymatiques cytoplasmiques et entraîne une modification de l’activité enzymatique. La dimérisation peut se produire entre différents récepteurs qui se lient au même ligand (hétérodimérisation), ou entre le même type de chaînes de récepteurs (homodimérisation), ou l’un ou l’autre. Les récepteurs RTKs, RTPs et guanylyl cyclase forment généralement des homodimères (une exception étant la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGF)), tandis que les récepteurs sérine–thréonine kinases forment généralement des hétérodimères. Dans certains cas, l’oligomérisation de plusieurs récepteurs est nécessaire pour l’activation.

Nous allons maintenant décrire plus en détail le mécanisme général d’activation des RTK. Il existe plusieurs stratégies par lesquelles un signal extracellulaire peut réaliser une dimérisation RTK conduisant à l’activation du récepteur:

• Des ligands tels que l’EGF, qui est un monomère, ont deux sites de liaison pour chaque unité réceptrice.

• Le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) est un dimère lié de manière covalente, dans lequel une sous-unité se lie à une chaîne de récepteurs du PDGF, et l’autre sous-unité se lie à une autre chaîne de récepteurs du PDGF (Figure 24).

• Le facteur de croissance des fibroblastes (FGF) se lie aux protéoglycanes (situés à la surface cellulaire ou sur la matrice extracellulaire) et induit le regroupement des récepteurs FGF.

• Les éphrines sont liées à la membrane plasmique de la cellule de signalisation en grappes, et induisent ainsi l’association de leurs récepteurs (appelés récepteurs Eph) sur les cellules cibles après un contact cellule–cellule.

• Le récepteur de l’insuline est un tétramère avant la liaison à l’insuline: lors de la liaison à l’insuline, l’activation se produit par réarrangement des différentes chaînes de récepteurs qui rapprochent les domaines kinases.

Figure 24 Les RTK sont activées par autophosphorylation de leurs domaines kinases intracellulaires après dimérisation en réponse à la liaison du signal extracellulaire (dans cet exemple, un dimère tel que le PDGF).

Bien qu’il puisse y avoir beaucoup de variations dans les domaines extracellulaires des RTK (Figure 23b) et dans la manière dont le signal extracellulaire se lie à son récepteur, le mécanisme de base de l’activation du récepteur s’applique toujours (Figure 24). L’association entre les récepteurs entraîne une phosphorylation croisée du domaine kinase sur chaque queue intracellulaire de la RTK, un processus appelé autophosphorylation. Il en résulte une augmentation de son activité kinase intrinsèque, ce qui provoque la phosphorylation des tyrosines dans d’autres parties du domaine cytoplasmique (et / ou d’autres protéines). L’autophosphorylation génère des sites d’amarrage sur le récepteur pour les protéines de signalisation en aval qui contiennent des domaines SH2.

De nombreuses protéines peuvent se lier aux résidus de phosphotyrosine (pY), mais ces interactions sont influencées par les chaînes latérales d’acides aminés voisines (voir section précédente). Par exemple, le récepteur PDGF possède des sites spécifiques de phosphotyrosine, qui peuvent lier la sous-unité régulatrice (p85) de la phosphatidylinositol 3-kinase (PI 3-kinase), une protéine activatrice de la GTPase (p120 RasGAP) et la phospholipase C-g (PLC-γ), entre autres (Figure 25). Le récepteur de l’insuline étend son potentiel d’amarrage en s’associant à une grande protéine, le substrat du récepteur de l’insuline 1 (IRS-1), qui contient de nombreux résidus de tyrosine pouvant être phosphorylés par le récepteur de l’insuline (section 4). Ces protéines sont appelées  » protéines d’amarrage » et peuvent être activées en étant directement phosphorylées par la RTK, ou par interactions avec d’autres protéines d’amarrage ou molécules de la membrane plasmique. Certaines protéines d’amarrage sont des protéines adaptatrices qui servent simplement à mettre en place d’autres molécules de signalisation. L’effet global de ce système est le recrutement de nombreuses voies de signalisation différentes, permettant la modulation de nombreux processus cellulaires.

Figure 25 Certains des sites de liaison (d’amarrage) sur le récepteur PDGF activé pour les protéines contenant du SH2. (La structure du domaine de ces protéines est illustrée à la figure 1.13.) Notez que ce ne sont pas les seuls sites d’autophosphorylation sur le récepteur PDGF. Des tyrosines phosphorylées supplémentaires sont des sites d’amarrage pour d’autres protéines contenant du SH2 (non représentées). Pour plus de simplicité, une seule chaîne de récepteurs PDGF et un monomère PDGF sont présentés ici.