Norrie-betegség

a Norrie-betegség örökletes genetikai rendellenesség, amely a retinát érinti, általában vaksághoz vezet. A veleszületett szemészeti tünetek mellett néhány beteg más szisztémás tüneteket is szenved, beleértve a halláskárosodást, valamint a tanulási vagy viselkedési problémákat.

a Norrie-betegségben szenvedő betegeknél retina leválás, szürkehályog, leukocoria, iris atrophia és egyéb fejlődési problémák alakulhatnak ki a szemben. A betegek jelentős számának pszichotikus tulajdonságai vagy a mozgások koordinációja is lesz.

a legtöbb beteg normális hallással születik; a halláskárosodás azonban nagyon gyakori az élet második évtizedében. Becslések szerint a betegek körülbelül 15% – ánál alakul ki a betegség összes jellemzője.

a betegség szinte csak a férfi csecsemőket érinti, X-hez kötött recesszív öröklődése miatt.

a Norrie-betegség (ND; OMIM 310600) egy ritka X-kapcsolt rendellenesség, amely az NDP gén mutációjából származik, amely elsősorban a szemet érinti. Retinopathia jellemzi, amely vaksághoz vezet a férfi csecsemőknél születéskor vagy nem sokkal később . A változó szisztémás jellemzők közé tartozik a növekedés és a fejlődés késleltetése kognitív károsodással és / vagy viselkedési zavarokkal, perifériás érbetegséggel, valamint szenzorineurális halláskárosodással.

betegség

a Norrie-betegség az NDP-vel összefüggő retinopátiák spektrumának legsúlyosabb fenotípusa , amely csoport magában foglalja: perzisztens hyperplasticus primer üvegtest (PHPV), X-kapcsolt familiáris exudatív vitreoretinopathia (X-kapcsolt FEVR), NDP-vel összefüggő koraszülött retinopathia (ROP) és Coats-betegség.

az NDP-vel összefüggő retinopathiák genetikailag meghatározott betegségek, amelyeket X-kapcsolt módon örökölnek, és amelyeket az NDP gén mutációi okoznak. Ezeket a születéskor a retina rostos és érrendszeri változásai jellemzik, amelyek gyermekkorban vagy serdülőkorban haladnak előre, és különböző fokú látásromlást okoznak. Ezek többsége különféle rendszerjellemzőket is tartalmaz, amelyek a családokon belül és belül is változhatnak.

a betegség egyéb nevei a következők: ND, NDP, Anderson-Warburg szindróma, Norrie-Warburg szindróma, Whitnall-Norman szindróma, atrophia bulborum hereditaria, episkopi vakság, magzati iritis szindróma, veleszületett progresszív oculo-acoustico-agyi degeneráció, oligophrenia microphthalmus és pseudoglioma congenita.

etiológia

a Norrie-betegség egy genetikailag öröklött, X-kapcsolt rendellenesség, amely a norrin fehérjét kódoló NDP gén (Xp11.4-p11.3)(GeneID: 4693) mutációiból származik, amely részt vesz a szem és a fül érrendszeri fejlődésében. A normális fehérje képződést megzavaró patogén variánsok retina diszgenezist okoznak, amely viszont az említett szemfenotípust eredményezi. Mivel a norrin a test más rendszereiben is expresszálódik, a rendellenesség hatásai pleiotropikusak.

az NDP génnek több mint 75 patogén változata van (beleértve a deléciókat is), amelyek Norrie-betegséget okoznak, és sok mutáció újszerű vagy legalábbis ritka, amint az várható egy olyan rendellenesség esetén, amely a reproduktív alkalmasság csökkenéséhez vezet. Míg a penetráció teljes (100%) az érintett férfiaknál, a hordozó nőstényeknek általában nincs bizonyítékuk a betegségre, kivéve ritkán részleges halláskárosodást vagy enyhe szemfenotípust. Ez előfordulhat, feltehetően másodlagos a nem véletlenszerű X-kromoszóma inaktiváláshoz, vagy ha az NDP gén mindkét példánya mutációkat hordoz, ami a rokon családokban vagy spontán szomatikus mutáció miatt fordulhat elő.

Epidemiológia

a Norrie-betegség ritka betegség; pontos előfordulása és prevalenciája nem ismert, de több mint 400 esetet írtak le. Az érintett betegek szinte mindig férfiak, míg a nők hordozók. Nem kapcsolódik semmilyen konkrét faji vagy etnikai csoporthoz, és valójában minden csoportban jelentették, beleértve az észak-és közép-európai, európai származású amerikaiakat, afro-amerikai, francia-kanadai, spanyol, kínai és Japán. Bár úgy tűnik, hogy egyetlen etnikai csoport sem dominál, a Norrie-betegség eredeti leírásában szereplő személyek többsége Skandináviából (Dánia) származott.

kockázati tényezők

mivel genetikailag öröklött rendellenességről van szó, nincs ismert kockázati tényező vagy faji hajlam erre a betegségre.

általános patológia

úgy tűnik, hogy a retina vasculopathia az elsődleges kóros szemelváltozás, amely a másodlagos, fibrotikus reakció és az ezzel járó üvegtesti vérzés hátterében áll. Retina ganglion sejtvesztés is előfordulhat. A szövettan egy differenciálatlan glia tömegének vérzéses nekrózisát mutatja. Úgy tűnik, hogy az elsődleges hiba a neuroretinában rejlik, a ganglionsejtek hiányában és a fennmaradó rétegek diszpláziájában. A progresszió után sok szem válik phthisical.

patofiziológia

az NDP gén utasításokat ad a norrin nevű fehérjéhez, amely részt vesz a szövetek fejlődését befolyásoló molekuláris jelátviteli utakon. Tanulmányok azt sugallják, hogy a norrin szerepet játszhat a Wnt jelátvitelben, ami fontos a sejtosztódás, az adhézió, a migráció és sok más sejtes tevékenység szempontjából. A Norrin egyike a sok ligandumnak, amelyek kötődhetnek bizonyos sejtmembrán receptorokhoz, úgynevezett fodros receptorokhoz. A norrin kötődik a frizzled-4 receptorhoz (amelyet az FZD4 génből állítanak elő), és olyan folyamatot indít el, amely bizonyos gének aktivitását szabályozza. Úgy gondolják, hogy ez az út befolyásolja a molekuláris folyamatokat, amelyek kulcsfontosságúak a szem és más testrendszerek normális fejlődéséhez. Különösen úgy tűnik, hogy kritikus szerepet játszik a retina sejtjeinek specializációjában, valamint a retina és a belső fül vérellátásának kialakításában.

az NDP gén több mint 75 mutációját azonosították Norrie-kórban szenvedő embereknél. Ezek a mutációk befolyásolják a norrin fehérje azon képességét, hogy kötődjön a frizzled-4-hez, ami zavarja a retina sejtek specializációját. Ennek eredményeként az éretlen retina sejtek tömege felhalmozódik az üveges kamrában. A norrin szerepe a szemet ellátó erek kialakításában végül a retina szöveteinek egy részét is lebontja. Mindez a betegségben leírt tipikus szemészeti jelekben és tünetekben nyilvánul meg.

a Norrin más testi rendszerekben is kifejeződik, és a rendellenesség hatásai Széles körben elterjedhetnek, beleértve az értelmi fogyatékosságot, a görcsöket, a viselkedési problémákat és a késleltetett fejlődést. A specifikus rendellenességek és súlyosságuk az NDP génmutáció típusától és helyétől függ. Az NDP gén egyes részeit eltávolító mutációk megakadályozzák a norrin termelését, és súlyos problémákat okoznak, amelyek a szemen kívül több rendszert is érintenek. Az egyes aminosavakat eltávolító vagy megváltoztató mutációk általában kevésbé elterjedt hatásokat eredményeznek.

diagnózis

a Norrie-betegséget és más NDP-vel kapcsolatos betegségeket a jellemző klinikai szemészeti leletek kombinációjával diagnosztizálják, és molekuláris genetikai tesztekkel megerősíthetők. Ez a teszt az érintett férfiak körülbelül 95% – ában képes azonosítani a patogén variánsokat. A diagnózishoz nem állnak rendelkezésre biokémiai vagy funkcionális vizsgálatok.

a molekuláris genetikai vizsgálatot több mint megerősítő diagnózisra használják. Jelenleg lehetséges hordozó nőstények tesztelésére, prenatális diagnózisra és preimplantációs genetikai diagnózisra is használható. A klinikai molekuláris genetikai teszteknek három típusa van. A férfiak körülbelül 85% – ában az NDP gén missense és splice mutációit, valamint részleges vagy teljes delécióit szekvencia analízissel detektálják. Ezenkívül a deléciós / duplikációs elemzés felhasználható a szekvencia elemzéssel nem tesztelhető 15% – os szubmikroszkópos deléciók kimutatására. Ezt a módszert a hordozó nőstények tesztelésére is használják. Az utolsó használt teszt a kapcsolatelemzés, amelyet akkor végeznek, amikor az első két lehetőség nem érhető el. A kapcsolatelemzés azoknak a családoknak is ajánlott,akiknek egynél több tagja van a betegségben. A veszélyeztetett terhességek prenatális vizsgálata akkor lehetséges, ha a betegséget okozó mutációt azonosították a családban.

történelem

a Norrie-betegséget először meghatározott örökletes szindrómaként írták le az Acta Ophtalmologica-ban 1961-ben. Ebben a jelentésben Mette Warburg, egy dán szemész beszámolt egy családról, amely hét generáció alatt hét örökletes degeneratív betegség esetét mutatta be. A család első tagja, akit alaposan tanulmányoztak, egy 12 hónapos fiú volt. A fent említett családban a hét eset közül ötben süketség alakult ki az élet későbbi szakaszában. Szintén, a hétből négyben, a mentális képességet alacsonynak határozták meg. Miután Warburg különféle orvosi kategóriákban kutatta az irodalmat, 48 hasonló esetet fedezett fel, amelyeket szerinte ez a betegség is okozott. Ezután azt javasolta, hogy ezt a betegséget a dán szemészről, Gordon Norrie-ról (1855-1941) nevezzék el, aki 35 évig elismert sebész volt a dán Vakok Intézetében.

Norrie volt az első kutató, aki 1927-ben leírta ezeket a veleszületett vakság családi eseteit, bár nem ismerte fel őket klinikai szindrómának. Warburg előtt más orvosok, köztük Taylor (1959, Episkopi, Görögország), Roberts (1937), Whitnall, Norman (1940) és Stephens (1947) hasonló szenvedésekkel rendelkező családokról számoltak be, amelyekről később feltételezték, hogy Norrie-betegség. Mindazonáltal Warburg volt az, aki tovább bővítette a klinikai leírást a halláskárosodásra és az értelmi fogyatékosságra, megjegyezte a betegség X-hez kapcsolódó öröklődését, és tovább határozta meg a betegség jellemzőit.

fizikális vizsgálat

külső vizsgálat során a Norrie-betegség gyakran születéskor vagy röviddel azután jelentkezik leukocoria esetén. A mikroftalmia egy másik lehetséges kezdeti bemutató. A réslámpa biomikroszkópiáján az íriszek, az elülső kamrák, a szaruhártya, az intraokuláris nyomás és a földgömb mérete normális lehet a születéskor, bár az írisz atrófiája, a szürkehályog, a sekély elülső kamra és a synechia is megfigyelhető. Ennek a betegségnek a fontos megkülönböztetése a kétoldalú és szimmetrikus megnyilvánulásokra való hajlam.

a fundoszkópiában mind az újszülötteknél, mind a csecsemőknél a klasszikus lelet egy szürkés-sárga, csillogó, emelkedett tömeg, amely helyettesíti a retinát, és tiszta lencsén keresztül látható. Ezeket a tömegeket “pszeudogliómáknak” nevezik, mert hasonlítanak a daganatokra. A retina részleges vagy teljes leválása az első hónapokban alakul ki. Ez a tömeg éretlen retinasejtekből áll, amelyek a születés után néhány nappal nyilvánvalóak lehetnek, vagy csak hetekkel vagy hónapokkal később észlelhetők. Ez a retina változás felelős a megfigyelt leukocoriaért. Fontos megjegyezni a Norrie-betegséget a leukocoria (különösen a kétoldalú esetek) esetleges differenciáldiagnózisában.

jelek és tünetek

a Norrie-betegségben szenvedő férfiaknál a szemészeti leletek változatosak, de általában kétoldalúak és szimmetrikusak. Gyakran jelen vannak a születéskor, és többnyire progresszívek, a csecsemőkortól kezdve az egész gyermekkorban.

a fő rendellenesség a retina degenerációja, amely a méhben fordul elő, és vakságot eredményez születéskor vagy korai csecsemőkorban. Ezt a vizuális kudarcot a retina rendellenes fejlődése okozza. A retina leválásának kialakulásával szürkés-sárga tömeg látható a szem hátsó részén. Ez összetéveszthető egy tumorral, és néha pseudoglioma néven említik, ami nem specifikus kifejezés minden olyan állapotra, amely hasonlít a retinoblasztómára. A pszeudogliómának különböző okai lehetnek, beleértve a gyulladást, a vérzést, a traumát, a neopláziát vagy a veleszületett rendellenességeket, és gyakran egyoldalú érintettséget mutatnak. Egyéb szemészeti tünetek közé tartozik a lencse opacifikációja (szürkehályog), az írisz, az elülső és/vagy a hátsó synechia atrófiája, valamint egy sekély elülső kamra kialakulása a kiáramlási traktusok elzáródásával, ami megnövekedett intraokuláris nyomást eredményezhet. Ez viszont glaukómát és fájdalmat okozhat. A szöveti diszplázia előrehaladtával ezeket a változásokat a szaruhártya opacifikációja, a meszes sáv keratopathia, az intraokuláris nyomás csökkenése és a földgömb zsugorodása (phthisis bulbi) követheti. Az ND végső szakaszában a szaruhártya tejszerűnek és homályosnak tűnik; a földgömbök kicsinek és elsüllyedtek az orbitális üregben.

ezenkívül születéskor mikroftalmia is jelen lehet, a pupillák kitágulhatnak, az íriszek pedig hipoplasztikusak lehetnek. A betegek többsége születésétől fogva vak, vagy végül a betegség folyamán alakul ki.Kognitív / viselkedési eredmények: az ND fenotípusú férfiak körülbelül 30-50%-a rosszul jellemzett viselkedési zavarokkal vagy fejlődési késéssel/értelmi fogyatékossággal rendelkezik, és pszichotikus jellegű vonásokat mutathat. A rendellenességek közé tartozik az autizmus vagy az autizmus-szerű viselkedés, a depresszió és a labilis hatás. Az ND-ben szenvedő férfiak és fiúk leggyakoribb viselkedési zavara az autizmus vagy az autizmushoz hasonló jellemzők (27%), beleértve a kitartás és az érzékszervi integrációs problémákat. A második leggyakoribb viselkedési probléma a labilis hatás, a betegek legfeljebb 25% – ánál jelentkezik ez a megállapítás. A kognitív és viselkedési nehézségek kifejeződésének intra-és interamiliális variabilitása gyakori.Súlyos neurológiai fenotípusról, beleértve az infantilis görcsöket és a krónikus görcsrohamokat, a betegek legfeljebb 9% – ánál számoltak be. A demencia ritka, de késői felnőttkorban fordulhat elő.

hallási eredmények: Az ND-ben szenvedő férfiak többsége alattomos és progresszív szenzorineurális halláskárosodást szenved serdülőkorban, 12 éves medián életkorral, bár ennek a veszteségnek a megjelenési tartománya 5-48 év lehet. Az audiológiai adatok arra utalnak, hogy a rendellenesség a cochleában (konkrétan a stria vascularis) található, és hogy a retrocochleáris és az agyi hallórendszer működése normális. A korai halláskárosodás érzékszervi, enyhe és aszimmetrikus. A halláskárosodás leírása homogén, a legtöbb beteg epizodikus halláskárosodást ír le, kezdetben magas frekvenciájú, változó súlyosságú, idővel lassú romlással, és a fülzúgás ezen időtartam nagy részében jelen van. Sokan hosszú fennsíkokat írnak le, és néha részleges hallásjavulást. 35 éves korára a halláskárosodás súlyos, szimmetrikus és széles spektrumú. A beszéddiszkrimináció viszonylag jól megmarad, még akkor is, ha a küszöbveszteség súlyos . Vaszkuláris leletek: a perifériás érbetegség számos érintett hímnél társult klinikai lelet. Vénás stasis fekélyekről, visszerekről és erectilis dysfunctióról (ED) számoltak be. Ezek a megállapítások szinte minden 50 évesnél idősebb férfi esetben jelen vannak, talán a kis ér angiopathia eredménye. Megjegyzendő, hogy az ND betegek jelentős része korai életkorban (16-30 éves kor között) tapasztalja az ED-t.

bonyolultabb molekuláris genetikai esetekben (NDP deléció) egyéb klinikai jellemzők lehetnek súlyos növekedési elégtelenség, endokrin rendellenességek vagy súlyos mentális retardáció.

klinikai diagnózis

az ND betegek klasszikus bemutatása magában foglalja a veleszületett vakságot, a progresszív halláskárosodást és a kognitív-pszichoszociális zavarokat. Norrie-betegség (vagy bármilyen NDP-vel kapcsolatos retinopathia) gyanúja merül fel az alábbi szemészeti leletekkel rendelkező egyéneknél:

• veleszületett vizuális elégtelenség / vakság
• bilaterális, gyakran szimmetrikus szem érintettsége
• tartós hiperplasztikus primer üvegtest, hyaloid erek, sekély elülső kamra és vitreoretinalis vérzések.
• Mikroftalmia és szürkehályog lehet jelen.
• retrolentalis rostos és vascularis retinális elváltozások jelenléte születéskor (leukocoria) progresszív változásokkal gyermekkorban vagy serdülőkorban.

jelentős mennyiségű klinikai variabilitás létezik. Egyéb klinikai tünetek lehetnek progresszív, poszt-nyelvi, szenzorineurális halláskárosodás, kognitív károsodások vagy viselkedési zavarok.

patogenikus variánsok az NDP-vel összefüggő Retinopathiákban a klasszikus Norrie-betegségtől (ND) az X-hez kapcsolódó familiáris exudatív vitreoretinopathiáig (FEVR), néhány perzisztens hyperplasiás primer üvegtestig (PHPV), Coats-betegségig és előrehaladott koraszülött retinopathiáig (ROP) terjednek. Úgy tűnik, hogy ezek a fenotípusok a retina leletek folytonossága, jelentős átfedéssel.

diagnosztikai eljárások

a klinikai gyanú megállapítása után a betegség további jellemzésére a következő értékelések ajánlottak:Teljes szemészeti vizsgálatalapvető audiológiai értékelésneurodevelopmentális értékelés (ha a fejlődési mérföldkövek nem teljesülnek)viselkedési értékelés (szükség szerint)klinikai genetikai konzultáció

az NDP-vel kapcsolatos retinopathia (beleértve az ND-t is) végleges diagnózisát proband-ban állapítják meg az NDP gén patogén variánsának genetikai teszteléssel történő azonosításával.

az egyik genetikai tesztelési stratégia az NDP molekuláris tesztelése. Először a szekvenciaelemzést végezzük, majd deléciós/duplikációs elemzést végzünk, ha nem találunk patogén variánst. Alternatív genetikai tesztelési stratégia egy többgénes panel használata, amely magában foglalja az NDP – t és más érdekes géneket, a benne szereplő gének és a többgénes panelekben alkalmazott módszerek laboratóriumonként és idővel változnak. Azokban a nagyon ritka esetekben, amikor egy ismert NDP patogén variánst nem azonosítanak, a kapcsolatelemzés megfontolható egynél több érintett családtaggal rendelkező családokban. A kapcsolódási vizsgálatok az érintett családtagok NDP-vel kapcsolatos retinopátiáinak pontos klinikai diagnózisán és a család genetikai kapcsolatainak pontos megértésén alapulnak. A kapcsolatelemzés a családtagok tesztelésre való rendelkezésre állásától és hajlandóságától függ. Az NDP kapcsolathoz használt markerek nagyon informatívak és nagyon szorosan kapcsolódnak az NDP lokuszhoz; így sok családban alkalmazhatók NDP-vel kapcsolatos retinopátiákkal, 95% – nál nagyobb pontossággal. Informatív családokban a kapcsolatelemzés felhasználható a veszélyeztetett nő hordozói állapotának meghatározására is.

laboratóriumi vizsgálat

biokémiai vagy funkcionális vizsgálatok nem állnak rendelkezésre.

differenciáldiagnózis

1. Retinoblastoma
2. koraszülött retinopathia
3. perzisztens hiperplasztikus primer üvegtest
4. családi exudatív vitreoretinopathia (X-kapcsolt vagy autoszomális domináns)
5. Coats betegség
6. Walker-Warburg szindróma
7. triszómia 13

a differenciáldiagnózis magában foglalhatja a retinoblasztómát (RB), amelyet akkor veszünk figyelembe, ha a szem megjelenése túlnyomórészt egyoldalú pszeudoglióma. Mivel az ND szokásos bemutatása kétoldalú, az RB diagnosztizálása nem mindig szempont. A fundoszkópos vizsgálat meg tudja különböztetni a két rendellenességet. Az NDP mutációkkal kapcsolatos egyéb rendellenességek, mint például a koraszülött retinopathia a későbbi szakaszokban, a perzisztens hyperplasiás primer üvegtest, az X-kapcsolt familiáris exudatív vitreoretinopathia és a coats-betegség szintén figyelembe vehetők. Az ND-ben előforduló retinális diszplázia nem különböztethető meg a 13–as triszómiában és a Walker-Warburg-szindrómában (az utóbbiban a lissencephalyhoz kapcsolódóan) található diszpláziától.

a Norrie-betegséget nem veszik figyelembe az értelmi fogyatékosság és/vagy a progresszív szenzorineurális halláskárosodás differenciáldiagnózisában a jellegzetes szemészeti jellemzők hiányában.

menedzsment

a Norrie-betegség kezelése szakértői csoport összehangolt erőfeszítéseit igényli. A szemészeknek, gyermekorvosoknak, audiológusoknak és más egészségügyi szakembereknek szisztematikusan és átfogóan meg kell tervezniük az érintett gyermek kezelését.

Általános kezelés

a Norrie-kórban szenvedő egyének kezelése az egyes betegeknél nyilvánvaló specifikus tünetek felé irányul. Műtétre lehet szükség a szürkehályog eltávolításához és a retina leválásának kezeléséhez. Ezek az erőfeszítések megakadályozhatják a phthisis bulbi kialakulását, de nem javítják a látást. Korábban méhen belüli kezelés, valamint korai vitrectomia beszámoltak a látás megőrzésére tett kísérletekről, de eddig egyetlen bizonyíték sem elég meggyőző ahhoz, hogy szisztematikus kezelési megközelítést indokoljon.A hallókészülékek hasznosak lehetnek a halláskárosodásban szenvedő egyének számára, és általában sikeresek a középső vagy késői felnőttkorban. Ha a hallás jelentősen romlik, a cochleáris implantátum is választható. Egyéb kezelés tüneti és szupportív.

a korai beavatkozás és a megfelelő speciális oktatás fontos annak biztosításához, hogy a Norrie-betegségben szenvedő gyermekek elérjék a legmagasabb potenciált. Az előnyös szolgáltatások közé tartoznak a speciális javító vagy személyre szabott oktatás, egyéb orvosi, szociális és/vagy szakmai szolgáltatások.A genetikai tanácsadás fontos a családtagok genetikai kockázatértékeléséhez.

orvosi kezelés

Jelenleg nincs olyan orvosi kezelés, amely hasznos lenne a betegség szemészeti megnyilvánulásaihoz. A viselkedési problémák egész életen át tartó kihívást jelentenek sok Norrie-betegségben szenvedő egyén és gondviselőik/gondozóik számára, függetlenül attól, hogy van-e értelmi fogyatékosság vagy kognitív károsodás. A beavatkozás és a terápia támogató, és célja az oktatási lehetőségek maximalizálása.A pszichotróp gyógyszerek empirikus vizsgálata indokolt lehet, bár egyetlen tanulmány sem foglalkozott vagy támogatta a Norrie-betegség kezelésére szolgáló speciális gyógyszerek alkalmazását.

orvosi nyomon követés

ajánlott a látás és a hallás rutinszerű monitorozása, beleértve:-rutinszerű szemészeti nyomon követés minden NDP-vel összefüggő retinopathiában szenvedő egyénnél, még akkor is, ha a látás súlyosan csökkent.- A hallás rutinszerű monitorozása a halláskárosodás korai felismerése és megfelelő kezelése érdekében-a vénás pangás vagy az érbetegség egyéb jeleinek klinikai bizonyítékainak megfigyelése.- A fejlődési és viselkedési rendellenességek nyomon követése speciális javító szakemberek által.

a nyomon követés időzítése egyéni alapon történik, az egyes betegek súlyosságától és megnyilvánulásaitól függően.

műtét

a klasszikus Norrie-betegség (ND) fenotípusú férfiak többsége születéskor teljes retina leválással rendelkezik, ezért a műtét nem sokat kínál a látás megőrzése szempontjából.A teljes retinaleválásnál kevesebb kezelés magában foglalja a műtétet, a lézerterápiát és / vagy a krioterápiát, amely javíthatja az eredményeket, ha korán történik stage.In a progresszív szakaszok, a megnövekedett intraokuláris nyomás kialakulása szintén glaukóma műtétet igényelhet. Ritkán, a legsúlyosabb esetekben a szem enucleációja szükséges a szemfájdalom szabályozásához.

hallókészülékeket kell biztosítani a halláskárosodás kijavítására, és általában a középső vagy késői felnőttkorban is sikeresek. A cochleáris implantációt fontolóra kell venni, ha a hallássegített audiológiai funkció jelentősen károsodott.

egyes jelentések sikeres lézeres fotokoagulációt írtak le születéskor, segítve bizonyos fokú vizuális kapacitás megőrzését. Más jelentések megemlítik a korai vitrectomiát (12 hónapos korig), amely segít legalább egy szem fényérzékelésének dokumentált fenntartásában. Nem végeztek szisztematikus klinikai vizsgálatokat, amelyek a műtéti kezelés előnyös módszerét mutatnák, amely minden betegnél alkalmazható, különös tekintettel a betegség változékonyságára.Minden beteget külön kell vizsgálni, hogy a műtét lehetséges-e, és hogy megtalálják a legjobb kezelési lehetőségeket.

genetikai tanácsadás

genetikai tanácsadást kell felajánlani minden érintett család számára.

a Norrie-kór és más NDP-vel összefüggő retinopathiák X-kapcsolt módon öröklődnek (bár ritka esetekben de novo mutációk fordulhatnak elő). Az érintett férfiak továbbítják a kórokozó változatot minden lányuknak (akik hordozók lesznek), és egyik fiuknak sem. A hordozó nőstényeknek 50% esélyük van arra, hogy a patogén variánst minden gyermeknek átadják; a kórokozó variánst öröklő férfiak érintettek lesznek, a patogén variánst öröklő nők pedig hordozók lesznek, és általában nem érintettek. A veszélyeztetett női rokonok hordozóvizsgálata és a fokozott kockázatú terhességek prenatális vizsgálata akkor lehetséges, ha a kórokozó variánst a családban azonosították.

kockázat a családtagokra

férfi proband szülei:

• a férfi proband apját sem érinti, sem hordozó.
• a férfi proband anyák többsége NDP patogén variáns hordozója, még akkor is, ha a család története negatív.
• ritkán az érintett hímeknek de novo patogén változata van. A hordozó nőknek örökölt vagy de novo patogén változata lehet.
• azok a nők, akiknek érintett gyermekük és egy másik érintett rokonuk van, kötelező heterozigóták (hordozók).

Sibilings egy férfi proband (a kockázat függ a hordozó állapotát az anya):

• ha a proband anyja NDP patogén variánssal rendelkezik, akkor az egyes terhességekben való átvitel esélye 50%. A kórokozó variánst öröklő hím sibilingek érintettek lesznek; a kórokozó variánst öröklő női sibilingek hordozók lesznek, és általában nem érintettek.
• ha a kórokozó variánst nem azonosították az anya leukocitáiból kivont DNS-ben, akkor a sziszegés kockázata alacsony, de nagyobb, mint az Általános populációé, a csíravonal mozaikosságának lehetősége miatt.

egy férfi proband utódai:

• az NDP-vel összefüggő retinopátiában szenvedő férfiak az NDP patogén változatát átadják minden lányuknak, akik hordozók lesznek, és egyik fiuknak sem.

a férfi proband többi családtagja:

• a proband anyai nagynénjei ki lehetnek téve annak a veszélynek, hogy egy NDP patogén variánst hordoznak, és a nagynénik utódai, nemüktől függően, ki lehetnek téve annak a veszélynek, hogy hordozók vagy érintettek lehetnek.

hordozó észlelése

a női hordozók azonosítása megköveteli:

• az NDP patogén variáns előzetes azonosítása a családban;

vagy

• ha az érintett hím nem áll rendelkezésre vizsgálathoz, először molekuláris genetikai vizsgálatot végeznek szekvenciaanalízissel, és ha nem azonosítanak NDP patogén variánst, akkor deléciós/duplikációs elemzéssel.

vagy

• kapcsolódási analízis ha a szekvenciaanalízis és a deléciós analízis nem állapít meg patogén variánst, a család felépítése megfelelő a kapcsolódási vizsgálatokhoz, és a szükséges családtagok rendelkezésre állnak a vizsgálatokhoz.

családtervezés

• a genetikai kockázat meghatározására, a hordozó állapotának tisztázására és a prenatális tesztek elérhetőségének megvitatására az optimális idő a terhesség előtt van.

• helyénvaló genetikai tanácsadást nyújtani (beleértve az utódokra és a szaporodási lehetőségekre vonatkozó lehetséges kockázatok megvitatását) az érintett, hordozó vagy hordozóként veszélyeztetett fiatal felnőttek számára.

prognózis

a szem prognózisa gyenge, és a legtöbb betegnél a betegség során vakság alakul ki. Az általános egészségi állapot normális. Az élettartamot lerövidíthetik az értelmi fogyatékossággal, vaksággal és/vagy halláskárosodással kapcsolatos általános kockázatok, mint például a trauma, az aspirációs tüdőgyulladás és a görcsrohamok szövődményeinek fokozott kockázata.

további források

• NIH / USA. National Library of Medicine-Genetics Home Reference https://ghr.nlm.nih.gov/condition/norrie-disease
• the University of Arizona Health Sciences-örökletes szem betegség Adatbázis http://disorders.eyes.arizona.edu/disorders/norrie-disease
• Orphanet-ritka betegségek http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=649
• Nemzeti Szervezet ritka betegségek https://rarediseases.org/rare-diseases/norrie-disease/
• Norrie Disease Association https://www.norriedisease.org/research
• OMIM http://omim.org/entry/310600

1. Holmes, L. B. Norrie-kór, egy X-hez kapcsolódó retina rendellenesség, mentális retardáció és süketség szindróma. Új Eng. J. Med. 284: 367-368, 1971.
2. 2, 0 2, 1 Nikopoulos K, Venselaar H, Collin RW és mtsai. A familiáris exudatív vitreoretinopathia és a Norrie-betegség mutációs spektrumának áttekintése 21 új variáns azonosításával az FZD4, az LRP5 és az NDP-ben. Hum Mutat. 2010. június; 31(6): 656-66.
3. 3.00 3.01 3.02 3.03 3.04 3.05 3.06 3.07 3.08 3.09 3.10 3.11 Sims KB. Frissítve: Július 23,2009 . NDP-vel kapcsolatos retinopátiák. In: GeneReviews at GeneTests: Orvosi Genetikai információforrás (online adatbázis). Szerzői jog, Washingtoni Egyetem, Seattle. 1997-2012. Elérhető http://www.genetests.orgcímen.
4. 4, 0 4, 1 4, 2 Chamney S, McLoone E, Willoughby CE. A Norrie-betegség génjének (NDP) mutációja, amely családi exudatív vitreoretinopathiával társul. Szem (Lond). 2011 Dec;25(12): 1658.
5. 5, 0 5, 1 5, 2 Walsh MK, Drenser KA, Capone a Jr, Trese MT. Norrie-betegség vs családi exudatív vitreoretinopathia. Arch Ophthalmol. 2011 június;129(6): 819-20.
6. 6.0 6.1 6.2 Dickinson JL, eladó MM, Passmore a, FitzGerald LM, Wheatley CM, Burdon KP, Craig JE, Tengtrisorn S, Carden SM, Maclean H, Mackey DA (2006). “Az NDP gén mutációi: hozzájárulás a Norrie-betegséghez, családi exudatív vitreoretinopathia és koraszülött retinopathia”. Clin Kísérlet Ophthalmol. 34 (7): 682–8.
7. 7,0 7,1 7,2 Fekete GC, Perveen R, Bonshek R, Cahill M, Clayton-Smith J, Lloyd IC, McLeod D. az NDP gén szomatikus mutációja által okozott retina-betegség (egyoldalú retina telangiectasis): a norrin szerepe a retina angiogenezisében. Hum Mol Genet. 1999;8:2031–5.
8. 8.0 8.1 8.2 8.3 8.4 Donnai, D., Mountford, R. C., Read, A. P. Norrie betegség, amely egy gén delécióból származik: klinikai jellemzők és DNS-vizsgálatok. J. Med. Genet. 25: 73-78.
9. Chen ZY, Hendriks RW, Jobling MA, et al. A Norrie-betegség jelölt génjének izolálása és jellemzése. Nat Genet. 1992. június;1(3): 204-8.
10. Berger W, Meindl A, van de Pol TJ és mtsai. A Norrie-betegség jelölt génjének izolálása pozíciós klónozással. Nat Genet. 1992;: 199-203.
11. 11,0 11,1 Xu Q, Wang Y, Dabdoub a, Smallwood PM, Williams J, Woods C, Kelley MW, Jiang L, Tasman W, Zhang K, Nathans J. vaszkuláris fejlődés a retinában és a belső fülben: norrin és Frizzled-4, nagy affinitású ligandum-receptor pár ellenőrzése. Cella. 2004 márc 19;116(6): 883-95.
12. 12.0 12.1 Drenser KA, Fecko A, Dailey W, Trese MT. Jellegzetes fenotípusos retina megjelenés Norrie-kórban. Retina. 2007;27:243–6.
13. 13.0 13.1 Schuback DE, Chen ZY, Craig IW, Breakefield XO, Sims KB. A Norrie-betegség génjének mutációi. Hum Mutat. 1995;5(4):285-92.
14. Sims KB, Irvine AR, jó WV. Norrie-betegség egy megnyilvánuló női hordozóval rendelkező családban. Arch Ophthalmol. 1997;115:517-519.
15. 15.0 15.1 15.2 15.3 15.4 15.5 15.6 Roche O. Norrie betegség. Orphanet enciklopédia, 2005. július. Elérhető itt:: http://www.orpha.net
16. 16.0 16.1 Warburg, M. Norrie-kór: a retina új örökletes kétoldalú pszeudotumora. Acta Ophthal. (Copenh) 39: 757-772, 1961.
17. 17, 0 17, 1 Norrie, G. Nogle Blindhedsaarsager: hu oversigt. Hospitalstidende 76: 141-147, 1933.
18. 18.0 18.1 18.2 18.3 18.4 18.5 18.6 18.7 Smith SE, Mullen TE, Graham D, Sims KB, Rehm HL. Norrie-kór: extraokuláris klinikai tünetek 56 betegnél. Am J Med Genet A. 2012 Július 11.
19. Clevers H. Wnt jelzés: Ig-norrin a dogma. Curr Biol. 2004 Június 8;14(11): R436-7.
20. Ye X, Smallwood P, Natans J. A Norrie-betegség génje (Ndp) expressziója a fejlődő és felnőtt egér szemében, fülében és agyában. Gene Expr Minták. 2011. Január-Február;11(1-2): 151-5.
21. Lenzner S, Prietz S, Feil S, Nuber UA, Ropers HH, Berger W. globális génexpressziós elemzés a Norrie-betegség egérmodelljében: fotoreceptor sejtek késői bevonása. Invest Oftalmol Vis Sci. 2002. szept.; 43(9): 2825-33.
22. Paes KT, Wang E, Henze K, Vogel P, olvassa el R, Suwanichkul A, Kirkpatrick LL, Potter D, Newhouse MM, rizs DS. A Frizzled 4 szükséges a retina angiogeneziséhez és a vér-retina gát fenntartásához. Invest Oftalmol Vis Sci. 2011;52:6452–61.
23. 23,0 23,1 Gal, A., Uhlhaas, S., Glaser, D., Grimm, T. a Norrie-betegség prenatális kizárása kísérő DNS-markerekkel. Am. J. Med. Genet. 31: 449-453, 1988.
24. Taylor, P. J., Coates, T., Newhouse, M. L. Episkopi vakság: örökletes vakság egy ciprusi görög családban. Brit. J. Ophthal. 43: 340-344, 1959.
25. Roberts, J. A. F. A szexhez kapcsolódó mikroftalmia néha mentális hibával jár. Brit. Med. J. 2: 1213-1216, 1937
26. Whitnall, S. E., Norman, R. M. Microphthalmia és a vizuális utak: egy eset, ami vaksággal, imbecilitással és szexszel kapcsolatos. Brit. J. Ophthal. 24: 229-244, 1940.
27. Stephens, F. E. a nemhez kapcsolódó mikroftalmia esete. J. Hered. 38: 307-310, 1947.
28. McKusick VA., ed. Online Mendeli öröklés az emberben (OMIM). Baltimore. MD: a Johns Hopkins Egyetem; bejegyzés száma: 310600; Utolsó frissítés:3/3/10. Elérhető: http://omim.org/entry/310600.
29. 29,0 29,1 Duke-Elder, J. R. Pseudoglioma gyermekeknél: a klinikai és patológiai diagnózis szempontjai.Sth. Med. J. 51: 754-759, 1958.
30. Lewis RA. Norrie Betegség. NORD útmutató a ritka rendellenességekhez. Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia, apa. 2003:655-656.
31. Lev, D., Weigl, Y., Hasan, M., Gak, E., Davidovich, M., Vinkler, C., Leshinsky-Silver, E., Lerman-Sagie, T., Watemberg, N. egy új missense mutáció az NDP génben egy Norrie-betegségben szenvedő gyermeknél, súlyos neurológiai érintettséggel, beleértve az infantilis görcsöket is. Am. J. Med. Genet. 143A: 921-924, 2007.
32. 32,0 32,1 Haplin C, Owen G, Gutierrez-Espeleta GA, Sims K, Rehm HL. A Norrie-betegség audiológiai jellemzői. Ann Oto Rhinol Laryngol. 2005;114:533-538.
33. 33.0 33.1 Rehm HL, Zhang DS, Barna MC, Burgess B, Halpin C, Berger W, Morton CC, Corey DP, Chen ZY. Érrendszeri rendellenességek és szenzorineurális süketség a Norrie-betegség egérmodelljében. J Neurosci. 2002 június 1;22(11):4286-92.
34. 34,0 34,1 34,2 Halpin C, Sims K. húsz év Audiológia Norrie-betegségben szenvedő betegben. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2008;72:1705–10.
35. Michaelides M, Luthert PJ, hűtés R, Firth H, Moore AT. Norrie-betegség és perifériás vénás elégtelenség. Br J Ophthalmol. 2004 Nov.; 88(11): 1475. Erratum in: Br J Ophthalmol. 2005. május; 89(5): 645.
36. su Enterprises-Merino B, Bye J, McDowall J, Ross M, Craig IW. Szekvenciaelemzés és transzkriptum azonosítás 1,5 MB DNS-en belül, az NDP és a MAO génekkel együtt törölve atipikus Norrie-betegségben szenvedő betegeknél, akiknek mély fenotípusuk van. Hum Mutat. 2001. június;17(6): 523.
37. 37,0 37,1 Drenser KA, Walsh MK, Capone a Jr, Trese MT, Luo CK. A Norrie-betegség koraszülött kezelése. Szemészet. 2011 augusztus;118(8): 1694-5.
38. 38, 0 38, 1 Kiernan DF, Blair MP, Shapiro MJ. A Norrie-betegség méhen belüli diagnosztizálása és a korai lézer megőrzi a látásélességet. Arch Ophthalmol. 2010 ott;128(10): 1382.
39. 39.0 39.1 39.0 39.1 Chow CC, Kiernan DF, Chau FY, Blair MP, Ticho BH, Galasso JM, Shapiro MJ. A születéskor végzett lézeres fotokoaguláció megakadályozza az amniocentézissel diagnosztizált Norrie-kór vakságát. Szemészet. 2010. december;117(12): 2402-6.
40. 40,0 40,1 Walsh MK, Drenser KA, Capone a Jr, Trese MT. Korai vitrectomia hatékony Norrie-betegség esetén. Arch Ophthalmol. 2010 ápr;128(4): 456-60.