hipoxiás pulmonalis vazokonstrikció emberben

absztrakt

a hipoxiás pulmonalis vazokonstrikció az elegáns elmélet, amelyet több mint hat évtizeddel ezelőtt terjesztettek elő a tüdőn belüli perfúzió regionális változásainak magyarázatára egyes állatfajok az oxigénellátás lokalizált korlátozásaira adott válaszként. Bár jelentős előrelépés történt a jelenség makroszkopikus szinten történő leírásában és mikroszkopikus szinten történő megmagyarázásában, messze vagyunk attól, hogy egyetemes egyetértés legyen az emberekben zajló folyamatról. Ez az áttekintés megkísérli kiemelni a hipoxiás pulmonalis érszűkület néhány fontos bizonyítékát az emberekben, valamint ismereteink jelentős hiányosságait, amelyek áthidalásra szorulnának.

1. Bevezetés

a hipoxiás pulmonalis érszűkületet (HPV), bár fiziológiai folyamatnak tekintik, amely megőrzi a szisztémás oxigenizációt, szintén patofiziológiai entitásnak tekintik, amely hajlamos a pulmonalis artéria fokozott tónusaira és az azt követő pulmonalis hypertoniára .

míg a folyamat bizonyos fajokban kialakult, az embereknél messze nem meggyőző, ahol a hipoxiára adott válasz pontos helye és jellege sok vita és vita tárgyát képezi.

ebben tükröződik, bár alapos és kiterjedt, a jelenséggel kapcsolatos közzétett vélemények nagy részének dominanciája a betegség folyamatának állati modelljeivel, kevés emberi adatokkal .

ebben az áttekintésben arra törekszünk, hogy az emberekben a HPV meglévő bizonyítékaira összpontosítsunk, az izolált humán tüdősejtektől a betegek klinikai vizsgálatáig.

2. Humán Izolált Tüdőartéria Simaizomsejtek

2.1. Akut hipoxia

a pulmonalis artéria simaizomsejtjei (Pasmc-k) a pulmonalis artériás fa teljes hosszában helyezkednek el a nagy pulmonalis artériáktól a kisebb arteriolákig (bár kisebb mértékben).

az izolált PASMC a hipoxiára reagál a környező tüdő parenchyma vagy szisztémás transzmitterek hatása nélkül. Ez egy fontos koncepció, mivel egyes kutatókat arra késztetett, hogy feltételezzék, hogy a PASMC lehet az oxigénérzékelő változó oxigénfeszültségekhez . Ez a koncepció azonban tele van problémákkal, nem utolsósorban azért, mert a tüdő artériák, még a kisebb prekapilláris arteriolák is távol vannak az alveolustól, ahol gázcsere történik .

ennek ellenére a pasmc-k hipoxiás válaszának alapjául szolgáló mechanizmusok továbbra is érdekesek.

a kalcium fontos szerepet játszik ebben a válaszban. Az intracelluláris kalcium megemelkedik izolált humán Pasmc-kben, akut hipoxiának kitéve (<5 perc).

például Tang et al. a funkcionális farmakológia és a génkiütési technikák keverékét alkalmazva kimutatták, hogy a humán Pasmc-k ezen akut hipoxiás-kalcium növekedése kisebb mértékben függ a feszültségfüggő kalciumcsatornáktól (amelyek gátlása 30%-kal gyengítette a hipoxiás kalciummal kapcsolatos növekedést), és nagyobb mértékben más transzmembrán Csatornáktól, például a tranziens receptor potenciál (TRP) Csatornáktól (amelyek gátlása 60% – kal gyengítette a választ) . Ezen túlmenően a TRP csatorna altípusa fontos szerepet játszik. A raktár által működtetett TRP csatornák, például a TRPC1 gátlása, amelyek az intracelluláris kalciumraktárak kimerülésétől függően működnek, kisebb mértékben gyengítették a hipoxiás-kalcium választ, mint a ligandum által működtetett TRPC6 csatornák.

Meng et al. kimutatták, hogy ezt a hipoxiás-kalcium növekedést gátolja az arachidonsav (AA), amely jelentősen gyengítette a kalcium növekedését . Ennek az AA-nak a ciklo-oxigenáz-2 (COX) általi lebontása fokozta a hipoxiás-kalcium választ, ami arra utal, hogy maga az AA közvetíti a hipoxiás-kalcium válasz csillapítását, nem pedig származékait. Érdekes módon ennek az AA által közvetített gátlásnak az egyik inhibitora a diacil-glicerin, amely véletlenül a TRPC6 csatorna liganduma, amely valószínűleg arra utal, hogy kapcsolat van az AA és a receptor által működtetett TRP csatornák között az emberi Pasmc-K hipoxiára adott kalciumválaszának szabályozásában.

állatkísérletek megerősítették a TRP csatornák fontosságát mind az akut, mind a krónikus hipoxia válasz szabályozásában . Például krónikus hipoxiás expozícióban (3-4 hét) a pulmonális hipertónia modelljei egerekben, Xia et al. megerősítette, hogy a TRPV4 TRP csatorna antagonistáinak jelenlétében csökkent vasoconstrictív válasz volt bizonyos stimulánsokra, például szerotoninra . Ugyanez a csoport korábban azt találta, hogy a trpv4 patkány PA-ban az egyetlen csatorna, amelyet a krónikus hipoxia felszabályoz, amely fokozott Trpv4-függő beáramlással társult a Pasmc-kben, valamint az intravaszkuláris nyomás által aktivált myogén tónus megjelenése .

a kalciumon kívül más fontos Hírvivők a reaktív oxigénfajok (ROS), amelyeket az oxigénfeszültség változásaira reagálva fejlesztettek ki. Mehta et al. kimutatták, hogy tartós hipoxiás körülmények között (1-4 óra) az ROS csökken az emberi Pasmc-kben . Megjegyezték azt is, hogy a normoxikus ROS szintézis túlnyomórészt mitokondriális eredetű ezekben a sejtekben, ami arra utal, hogy a mitokondriumok központi szerepet játszhatnak az akut hipoxiás válasz szabályozásában ezekben a sejtekben.

figyelemre méltó, hogy összehasonlították az emberi szívkoszorúér simaizomsejtekre adott választ, amely szintén csökkentette a ROS-t, de mint tudjuk, a szisztémás artériák hypoxia felé tágulnak, ellentétben a tüdő unokatestvéreikben javasoltakkal. Miért létezik ez a differenciális kontraktilis válasz egy hasonló intracelluláris jelenségre ugyanazon fajon belül, még mindig rejtély.

ezek az emberi eredmények ellentétben állnak az akut hipoxia egyes állatmodelljeivel, amelyek például a simaizomsejtek III. komplexéből történő szuperoxid-felszabadulás növekedését mutatják. Ezek az oxidálószer-jelek diffundálnak a citoszolba, és kiváltják az intracelluláris kalcium növekedését, ami akut hypoxiás pulmonalis érszűkületet okoz .

meg kell azonban jegyezni, hogy a fent említett kísérletek elkerülték a PASMC összehúzódások önmagában történő tesztelését, inkább az intracelluláris jelátviteli válaszok megállapítására törekedve. Ezért nem lehet megerősíteni, hogy az üzenetküldési utak megfelelő változásai összehúzódásként vagy dilatációként nyilvánulnak-e meg. Ez azért fontos, mert sok tenyésztett sejt olyan vállalatoktól származik, amelyek a kéziratokban kevés részletet tartalmaznak e sejtek származási helyéről: legyenek azok nagyobb tüdővezető artériákból vagy kisebb arteriolákból vagy keverékből. A nagyobb vezetőképességű artériák, amint azt állati és humán vizsgálatokból tudjuk, eltérően reagálnak a hipoxiára, mint a rezisztencia artériák. Érthető, hogy technikailag nehéz felmérni a kontraktilitást az egyes sejtekben, de vannak olyan módszerek, amelyeket a HPV állati modelljeiben alkalmaztak, beleértve a rugalmas növekedési felületen (polimerizált polidimetil-sziloxán) növesztett sejtek által generált feszültségerőket, amelyek ráncokként és a sejtek alatti felület torzulásaiként vagy a miozin könnyű lánc foszforilációjának méréseiből származnak .

2.2. Krónikus hipoxia

a cselekmény megvastagszik, amikor az akut hipoxiától a krónikusabb hipoxiás sértésekig távolodik. Wu et al. kimutatták, hogy bár az akut hipoxia (5-10 perc) stimulálja a ROS csökkenését, a krónikus hipoxia (48 óra) valójában növeli a Ros termelését az emberi Pasmc-kben . Ez az akut és krónikus hypoxiára adott szubcelluláris szintű válasz potenciális különbségére utal, amely megmagyarázhatja az akut hypoxia (érszűkület) és a krónikus hypoxia (vaszkuláris átalakítás) fenotípusos változásait.

a krónikus hipoxiára adott válaszként a vaszkuláris átalakítás legfontosabb szabályozói közé tartozik a Rho GTPase fehérjecsalád. Részt vesznek a sejtek adhéziójában, migrációjában és proliferációjában. Wojciak-Stothard esztétikai tanulmánya et al. humán Pasmc-kben kimutatták, hogy az Rho B szintje jelentősen megnőtt akut hipoxia esetén (30 perc–4 óra) . Ez a növekedés egybeesett a citoszkeleton átalakulásának növekedésével az emberi Pasmc-kben (amelyet a stresszrostképződés növekedése képvisel). A szerzők azt is kimutatták, hogy ez a növekedés normoxikus körülmények között utánozható a Rho B túlzott expressziójának kiváltásával, ami Rho B jelentős szerepét jelenti ebben a folyamatban.

a Rho GTPase család szerepének megerősítése, Yu et al. kimutatták, hogy a Rho-kináz A (kőzet) expressziója az akut hipoxia (4-12 óra) tartós periódusaiban nőtt humán Pasmc-kben, ami arra utal, hogy a hipoxia befolyásolhatja a Rho a/ROCK útvonalat, implicit a simaizom proliferációban, amely a hipoxiás pulmonalis hipertóniát okozhatja krónikus modellekben az átalakítás másodlagos .

érdemes megjegyezni, hogy az akut hypoxia mértéke (0% -5% ) és az akut hypoxia és a krónikus hypoxia meghatározása változó, ami következetlenségeket okozhat. A probléma egy része az, hogy ami egyes állatokban akut lehet, másokban krónikus lehet, és ez magyarázhatja az emberi vizsgálatok változékonyságát.

ezért a jövőbeni kísérletek a pulmonalis artériás fa különböző helyeiről tenyésztett izolált sejtek tényleges differenciális kontraktilis válaszainak megállapítására összpontosíthatnak, a hypoxia következetes fokával és időtartamával.

3. Humán izolált pulmonalis arteria endothel sejtek

az izolált humán pulmonalis arteria endothel sejtek (PAECs) a nitrogén-monoxid (NO) termelésének egyik fő forrása a tüdőkeringésben az endoteliális nitrogén-monoxid-szintáz (eNOS) révén. A hipoxia endothel sejtekre gyakorolt hatását vizsgáló kísérletek túlnyomórészt hosszabb ideig tartó hipoxiás expozícióra vonatkoztak (48 óra). Takemoto et al. elmesélték a Rho történet folytatását azzal, hogy bebizonyították, hogy ez a krónikus hipoxia a kőzet expressziójának növekedésével jár együtt, az eNOS mRNS és a fehérje expressziójának egyidejű csökkenésével az emberi Paec-ekben . Az a tény, hogy az eNOS növekedett azáltal, hogy szelektív inhibitorával, a hidroxi-fazudillal blokkolta a kőzetet, kimutatta, hogy az eNOS függhet a kőzettől.

a Ghrelinről ismert, hogy védő hatással van az endothel sejtekre, amelyek közismerten törékeny entitások. Yang et al. kimutatták, hogy a 24 órás hypoxia csökkenti az emberi PAEC életképességét, és ezt a ghrelinnel történő előkezelés megakadályozza . A szubanalízis kimutatta, hogy hipoxiás körülmények között a ghrelin fokozta a NO-szekréciót és az eNOS-foszforilációt.

mivel a NO erős értágító, az eNOS gátlása logikusan azt sugallja, hogy az érszűkítő-értágító egyensúly krónikus hipoxiában a szűkület felé tolódhat az NO termelés csökkentésével.

ennek ellenére, Beleslin-Enterprises. kimutatták, hogy a krónikus hipoxia (48 óra) valójában a NO-termelés növekedését okozza az emberi Paec-kben . A fent említett adatokkal összhangban azonban az eNOS csökkenését mutatták. Ezt a nitrogén-monoxid-növekedést krotova et al. ami azt mutatta, hogy a hypoxia növelte az NO-t az emberi tüdő mikrovaszkuláris endothel sejtjeiben . Tehát honnan származik ez a növekedés a NO-ban? Úgy tűnik, hogy növekszik az egyéb NOS enzimek száma, nevezetesen az indukálható NOS (iNOS). Így úgy tűnik, hogy a test megpróbálhatja kompenzálni a Pasmc-kben tapasztalt szűkítő átalakulást a krónikus hipoxiára reagálva azáltal, hogy dilatációs mediátorok, például NO felszabadulását indukálja a PAECs-ből iNOS-on keresztül.

a Paec-ek proliferációját illetően, ellentétben a Pasmc-kkel, amelyekről kimutatták, hogy hosszabb ideig tartó hypoxia (2-7 nap) alatt szaporodnak, Yu és Hales kimutatták, hogy az emberi Paec-k nem szaporodnak hypoxiás körülmények között . Ez azt jelenti, hogy az emberi Pasmc-k hipoxiás ingerek alatt boldogulhatnak, szemben az emberi Paec-kel, amelyek hasonló körülmények között engednek törékenységüknek.

tanulmányok azt is kimutatták, hogy a Paec-k hipoxiás körülmények között növelik permeabilitásukat . A perivaszkuláris ödéma hozzájárulhat a tüdő vascularis rezisztenciájának változásához, de ennek oka inkább passzív kompresszió, mint aktív hipoxiás érszűkület.

az 1.és 2. ábra áttekintést ad azokról a mechanizmusokról, amelyek révén az akut és krónikus hypoxia befolyásolja az emberi tüdősejteket.

ábra 1

az akut hipoxiás pulmonalis vazokonstrikció mechanizmusai az emberi pulmonalis artéria simaizomsejtjeiben.

ábra 2

vascularis remodelling válaszul a krónikus hypoxia humán pulmonalis artéria sima sejtek és endothel sejtek.

4. Humán pulmonalis artéria gyűrűk és szalagok

a humán pulmonalis artéria csíkokkal (HPASs) és gyűrűkkel (Hpar) végzett vizsgálatok kevésbé konzisztensek, mint az izolált sejteken végzett vizsgálatok. A szövetek többségét a tüdő egészséges szakaszaiból vették olyan betegektől, akik tüdőrák miatt lobectomián estek át.

Hoshino et al. kimutatták, hogy a HPASs-ban nagyon kevés válasz történt az akut hipoxiás stimulációra (<5 perc), amikor az artériákat (<5 mm átmérő) természetes nyugalomban hagyták 2 g feszültséggel . Amikor azonban az artériákat hisztaminnal stimulálták,hipoxiára szorultak. A választ szignifikánsan gyengítették az olyan vegyületek, mint a ha 1004, amely a ciklikus nukleotid – és kalmodulin-függő protein-kinázok inhibitora, valamint az intracelluláris kalcium depléciója.

úgy tűnik, hogy ez a prestimuláció szükségessége közös téma a Hpar-kkal is. Demiryurek et al. kimutatták, hogy az előkötött gyűrűk akut hipoxiává szűkülnek olyan módon, amely az endothelium jelenlététől függ, mivel az endothelium denudálása jelentősen csökkentette a hipoxiás vazokonstriktív választ .

azonban Ohe et al. kimutatták, hogy a kisebb Hpar-oknak (< 2 mm) nem kell semmiféle prestimulációval rendelkezniük, és természetes nyugalmi állapotukban kalciumfüggő módon képesek voltak hypoxia kialakulására .

kimutattuk, hogy a stimulálatlan nagyobb HPAR (átlagos átmérő 4 mm) nitrogén-monoxid-független módon hypoxiává (0% ) tágul, és feszültségfüggő kalciumfüggő módon hiperoxiává (95% ) szűkül .

nem világos, hogy miért indokolt bizonyos fokú prestimuláció egyes vizsgálatokban, és nem másokban, különösen, mivel az imént láttuk, hogy az emberi Pasmc-k megváltoztatják az intracelluláris kalciumot és más 2.hírvivő komponenseket a prestimuláció igénybevétele nélkül.

az eredmények változékonyságának egyik oka az lehet, hogy azok a betegek, akiktől a mintákat veszik. Ezek tüdőrákos betegek, akik különböző mértékben más tüdő-és szisztémás rendellenességekkel rendelkeznek. Tanulmányok kimutatták, hogy jelentős különbségek vannak a HPARs reakcióképességében különböző pulmonalis rendellenességekben szenvedő betegeknél. Például Cases et al. kimutatták, hogy a hörgőtágító kezelésben részesülő betegeknél nagyobb volt a noradrenalin összehúzódása és nagyobb volt az acetilkolin relaxációja, mint a hörgőtágító igényekkel nem rendelkező betegeknél .

ezt alátámasztja az a tény, hogy Pienado et al. megállapították, hogy a COPD-ben szenvedő betegeknél (azaz a hosszú távú hörgőtágító terápiában részesülőknél) bizonyos káliumcsatornák, például a Bkca expressziója növekszik a Hpar-okon belül, amely pozitívan korrelált a hipoxiára adott válasz nagyobb mértékű szűkülésével (ismét előzetes megszorítás jelenlétében).

ezért nyilvánvaló, hogy további munkát kell végezni az emberi pulmonalis artéria gyűrűin annak tisztázása érdekében, hogy a prestimuláción vagy a már létező tüdőbetegségen (és a kapcsolódó farmakológiai ágenseken) kívüli állapotok szerepet játszanak-e a hipoxiára adott válasz megváltoztatásában.

5. Izolált Tüdőmodellek

a HPV helyének problémái és a tüdőkeringés izolált válaszai leküzdésének egyik módja az izolált perfundált és szellőztetett emberi tüdőmodellek. Bár állatokon széles körben kutatták, az izolált tüdőmodelleket emberben még nem kell igazolni. A légutak különböző oxigénkoncentrációjú szellőztetésével, valamint a légúti és a pulmonalis artériák nyomásának monitorozásával meg lehet vizsgálni a teljes pulmonalis artériás választ az érfán, szisztémás szívteljesítmény interferencia és a szisztémás hormonális hatások hozzájárulása nélkül.

a pulmonalis artériás nyomás emelkedéséhez különös hozzájárulás lehet a környező parenchymás Szövet összenyomódása a hypoxiára adott válaszként, amelyet állatokon és embereken végzett vizsgálatok igazoltak . Az izolált tüdő és a hörgőtágulás súlyváltozásának mérésével elméletileg meg lehetett állapítani, hogy az oedema és a bronchiális nyomás mekkora nyomóhatást fejt ki a környező pulmonalis érrendszerre.

az izolált tüdő oxigénváltozásaira adott reakció közvetett értékelése az ex vivo tüdő perfúziós (EVLP) stratégiák mellékterméke a donor tüdő optimalizálására a transzplantáció előtt a betegekbe. Az EVLP lehetővé teszi a tüdő fiziológiájának javítását a tüdőben, amelyet egyébként nem vennének figyelembe transzplantáció korlátozott donorkészlet esetén. George et al. kimutatták, hogy az evlp-ben szenvedő betegek expanzált tüdejének reperfúziójával a pulmonalis artéria nyomása emelkedik, és ez a növekedés akkor a legnagyobb, amikor az ischaemia kezdeti periódusa a legnagyobb volt . Egyelőre azonban kevés adat áll rendelkezésre a hipoxia reoxigenáció hatásáról az expantált tüdő szellőztetésével, különböző fokú oxigénnel, és ezt érdekes lenne megvizsgálni a pulmonalis artériára gyakorolt későbbi hatás értékeléséhez nyomás.

6. Akut hipoxiás kihívások betegeknél

a pulmonalis artériás nyomás változásainak mérése az inspirált oxigénkoncentráció () változtatására reagálva szellőztetett betegeknél értékes eredményeket hozott a hipoxia reoxigenációjának kumulatív hatása mind a pulmonalis, mind a szisztémás keringésben.

történelmileg, az 1950-es és 1960-as években, amikor sok érdeklődés indult, valójában sok ellentmondó bizonyíték volt az egyoldalú hipoxia (az egyik tüdő hipoxiával, a másik normoxiával vagy hiperoxiával történő szellőztetése) a tüdőkeringésre gyakorolt hatásairól. Fishman et al. New Yorkból 1955-ben kifejlesztett egy módszert, amely ötvözi a bronchospirometriát, minden tüdő egy speciálisan kiválasztott oxigénkeveréket lélegez be, szívkatéterezés, és artériás kanül a Fick elv az egyes tüdőkön belüli véráramlás mérésére, valamint a teljes véráramlás a pulmonalis artéria nyomása mellett 6 altatásban részesülő férfi betegnél tüdő reszekció. Megállapították, hogy az egyik tüdő hiperoxikus (25-33%) szabályozásával, a másik normoxia alá vetésével, majd hipoxiával (10-12%) 25 percig, nem változott a tüdő véráramlása vagy a pulmonalis érrendszeri nyomás változása.

ez ellentétben áll Defares et al. Svédországból, aki 1958-ban hasonló technikát alkalmazott, de ezúttal 12 normál alanynál, és azt találták, hogy a hypoxiás tüdő véráramlása 55% – ról 33% – ra csökkent egy hasonló időszak alatt, és a hypoxia koncentrációja Fishman tanulmányából is . Úgy érveltek, hogy az eredmények közötti eltérés annak tulajdonítható, hogy Fishman tuberkulózissal vagy feltételezett bronchogén karcinómával diagnosztizált betegeket alkalmazott, míg a Defares betegei egészséges önkéntesek voltak.

Defares csoportja később megismételte a kísérletet az oldalsó dekubitus helyzetben, szemben a fekvő helyzetben lévő alanymal (mint az előző kísérletek esetében). Megmutatták, hogy a véráramlás ezen hipoxiás újraelosztása nem hatékony a vér eltérítésének gravitációs hatásainak leküzdésére a felső tüdőből az alsó tüdőbe az oldalsó thoracotomia helyzetben .

a kísérleti terület egyik vezetője, a Hedenstierna összehasonlította a hypoxiás ( = 8% -12%) tüdő áramlását a kontralaterális hiperoxikus ( = 100%) tüdővel a betegekben, és megállapította, hogy bár a hipoxiás tüdő relatív véráramlása jelentősen csökkent (a teljes szívteljesítmény változása nélkül), a pulmonalis artéria nyomásában nem változott . Érdekes módon azt találták, hogy az egyik tüdő hiperoxia és egy másik normoxia adása nem tett különbséget a relatív tüdőáramlások és a pulmonalis artériás nyomás között, ami ellentmond néhány olyan állatmodellnek, amelyek hiperoxikus értágulatot mutatnak, mások pedig azt sugallják, hogy a hiperoxia oxigénmentes gyök felszabadulása stimulálhatja az érszűkületet .

a regionális véráramlás újraelosztásának eredményeit Morrell et al. szívteljesítmény-vizsgálatok nélkül és általános érzéstelenítés alkalmazása nélkül, de radioizotóppal jelölt izotópok és szcintigráfiai tüdőkép alkalmazása helyi érzéstelenítési körülmények között, rövid ideig tartó szelektív lobar-elzáródás bronchoszkópos technikáinak alkalmazásával . Az eredmények hasonlóak voltak az Általános érzéstelenítési vizsgálatokhoz. Lehetséges zavaró tényező azonban, hogy a szén-dioxid parciális nyomása megnövekedett az elzáródott lebenyben/szegmensben, és ez hozzájárulhat a vasoconstrictív válaszhoz a regionális hypoxia mellett.

a fent említett kísérletekből nyilvánvaló következmény van, hogy a csökkent regionális perfúzió a hipoxiában megegyezik a hipoxiás érszűkület bár ezt nem igazolták közvetlenül ezekben a vizsgálatokban.

ennek a hipoxiás válasznak a modulátorai tekintetében, mivel ezeknek a vizsgálatoknak a többségét anesztetikusok végezték, előfeltételezett hajlamuk volt az érzéstelenítő reagensek ezen újraelosztási hatásra gyakorolt hatásának vizsgálatára. Hedenstierna csoportjában az egyoldalú hypoxiára adott válaszként regionális pulmonalis véráramlást mértek az izofluorán fenntartó anesztetikum klinikai dózisainak (1% és 1,5%) jelenlétében, és úgy találták, hogy nincs hatása a véráramlás hypoxiás redisztribúciójára .

nem lehet szkeptikus a korábbi adatokkal szemben a HPV helyi modulációját illetően. Ha a véráramlás valóban újraeloszlik a hipoxiára adott válaszként, hipoxiás szegmensekkel és normoxikus/viszonylag hiperoxikus szegmensekkel tágulva, akkor bizonyos fokú központi szabályozásnak kell lennie akár a tüdőkeringésben, akár a testen belül. Ezzel az elmélettel ellentétben azonban a szellőztetett/hiperoxikus tüdőben a kompenzáló értágító válasz az az elképzelés lenne, hogy a normális egészséges emberi tüdő elhanyagolható nyugalmi tónusú, ezért nem lenne képes tovább tágulni, amint az nyilvánvaló az értágító válasz hiánya a belélegzett nitrogén-monoxidra azokban az alanyokban, akik levegőt lélegeznek .

a globális hipoxia tekintetében Talbot et al. kimutatták, hogy ha a betegek 4 órán keresztül kaptak globális hipoxiát hiperbarikus kamrán keresztül érzéstelenítés nélkül, a tricuspid nyomásgradiens növekedése volt echokardiográfiával mérve . A Tricuspid nyomásgradiens a pulmonalis érrendszeri tónus validált mértéke, bár számos tényezőtől függ, nem utolsósorban a tricuspid regurgitáció bizonyos fokának követelményétől. Ennek ellenére úgy tűnik, hogy ez a 9 betegből álló kis tanulmány bizonyítja, hogy a globális hipoxia, szemben a regionális hipoxiával, nettó növekedést okozna a pulmonalis vaszkuláris tónusban.

Cargill és Lipworth a pulmonalis érrendszeri tónus változásainak mérésére szolgáló hasonló módszerrel azt találták, hogy az egészséges önkéntesek hipoxiás gázkeverékek belélegzésével rövid ideig (30 percig) globálisan hipoxiássá váltak, a tricuspid nyomásgradiens növekedett . Ezt a növekedést jelentősen gyengítette a betegek infúziója agyi natriuretikus peptid, de nem pitvari natriuretikus peptid a hipoxiás kihívás előtt.

úgy tűnik, hogy a PVR növekedése a globális hipoxiára adott válaszként alátámasztja Dorrington et al. amelyben 6 egészséges önkéntes hosszabb ideig kapott globális hipoxiát 5-8 óra hiperbarikus kamrában, mérve a pulmonalis vaszkuláris rezisztenciát (PVR) invazívabb módon, pulmonalis artéria katéter alkalmazásával . Megállapították, hogy a PVR több mint kétszeresére nőtt a hipoxiás expozíció néhány óráján belül, és ez a normoxia esetén megfordult.

Frostell et al., ébren egészséges alanyokban kimutatták, hogy a hipoxiás gázkeverék globális belégzése csak 6 percig az átlagos pulmonalis artériás nyomás növekedését eredményezte . Fontos azonban, hogy ezt a szívteljesítmény jelentős növekedése kísérte, ami arra utal, hogy a HPV nem lehet az egyetlen válasz a hipoxiára, de van egy szisztémás szívválasz, amely szintén hozzájárul a megemelkedett pulmonalis artériás nyomáshoz (PAPs) a hipoxia következtében. Frostell azt is megállapította, hogy a PAPs emelkedését a nitrogén-monoxid gyengítette, bár hogy ez antagonizálja-e a HPV-t, vagy pusztán önállóan értágító, még nem tisztázott.

úgy tűnik tehát, hogy a globális hipoxia nagyobb mértékben befolyásolja a pulmonalis artériák nyomását, mint a regionális hipoxia és a tüdő oxigenizált körzetei kompenzálhatják a feltételezett HPV-t is, míg a globális hipoxia, úgy tűnik, a megnövekedett szívteljesítmény (szisztémás kontroll) és a megemelkedett pulmonalis tónus (pulmonalis kontroll) keverékével az egyensúlyt a reverzibilis pulmonalis hypertonia felé tolja.

7. Vizsgálatok krónikus légúti betegségben szenvedő betegeken

széles körben úgy vélik, hogy a krónikus hypoxiával járó pulmonalis hypertonia inkább a vaszkuláris átalakításnak, a hypervolaemiának, a polycythaemiának és a megnövekedett vér viszkozitásának köszönhető, mint önmagában a HPV. A Penaloza és Arias-Stella által dokumentált első híres megfigyelések azt mutatták, hogy bár a peruiak általában jobb kamrai hipertrófiával és emelkedett nyugalmi pulmonalis, artériás nyomással születnek, azok, akik a tenger szintjén maradnak, ezeknek a jelenségnek a gyors megfordulását mutatják, míg a nagy magasságban maradók ezeknek a tulajdonságoknak a kis regresszióját mutatják . Ezeknek az egyéneknek a boncolása feltárta, hogy ez a PAH valószínűleg a pulmonalis artériás fa izomrétegeinek megvastagodása miatt következett be. Parciális nyomást és telítettséget mértek ezeknél a lakosoknál, és arra a következtetésre jutottak, hogy közvetlen ok-okozati összefüggés van a hypoxia és a PAH között.

bár ez fontos megállapítás, inkább asszociatív jelenség lehet, mint okozati. Például ez nem olyan egyszerű, mint ez, mivel az oxigénkoncentráció nem az egyetlen változás a magasabb magasságokba való elmozduláskor, más légköri és ökológiai tényezők változásai is vannak. Ezen túlmenően, más emberek, akik nagy magasságban élnek, mint például a tibetiek, nem mutatnak sem megnövekedett pulmonalis artériás nyomást, sem a pulmonalis artériás fa szerkezeti rendellenességeit . Ez a különbség evolúciós tényezőknek tudható be, mivel a tibetiek sokkal hosszabb ideig lakják a nagy magasságokat, ezért sokkal jobban alkalmazkodnak az ebből eredő hipoxiás körülményekhez, mint a peruiak. Ez a magyarázat azonban továbbra is hipotetikus.

krónikus tüdőbetegségben szenvedő betegeken végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a HPV kontrollálja a tüdő regionális véráramlását. Például Santos et al. kimutatták, hogy krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő betegeknél a véráramlás diszperziója drámai módon javult a 100% – os oxigén beadása után, a szerzők ezzel kikötve, hogy az ezekben a betegekben már létező HPV enyhült . Bár ez egy származékos megállapítás, hogy ezekben a betegekben létezik HPV, érdekes megjegyezni, hogy még a hipoxia krónikus stádiumaiban is a HPV legalább részben visszafordíthatónak tűnik.

a betegek másik érdekes csoportja az obstruktív alvási apnoe (OSA). Boyson et al. igazolták, hogy azoknál a betegeknél, akiknél az éjszaka folyamán apnoe epizód alakult ki, a pulmonalis arteria nyomás emelkedése társult, és ez az oxigéntelítettség kis ingadozásával járt együtt . Az OSA-betegek azonban napközben is pulmonalis hypertoniában szenvednek, amikor nem apnoeiák, ami arra utal, hogy az apnoe periódusaival összefüggő hypoxia nem egyszerű válasz a PAP emelkedésére, de más összetett fiziológiai és strukturális tényezők is szerepet játszhatnak.

8. Következtetések és jövőbeli irányok

a hipoxiás pulmonalis vazokonstrikció egy sajátos jelenség, ahol a szisztémás keringésben alkalmazott standard negatív visszacsatolási mechanizmusok helyett az oxigénellátás javítása szűkösség idején a tüdő inkább a dolgok teljes leállítására törekszik. Állatkísérletek szolgáltatták az alapot az alapvető és összetett útvonalak vizsgálatához, amelyek megmagyarázhatják ezt az entitást.

vannak azonban felmerülő következetlenségek. Például foglalkoztak az oxigénérzékelő mechanizmussal, amely a normálisan hipoxiás pulmonalis artériában található, amikor valójában mérföldekre van (viszonylag) az alveolustól, ahol gázcsere történik. A legújabb állatkísérletek betekintést nyújtottak a kapilláris-alveoláris hálózatban élő érzékszervi készülékekbe, amelyek logikusabb értelmet nyernének, és ez ösztönözné az emberi kutatást ezen a területen .

ezen túlmenően , mivel jelentős Fajok közötti különbségek vannak a pulmonalis artériás fa hipoxiára adott válaszaiban, és egyes fajok teljesen ellentmondanak a HPV-nek, nagyobb hajtóerőre van szükség ahhoz, hogy a meglévő értékes emberi adatokra építsünk, hogy pontosan meghatározzuk az emberi pulmonalis artériák hipoxiára adott pontos válaszát, és milyen körülmények között.

ezzel a két fő probléma az, hogy először is kevés az emberi szövet, és azok a központok, amelyek a műtétből szövetet nyerhetnek, nem feltétlenül azok a központok, amelyek a legmodernebb technológiával rendelkeznek a minták vizsgálatához. Másodszor, láttuk, hogy az oxigénre adott válasz változása még az embereken belül is az “egészséges” betegek és a jelentős tüdőbetegségben szenvedők közötti különbségeknek tudható be; egészséges alanyok invazív vizsgálata számos etikai és logisztikai szempontot vetne fel . Ezért azoknak a példamutató kutatóknak, akik értékes tapasztalattal rendelkeznek a HPV állatmodelljeiben és a technológiai módszerekben, lehetővé kell tenni, hogy kapcsolatba lépjenek azokkal a klinikusokkal, akik hozzáférhetnek az elsődleges betegmintákhoz.

összefoglalva, annak ellenére, hogy a HPV-t a természetben észlelték, a sejtek, szövetek, szervek és az egész test hipoxiára adott válaszának mechanizmusai az emberekben még gyerekcipőben járnak.

összeférhetetlenség

a szerzők nem nyilatkoznak összeférhetetlenségről.

Köszönetnyilvánítás

a szerzők köszönetet mondanak Jia Yueh Wongnak, hogy segített a diagramokban.